CH651828A5 - Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimi-din der Formel I
/I/
3
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Das 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimi-din der Formel I [Trimethoprim] ist ein wertvolles Arzneimittel von chemotherapeutischer Wirkung, das in der ersten Reihe zur Behandlung von bakteriellen Infektionen Verwendung findet.
Zahlreiche Verfahren wurden schon zur Herstellung der Verbindung der Formel I beschrieben. Ein Teil dieser bekannten Verfahren wird durch die Verwendung von einem substituierten a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-acrylnitril durchgeführt.
So wird 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-Alkoxypro-pionitril kondensiert [britische Patentschrift Nr. 957 797]. Das Kondensationsprodukt, das sich in einer Ausbeute von über 80% der Theorie bildet, besteht aus etwa 80% a-(3,4, 5-Trimethoxybenzal)-ß-alkoxypropionitril und 20% a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-alkoxyacrylnitril. In der nächsten Reaktionsstufe wird das Kondensationsprodukt mit Guanidin cyclisiert. An diese Reaktion nimmt nur die «Ben-zyl»-Verbindung teil, und die «Benzal»-Verbindung isomeri-siert sich unterdessen praktisch kaum in die «Benzyl»-Verbindung. So kann eine Ausbeute von höchstens 28% der Theorie bei der Cyclisation erreicht werden, infolgedessen beträgt die auf 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd bezogene Ge-samtausbeute höchstens 20 bis 24% der Theorie.
Nach der britischen Patentschrift Nr. 1 261 455 versuchte man die Wirtschaftlichkeit des obigen bekannten Verfahrens auf solche Weise zu verbessern, dass das Kondensationsprodukt von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und ß-Alkoxypro-pionitril mit einem Amin umgesetzt wurde. Das erhaltene a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-aminopropionitril kann in das entsprechende «Benzyl»-Isomer in einer Ausbeute von 40 bis 50% der Theorie isomerisiert werden. Die letztere Verbindung kann mit Guanidin in einer Ausbeute von 80% der Theorie cyclisiert werden. Auch in diesem Fall ist die auf 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd bezogene Gesamtausbeute unter 40% der Theorie.
mit einem Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV
H0-CH2CH2-0-CH2CH2-0R IV
Nach der britischen Patentschrift Nr. 1 554 493 wird a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-(2-alkoxyäthoxy)-propionitril durch die Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-(2-Alkoxyäthoxy)-propionitril in einer Ausbeute von s über 80% der Theorie hergestellt, dann nach Trennung und gründlicher Reinigung bei einer Temperatur von 90 bis 95 °C und in der Gegenwart von einer Base in das entsprechende «Benzyl»-Isomer isomerisiert. Das erhaltene «Benzyl»-Isomer wird mit Guanidin in Trimethoprim in einer Ausbeu-lo te von ungefähr 80% der Theorie umgewandelt. So wird das Trimethoprim im laboratorischen Massstab in einer Ausbeute von 64 bis 72% der Theorie erhalten.
Obgleich das letztere bekannte Verfahren schon von höherer Wirtschaftlichkeit ist, werden verschiedenen Schwierig-15 keiten bei der industriellen Anwendung begegnet. So entwik-kelt sich Wasser bei der Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-(2-Alkoxyäthoxy)-propionitril, und dieses Wasser wird bei einer hohen Temperatur von ungefähr 120 °C abdestilliert. Bei dieser Temperatur wird das a-2o (3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-(2-alkoxyäthoxy)-propionitril in der Gegenwart des Wassers hydrolysiert. Nach unseren Untersuchungen wird die Nitrilgruppe tatsächlich hydrolysiert und bildet sich die entsprechende Carbonsäure in einer Menge von einigen Prozenten. Diese Nebenreaktion, die teerige 25 Nebenprodukte ergibt, tritt besonders bei der Erhöhung des Massstabs in den Vordergrund. So wird die Gesamtausbeute, die bei laboratorischem Massstab noch 64 bis 72% der Theorie beträgt, schon bei einem Massstab von ungefähr 10 Molen auf 50 bis 55% der Theorie fallen, folglich ist die 3o Wirtschaftlichkeit des letzteren bekannten Verfahrens im industriellen Massstab unzureichend.
