CH651828A5 - METHOD FOR PRODUCING 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETHOXYBENZYL) -PYRIMIDINE. - Google Patents
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- CH651828A5 CH651828A5 CH3907/82A CH390782A CH651828A5 CH 651828 A5 CH651828 A5 CH 651828A5 CH 3907/82 A CH3907/82 A CH 3907/82A CH 390782 A CH390782 A CH 390782A CH 651828 A5 CH651828 A5 CH 651828A5
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimi-din der Formel I The invention relates to a new process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimi-din of the formula I.
/I/ / I /
3 3rd
651 828 651 828
Das 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimi-din der Formel I [Trimethoprim] ist ein wertvolles Arzneimittel von chemotherapeutischer Wirkung, das in der ersten Reihe zur Behandlung von bakteriellen Infektionen Verwendung findet. The 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine of the formula I [trimethoprim] is a valuable drug of chemotherapeutic activity, which is used primarily in the treatment of bacterial infections finds.
Zahlreiche Verfahren wurden schon zur Herstellung der Verbindung der Formel I beschrieben. Ein Teil dieser bekannten Verfahren wird durch die Verwendung von einem substituierten a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-acrylnitril durchgeführt. Numerous processes have already been described for the preparation of the compound of the formula I. Some of these known processes are carried out using a substituted a- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -ß-acrylonitrile.
So wird 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-Alkoxypro-pionitril kondensiert [britische Patentschrift Nr. 957 797]. Das Kondensationsprodukt, das sich in einer Ausbeute von über 80% der Theorie bildet, besteht aus etwa 80% a-(3,4, 5-Trimethoxybenzal)-ß-alkoxypropionitril und 20% a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-alkoxyacrylnitril. In der nächsten Reaktionsstufe wird das Kondensationsprodukt mit Guanidin cyclisiert. An diese Reaktion nimmt nur die «Ben-zyl»-Verbindung teil, und die «Benzal»-Verbindung isomeri-siert sich unterdessen praktisch kaum in die «Benzyl»-Verbindung. So kann eine Ausbeute von höchstens 28% der Theorie bei der Cyclisation erreicht werden, infolgedessen beträgt die auf 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd bezogene Ge-samtausbeute höchstens 20 bis 24% der Theorie. For example, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is condensed with β-alkoxypropionitrile [British Patent No. 957 797]. The condensation product, which is formed in a yield of over 80% of theory, consists of approximately 80% a- (3,4,5-trimethoxybenzal) -β-alkoxypropionitrile and 20% a- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -ß-alkoxyacrylonitrile. In the next reaction stage, the condensation product is cyclized with guanidine. Only the “benzyl” compound takes part in this reaction, and the “benzal” compound is isomerized practically hardly into the “benzyl” compound. In this way, a yield of at most 28% of theory can be achieved during the cyclization, as a result of which the total yield based on 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is at most 20 to 24% of theory.
Nach der britischen Patentschrift Nr. 1 261 455 versuchte man die Wirtschaftlichkeit des obigen bekannten Verfahrens auf solche Weise zu verbessern, dass das Kondensationsprodukt von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und ß-Alkoxypro-pionitril mit einem Amin umgesetzt wurde. Das erhaltene a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-aminopropionitril kann in das entsprechende «Benzyl»-Isomer in einer Ausbeute von 40 bis 50% der Theorie isomerisiert werden. Die letztere Verbindung kann mit Guanidin in einer Ausbeute von 80% der Theorie cyclisiert werden. Auch in diesem Fall ist die auf 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd bezogene Gesamtausbeute unter 40% der Theorie. According to British Patent No. 1,261,455, attempts were made to improve the economy of the above known process in such a way that the condensation product of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and β-alkoxypropionitrile was reacted with an amine. The a- (3,4,5-trimethoxybenzal) -ß-aminopropionitrile obtained can be isomerized into the corresponding “benzyl” isomer in a yield of 40 to 50% of theory. The latter compound can be cyclized with guanidine in a yield of 80% of theory. In this case too, the overall yield based on 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is below 40% of theory.