Es wurde gefunden, dass das 2,4-Diamino-5-(3',4',5' -tri-methoxybenzyl)-pyrimidin auch in industriellem Massstab wirtschaftlich hergestellt werden kann, wenn man das a -35 (3,4,5-TrimethoxybenzaI)-ß-methoxypropionitril der Formel III
/III/
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von 60 bis 90 °C in der Gegen-5o wart eines Alkalimetallalkoxids umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II
CH3O
cn ch3o-\ /V-ch a
(CH-O-CH^-O-CH^CH^-OR /n/
worin R die obige Bedeutung hat - erwünschtenfalls ohne 65 Das bei der Umsetzung von a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-Abtrennung - mit Guanidin in der Gegenwart von einem AI- ß-methoxypropionitril der Formel III mit dem Diäthy-kanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen cyclisiert. lenglykolmonoalkyläther der Formel IV praktisch in theore tischer Ausbeute gebildete «Benzal»-Isomer der Formel IIa
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CW ch=c
CHi-O-CHiCHa-O-CH^CHa-OR /IIa/
worin R die obige Bedeutung hat, wird schon bei einer Temperatur von 60 bis 90 °C in fast theoretischer Ausbeute in das entsprechende «Benzyl»-Isomer der Formel II umgewandelt, das von hoher Reinheit ist und auch ohne Abtrennung und Reinigung mit Guanidin cyclisiert werden kann.
Der Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV ist vorteilhaft Diäthylenglykolmonomethyläther. Die Verbindung der Formel IV wird im allgemeinen im Überschuss verwendet. In diesem Fall spielt diese Reaktionskomponente auch die Rolle des Lösungsmittels.
Das Alkalimetallalkoxid ist zweckmässig eine anorganische Base, z.B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kalium-methoxid usw.
Das «Benzyl»-Isomer der Formel II und das «Benzal»-Isomer der Formel IIa sind neue Verbindungen. Es ist nicht notwendig, das «Benzal»-Isomer abzutrennen, diese Verbindung wird meistens während 1 bis 2 Stunden unter den erfln-dungsgemässen Reaktionsverhältnissen in theoretischer Ausbeute in das «Benzyl»-Isomer überführt. Das erhaltene «Benzyl»-Isomer kann auch abgetrennt werden, erwünsch-tenfalls wird es aber ohne Abtrennung mit Guanidin umgesetzt.
Das «Benzyl»-Isomer der Formel II wird zweckmässig in der Gegenwart von einem Alkanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen mit Guanidin cyclisiert. Als ein Alkanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen werden vorteilhaft tertiäres Butanol oder Isobutanol verwendet. Selbstverständlich können auch weitere Lösungsmittel, z. B. weitere Alkanole, wie Methanol, neben dem Alkanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bei der Umsetzung des «Benzyl»-Isomers mit Guanidin anwesend sein.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II ohne Abtrennung mit Guanidin umgesetzt. In diesem Fall ist auch der Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV anwesend, wenn er bei der Herstellung der «Benzyl»-Verbin-dung im Überschuss verwendet wurde.
Das Guanidin wird zweckmässig als das Säureadditionssalz, z. B. Hydrochlorid, der «Benzyl»-Verbindung zugesetzt, und im Reaktionsgemisch mit einer Base, vorteilhaft einem Alkalimetallalkoxid aus dem Salz freigesetzt.
Die Umsetzung der «Benzyl»-Verbindung mit dem Guanidin wird vorteilhaft bei einer Temperatur von 70 bis 100 °C, meistens auf dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Das als Ausgangsverbindung verwendete a-(3,4,5 -Tri-methoxybenzal)-ß-methoxypropionitril wird in an sich bekannter Weise durch die Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-Methoxypropionitril hergestellt. Das ß-Methoxypropionitril erhält man aus Acrylnitril mit Methanol in alkalischem Medium.
Das erfmdungsgemässe Verfahren ermöglicht die wirtschaftliche Herstellung von Trimethoprim aus der Verbindung der Formel III in einem Schritt auch in industriellem Massstab. Die auf 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd bezogene Gesamtausbeute beträgt ungefähr 80% der Theorie. Die
Reinheit des Produktes ist ausreichend für die therapeutische Anwendung.
15 Das erfmdungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung der Ausgangsverbindung 1,75 g Kaliumhydroxid werden in 115 ml Methanol ge-20 löst und der erhaltenen Lösung werden 55 g Acrylnitril innerhalb 20 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlung unter 40 °C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 40 °C eine Stunde lang gerührt. Zum Gemisch werden 100 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd zugegeben, und 25 die Umsetzung wird bei 60 °C 8 Stunden lang durchgeführt. Dem auf 30 °C gekühlten Gemisch werden 55 ml Methanol und in mehreren Teilen 30 g Kaliumhydroxid zugesetzt. Die gebildete Kristallsuspension wird 5 Stunden lang gerührt, dann auf 20 °C gekühlt und 500 ml Wasser werden der Kri-30 stallmasse innerhalb von 15 Minuten zugesetzt. Das Produkt wird bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C kristallisiert, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit je 15 ml Methanol und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, schliesslich getrocknet.