mit einem Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV with a diethylene glycol monoalkyl ether of the formula IV
H0-CH2CH2-0-CH2CH2-0R IV H0-CH2CH2-0-CH2CH2-0R IV
Nach der britischen Patentschrift Nr. 1 554 493 wird a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-(2-alkoxyäthoxy)-propionitril durch die Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-(2-Alkoxyäthoxy)-propionitril in einer Ausbeute von s über 80% der Theorie hergestellt, dann nach Trennung und gründlicher Reinigung bei einer Temperatur von 90 bis 95 °C und in der Gegenwart von einer Base in das entsprechende «Benzyl»-Isomer isomerisiert. Das erhaltene «Benzyl»-Isomer wird mit Guanidin in Trimethoprim in einer Ausbeu-lo te von ungefähr 80% der Theorie umgewandelt. So wird das Trimethoprim im laboratorischen Massstab in einer Ausbeute von 64 bis 72% der Theorie erhalten. According to British Patent No. 1,554,493, a- (3,4,5-trimethoxybenzal) -ß- (2-alkoxyethoxy) propionitrile is produced by the condensation of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with β- (2-alkoxyethoxy) -propionitrile produced in a yield of s over 80% of theory, then isomerized into the corresponding «benzyl» isomer after separation and thorough purification at a temperature of 90 to 95 ° C and in the presence of a base. The "benzyl" isomer obtained is converted with guanidine in trimethoprim in a yield of approximately 80% of theory. The trimethoprim is obtained on a laboratory scale in a yield of 64 to 72% of theory.
Obgleich das letztere bekannte Verfahren schon von höherer Wirtschaftlichkeit ist, werden verschiedenen Schwierig-15 keiten bei der industriellen Anwendung begegnet. So entwik-kelt sich Wasser bei der Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-(2-Alkoxyäthoxy)-propionitril, und dieses Wasser wird bei einer hohen Temperatur von ungefähr 120 °C abdestilliert. Bei dieser Temperatur wird das a-2o (3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-(2-alkoxyäthoxy)-propionitril in der Gegenwart des Wassers hydrolysiert. Nach unseren Untersuchungen wird die Nitrilgruppe tatsächlich hydrolysiert und bildet sich die entsprechende Carbonsäure in einer Menge von einigen Prozenten. Diese Nebenreaktion, die teerige 25 Nebenprodukte ergibt, tritt besonders bei der Erhöhung des Massstabs in den Vordergrund. So wird die Gesamtausbeute, die bei laboratorischem Massstab noch 64 bis 72% der Theorie beträgt, schon bei einem Massstab von ungefähr 10 Molen auf 50 bis 55% der Theorie fallen, folglich ist die 3o Wirtschaftlichkeit des letzteren bekannten Verfahrens im industriellen Massstab unzureichend. Although the latter known method is already more economical, various difficulties are encountered in industrial application. This is how water develops during the condensation of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with β- (2-alkoxyethoxy) propionitrile, and this water is distilled off at a high temperature of approximately 120 ° C. At this temperature, the a-2o (3,4,5-trimethoxybenzal) -ß- (2-alkoxyethoxy) propionitrile is hydrolyzed in the presence of the water. According to our investigations, the nitrile group is actually hydrolyzed and the corresponding carboxylic acid forms in an amount of a few percent. This side reaction, which results in tarry 25 by-products, comes to the fore especially when the scale is increased. Thus, the total yield, which is still 64 to 72% of theory on a laboratory scale, will drop to 50 to 55% of theory on a scale of approximately 10 moles, consequently the economy of the latter known process on an industrial scale is insufficient.