35 116g a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-methoxypropionitril werden erhalten, das bei 81-83 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 86% der Theorie.
Beispiel 1
40 Das Gemisch von 120 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther, 100 g a-(3,4,5-TrimethoxybenzaI)-ß-methoxypropionitril und 5 g pulverisiertem Natriummethoxid werden auf 74 bis 76 °C erwärmt und bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gehalten. Dem auf 30 °C gekühlten Ge-45 misch wird 160 ml Isobutanol, 40 ml Methanol, 85 g Guani-din-hydrochlorid und 50 g pulverisiertes Natriummethoxid zugesetzt, und das Gemisch wird bei 35 bis 40 °C eine Stunde lang und dann bei 90 bis 92 °C 7 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Kristallsuspension wird auf 20 °C gekühlt, abfil-50 triert, auf der Nutsche dreimal mit je 20 ml Methanol, dann mit 500 ml Wasser bei 30 bis 35 °C gewaschen und getrocknet.
Auf solche Weise werden 102 g 2,4-Diamino-5-(3',4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten, das bei 198-201 °C 55 schmilzt. Die Ausbeute beträgt 93% der Theorie.
Beispiel 2
A. a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-[2-(2'-methoxyäthoxy)-äthoxy]-acrylnitril 60 Das Gemisch von 120 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther, 100 g a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-methoxypropionitril und 5 g Natriummethoxid wird auf 74 bis 76 °C erwärmt und bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt, dann auf 20 °C gekühlt und in das Gemisch von 65 300 ml Benzol und 500 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird abgedampft. Das zurückbleibende 110 g rohe Produkt wird durch Destillation gerei
nigt. Das reine a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-[2-(2'-meth-oxyäthoxy)-äthoxy]-acrylnitril siedet bei 208-214 °C unter einem Druck von 0,02 mm Hg.
B. 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Zum Gemisch von 200 ml Isobutanol, 80 ml Methanol, 170 g Guanidin-hydrochlorid und 100 g Natriummethylat werden 200 g a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-[2-(2'-methoxy-äthoxy) -äthoxyj-acrylnitril in 120 ml Isobutanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erwärmt und 7 Stunden lang gekocht, dann auf 20 °C gekühlt. Die erhaltene Kristallmasse wird abfiltriert, auf der Nutsche dreimal mit je 20 ml Methanol gewaschen, dann in 500 ml lauem Wasser suspendiert, wieder abfiltriert, mit Wasser durchgewaschen und schliesslich getrocknet.
Auf solche Weise werden 174,5 g 2,4-Diamino-5-(3',4', 5' -trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten, das bei 198-201 "C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 95% der Theorie.
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Beispiel 3
Das Gemisch von 350 kg wasserfreiem Diäthylengly-kolmonomethyläther, 300 kg a-(3,4,'5-Trimethoxybenzal)-ß-methoxypropionitril und 20 kg pulverisiertem Natriummethylat wird bei 78 bis 80 °C 4 Stunden lang gerührt, und dann auf 30 °C gekühlt. Dem Reaktionsgemisch werden 540 Liter Isobutanol, 120 Liter Methanol, 275 kg Guanidin-hydrochlorid und 160 kg pulverisiertes Natriummethylat zugesetzt, und das Gemisch wird bei 35 bis 40 °C eine Stunde lang und dann bei 90 bis 92 °C 7 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Suspension wird auf 20 °C gekühlt, zentrifugiert und mit 200 Liter Methanol gewaschen. Das erhaltene nasse Produkt wird in 1500 Liter Wasser bei 30 bis 35 °C suspendiert, dann zentrifugiert, mit 500 Liter Wasser gewaschen und getrocknet.
So werden 300 kg 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin erhalten, das bei 198-201 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 91 % der Theorie.
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S
Claims (4)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel IV Diäthylengly-kolmonomethyläther verwendet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5' -trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel Ich,0n/dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-methoxypropionitril der Formel IIIch3o/III/mit einem Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IVho-ch,ch,-o-ch2ch2-or worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von 60 bis 90 °C in der Gegen-30 wart eines Alkalimetallalkoxids umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel II/ii/CH-O-CHj CHj-O-CHjCHi-ORworin R die obige Bedeutung hat -nach Abtrennung oder ohne Abtrennung - mit Guanidin in der Gegenwart eines Al-kanols mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen cyclisiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,45 dass man als Alkalimetallalkoxid Natriummethoxid verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ dass man die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit dem Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV bei 70 bis 80 °C durchführt.
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