Es wurde gefunden, dass das 2,4-Diamino-5-(3',4',5' -tri-methoxybenzyl)-pyrimidin auch in industriellem Massstab wirtschaftlich hergestellt werden kann, wenn man das a -35 (3,4,5-TrimethoxybenzaI)-ß-methoxypropionitril der Formel III It has been found that the 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5 '-tri-methoxybenzyl) pyrimidine can also be produced economically on an industrial scale if the a -35 (3,4, 5-TrimethoxybenzaI) -ß-methoxypropionitrile of the formula III
/III/ / III /
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von 60 bis 90 °C in der Gegen-5o wart eines Alkalimetallalkoxids umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II wherein R represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, at a temperature of 60 to 90 ° C in the counter-5o were an alkali metal alkoxide and the resulting compound of formula II
CH3O CH3O
cn ch3o-\ /V-ch a cn ch3o- \ / V-ch a
(CH-O-CH^-O-CH^CH^-OR /n/ (CH-O-CH ^ -O-CH ^ CH ^ -OR / n /
worin R die obige Bedeutung hat - erwünschtenfalls ohne 65 Das bei der Umsetzung von a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-Abtrennung - mit Guanidin in der Gegenwart von einem AI- ß-methoxypropionitril der Formel III mit dem Diäthy-kanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen cyclisiert. lenglykolmonoalkyläther der Formel IV praktisch in theore tischer Ausbeute gebildete «Benzal»-Isomer der Formel IIa wherein R has the above meaning - if desired without the 65 in the implementation of a- (3,4,5-trimethoxybenzal) separation - with guanidine in the presence of an Al-ß-methoxypropionitrile of the formula III with the diethyl alcohol with 4 to 8 carbon atoms cyclized. Linglycol monoalkyl ether of the formula IV “benzal” isomer of the formula IIa formed practically in theoretical yield
651 828 651 828
CW ch=c CW ch = c
CHi-O-CHiCHa-O-CH^CHa-OR /IIa/ CHi-O-CHiCHa-O-CH ^ CHa-OR / IIa /
worin R die obige Bedeutung hat, wird schon bei einer Temperatur von 60 bis 90 °C in fast theoretischer Ausbeute in das entsprechende «Benzyl»-Isomer der Formel II umgewandelt, das von hoher Reinheit ist und auch ohne Abtrennung und Reinigung mit Guanidin cyclisiert werden kann. where R has the meaning given above, is converted at almost 60 to 90 ° C in almost theoretical yield into the corresponding “benzyl” isomer of the formula II, which is of high purity and can also be cyclized with guanidine without separation and purification can.
Der Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV ist vorteilhaft Diäthylenglykolmonomethyläther. Die Verbindung der Formel IV wird im allgemeinen im Überschuss verwendet. In diesem Fall spielt diese Reaktionskomponente auch die Rolle des Lösungsmittels. The diethylene glycol monoalkyl ether of the formula IV is advantageously diethylene glycol monomethyl ether. The compound of formula IV is generally used in excess. In this case, this reaction component also plays the role of the solvent.
Das Alkalimetallalkoxid ist zweckmässig eine anorganische Base, z.B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kalium-methoxid usw. The alkali metal alkoxide is suitably an inorganic base, e.g. Sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide etc.
Das «Benzyl»-Isomer der Formel II und das «Benzal»-Isomer der Formel IIa sind neue Verbindungen. Es ist nicht notwendig, das «Benzal»-Isomer abzutrennen, diese Verbindung wird meistens während 1 bis 2 Stunden unter den erfln-dungsgemässen Reaktionsverhältnissen in theoretischer Ausbeute in das «Benzyl»-Isomer überführt. Das erhaltene «Benzyl»-Isomer kann auch abgetrennt werden, erwünsch-tenfalls wird es aber ohne Abtrennung mit Guanidin umgesetzt. The “benzyl” isomer of formula II and the “benzal” isomer of formula IIa are new compounds. It is not necessary to remove the “benzal” isomer, this compound is usually converted into the “benzyl” isomer in theoretical yield for 1 to 2 hours under the reaction conditions according to the invention. The “benzyl” isomer obtained can also be separated off, but if desired it is reacted with guanidine without separation.
Das «Benzyl»-Isomer der Formel II wird zweckmässig in der Gegenwart von einem Alkanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen mit Guanidin cyclisiert. Als ein Alkanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen werden vorteilhaft tertiäres Butanol oder Isobutanol verwendet. Selbstverständlich können auch weitere Lösungsmittel, z. B. weitere Alkanole, wie Methanol, neben dem Alkanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bei der Umsetzung des «Benzyl»-Isomers mit Guanidin anwesend sein. The “benzyl” isomer of the formula II is expediently cyclized with guanidine in the presence of an alkanol having 4 to 8 carbon atoms. Tertiary butanol or isobutanol is advantageously used as an alkanol having 4 to 8 carbon atoms. Of course, other solvents, e.g. B. other alkanols, such as methanol, in addition to the alkanol having 4 to 8 carbon atoms in the reaction of the "benzyl" isomer with guanidine.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II ohne Abtrennung mit Guanidin umgesetzt. In diesem Fall ist auch der Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV anwesend, wenn er bei der Herstellung der «Benzyl»-Verbin-dung im Überschuss verwendet wurde. According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the compound of the formula II is reacted with guanidine without removal. In this case, the diethylene glycol monoalkyl ether of the formula IV is also present if it was used in excess in the preparation of the “benzyl” compound.
Das Guanidin wird zweckmässig als das Säureadditionssalz, z. B. Hydrochlorid, der «Benzyl»-Verbindung zugesetzt, und im Reaktionsgemisch mit einer Base, vorteilhaft einem Alkalimetallalkoxid aus dem Salz freigesetzt. The guanidine is conveniently used as the acid addition salt, e.g. B. hydrochloride, the "benzyl" compound added, and released in the reaction mixture with a base, advantageously an alkali metal alkoxide from the salt.
Die Umsetzung der «Benzyl»-Verbindung mit dem Guanidin wird vorteilhaft bei einer Temperatur von 70 bis 100 °C, meistens auf dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. The reaction of the “benzyl” compound with the guanidine is advantageously carried out at a temperature of 70 to 100 ° C., usually at the boiling point of the reaction mixture.
Das als Ausgangsverbindung verwendete a-(3,4,5 -Tri-methoxybenzal)-ß-methoxypropionitril wird in an sich bekannter Weise durch die Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-Methoxypropionitril hergestellt. Das ß-Methoxypropionitril erhält man aus Acrylnitril mit Methanol in alkalischem Medium. The a- (3,4,5-tri-methoxybenzal) -ß-methoxypropionitrile used as the starting compound is prepared in a manner known per se by the reaction of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with β-methoxypropionitrile. The ß-methoxypropionitrile is obtained from acrylonitrile with methanol in an alkaline medium.
Das erfmdungsgemässe Verfahren ermöglicht die wirtschaftliche Herstellung von Trimethoprim aus der Verbindung der Formel III in einem Schritt auch in industriellem Massstab. Die auf 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd bezogene Gesamtausbeute beträgt ungefähr 80% der Theorie. Die The process according to the invention enables the economical production of trimethoprim from the compound of the formula III in one step, even on an industrial scale. The overall yield based on 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is approximately 80% of theory. The
Reinheit des Produktes ist ausreichend für die therapeutische Anwendung. The purity of the product is sufficient for therapeutic use.
15 Das erfmdungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. 15 The process according to the invention is explained in more detail with the aid of the following examples.
Herstellung der Ausgangsverbindung 1,75 g Kaliumhydroxid werden in 115 ml Methanol ge-20 löst und der erhaltenen Lösung werden 55 g Acrylnitril innerhalb 20 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlung unter 40 °C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 40 °C eine Stunde lang gerührt. Zum Gemisch werden 100 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd zugegeben, und 25 die Umsetzung wird bei 60 °C 8 Stunden lang durchgeführt. Dem auf 30 °C gekühlten Gemisch werden 55 ml Methanol und in mehreren Teilen 30 g Kaliumhydroxid zugesetzt. Die gebildete Kristallsuspension wird 5 Stunden lang gerührt, dann auf 20 °C gekühlt und 500 ml Wasser werden der Kri-30 stallmasse innerhalb von 15 Minuten zugesetzt. Das Produkt wird bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C kristallisiert, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit je 15 ml Methanol und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, schliesslich getrocknet. Preparation of the starting compound 1.75 g of potassium hydroxide are dissolved in 115 ml of methanol, and 55 g of acrylonitrile are added to the solution obtained within 20 minutes, the temperature being kept below 40 ° C. by cooling. The reaction mixture is then stirred at 40 ° C for one hour. 100 g of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde are added to the mixture, and the reaction is carried out at 60 ° C for 8 hours. 55 ml of methanol and, in several parts, 30 g of potassium hydroxide are added to the mixture cooled to 30 ° C. The crystal suspension formed is stirred for 5 hours, then cooled to 20 ° C. and 500 ml of water are added to the crystal mass within 15 minutes. The product is crystallized at a temperature of 5 to 10 ° C, the precipitated crystals are filtered off, washed three times with 15 ml of methanol and three times with 100 ml of water, finally dried.
35 116g a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-methoxypropionitril werden erhalten, das bei 81-83 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 86% der Theorie. 35 116 g of a- (3,4,5-trimethoxybenzal) -ß-methoxypropionitrile are obtained, which melts at 81-83 ° C. The yield is 86% of theory.
Beispiel 1 example 1
40 Das Gemisch von 120 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther, 100 g a-(3,4,5-TrimethoxybenzaI)-ß-methoxypropionitril und 5 g pulverisiertem Natriummethoxid werden auf 74 bis 76 °C erwärmt und bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gehalten. Dem auf 30 °C gekühlten Ge-45 misch wird 160 ml Isobutanol, 40 ml Methanol, 85 g Guani-din-hydrochlorid und 50 g pulverisiertes Natriummethoxid zugesetzt, und das Gemisch wird bei 35 bis 40 °C eine Stunde lang und dann bei 90 bis 92 °C 7 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Kristallsuspension wird auf 20 °C gekühlt, abfil-50 triert, auf der Nutsche dreimal mit je 20 ml Methanol, dann mit 500 ml Wasser bei 30 bis 35 °C gewaschen und getrocknet. 40 The mixture of 120 ml of anhydrous diethylene glycol monomethyl ether, 100 g of a- (3,4,5-trimethoxybenza) -ß-methoxypropionitrile and 5 g of powdered sodium methoxide are heated to 74 to 76 ° C and held at this temperature for 3 hours. To the Ge-45 cooled to 30 ° C, 160 ml of isobutanol, 40 ml of methanol, 85 g of guanidine hydrochloride and 50 g of powdered sodium methoxide are added, and the mixture is stirred at 35 to 40 ° C for one hour and then at 90 stirred at 92 ° C for 7 hours. The crystal suspension obtained is cooled to 20 ° C., filtered off, washed three times on the suction filter with 20 ml of methanol each time, then with 500 ml of water at 30 to 35 ° C. and dried.
Auf solche Weise werden 102 g 2,4-Diamino-5-(3',4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten, das bei 198-201 °C 55 schmilzt. Die Ausbeute beträgt 93% der Theorie. In this way, 102 g of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine are obtained, which melts at 198-201 ° C 55. The yield is 93% of theory.
Beispiel 2 Example 2
A. a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-[2-(2'-methoxyäthoxy)-äthoxy]-acrylnitril 60 Das Gemisch von 120 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther, 100 g a-(3,4,5-Trimethoxybenzal)-ß-methoxypropionitril und 5 g Natriummethoxid wird auf 74 bis 76 °C erwärmt und bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt, dann auf 20 °C gekühlt und in das Gemisch von 65 300 ml Benzol und 500 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird abgedampft. Das zurückbleibende 110 g rohe Produkt wird durch Destillation gerei A. a- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -ß- [2- (2'-methoxyethoxy) ethoxy] acrylonitrile 60 The mixture of 120 ml of anhydrous diethylene glycol monomethyl ether, 100 g of a- (3,4,5- Trimethoxybenzal) -ß-methoxypropionitrile and 5 g sodium methoxide is heated to 74 to 76 ° C and stirred at this temperature for 3 hours, then cooled to 20 ° C and poured into the mixture of 65, 300 ml of benzene and 500 ml of water. The organic phase is separated off, washed twice with 200 ml of water each time and the solvent is evaporated off. The remaining 110 g of crude product is purified by distillation
nigt. Das reine a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-[2-(2'-meth-oxyäthoxy)-äthoxy]-acrylnitril siedet bei 208-214 °C unter einem Druck von 0,02 mm Hg. nends. The pure a- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -ß- [2- (2'-meth-oxyethoxy) ethoxy] acrylonitrile boils at 208-214 ° C under a pressure of 0.02 mm Hg.
B. 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin B. 2,4-Diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine
Zum Gemisch von 200 ml Isobutanol, 80 ml Methanol, 170 g Guanidin-hydrochlorid und 100 g Natriummethylat werden 200 g a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-[2-(2'-methoxy-äthoxy) -äthoxyj-acrylnitril in 120 ml Isobutanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erwärmt und 7 Stunden lang gekocht, dann auf 20 °C gekühlt. Die erhaltene Kristallmasse wird abfiltriert, auf der Nutsche dreimal mit je 20 ml Methanol gewaschen, dann in 500 ml lauem Wasser suspendiert, wieder abfiltriert, mit Wasser durchgewaschen und schliesslich getrocknet. To the mixture of 200 ml of isobutanol, 80 ml of methanol, 170 g of guanidine hydrochloride and 100 g of sodium methylate, 200 g of a- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -ß- [2- (2'-methoxy-ethoxy) -ethoxyj -acrylonitrile in 120 ml isobutanol added. The reaction mixture is warmed and boiled for 7 hours, then cooled to 20 ° C. The crystal mass obtained is filtered off, washed three times with 20 ml of methanol on the suction filter, then suspended in 500 ml of lukewarm water, filtered off again, washed through with water and finally dried.
Auf solche Weise werden 174,5 g 2,4-Diamino-5-(3',4', 5' -trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten, das bei 198-201 "C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 95% der Theorie. In this way 174.5 g of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5 '-trimethoxybenzyl) pyrimidine are obtained, which melts at 198-201 "C. The yield is 95% of theory.
651 828 651 828
Beispiel 3 Example 3
Das Gemisch von 350 kg wasserfreiem Diäthylengly-kolmonomethyläther, 300 kg a-(3,4,'5-Trimethoxybenzal)-ß-methoxypropionitril und 20 kg pulverisiertem Natriummethylat wird bei 78 bis 80 °C 4 Stunden lang gerührt, und dann auf 30 °C gekühlt. Dem Reaktionsgemisch werden 540 Liter Isobutanol, 120 Liter Methanol, 275 kg Guanidin-hydrochlorid und 160 kg pulverisiertes Natriummethylat zugesetzt, und das Gemisch wird bei 35 bis 40 °C eine Stunde lang und dann bei 90 bis 92 °C 7 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Suspension wird auf 20 °C gekühlt, zentrifugiert und mit 200 Liter Methanol gewaschen. Das erhaltene nasse Produkt wird in 1500 Liter Wasser bei 30 bis 35 °C suspendiert, dann zentrifugiert, mit 500 Liter Wasser gewaschen und getrocknet. The mixture of 350 kg of anhydrous diethylene glycol colmonomethyl ether, 300 kg of a- (3,4, '5-trimethoxybenzal) -ß-methoxypropionitrile and 20 kg of powdered sodium methylate is stirred at 78 to 80 ° C for 4 hours, and then to 30 ° C cooled. 540 liters of isobutanol, 120 liters of methanol, 275 kg of guanidine hydrochloride and 160 kg of powdered sodium methylate are added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at 35 to 40 ° C for one hour and then at 90 to 92 ° C for 7 hours. The suspension obtained is cooled to 20 ° C., centrifuged and washed with 200 liters of methanol. The wet product obtained is suspended in 1500 liters of water at 30 to 35 ° C, then centrifuged, washed with 500 liters of water and dried.
So werden 300 kg 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin erhalten, das bei 198-201 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 91 % der Theorie. This gives 300 kg of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) pyrimidine, which melts at 198-201 ° C. The yield is 91% of theory.
5 5
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
S S
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