FI76789C - PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETOXYBENYL) PYRIMIDINE. - Google Patents
PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETOXYBENYL) PYRIMIDINE. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76789C FI76789C FI822267A FI822267A FI76789C FI 76789 C FI76789 C FI 76789C FI 822267 A FI822267 A FI 822267A FI 822267 A FI822267 A FI 822267A FI 76789 C FI76789 C FI 76789C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- beta
- formula
- trimethoxybenzyl
- diamino
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
7678976789
MENETELMÄ 2f4-DIAMIN0-5-(3',4',5’-TRIMETOKSIBENTSYYLI)-PYRIMIDIININ VALMISTAMISEKSIPROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 2f4-DIAMIN0-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETHOXYBENYL) -PYRIMIDINE
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää, jolla voidaan valmistaa kaavan I mukainen 2,4-diamino-5-(3,,4,i5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiini CH30 NHo ch3o-/ ^-NH2 (i)This invention relates to a novel process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3,4,4,5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine of formula I CH 3 O 2 ch 3 O- [N-NH 2 (i)
CHjOCHjO
saattamalla alfa-(3>4,5-trimetoksibentsyyli)-beta-(substitu-oitu)-akrylonitriili reagoimaan guanidiinin kanssa.by reacting alpha- (3,4-trimethoxybenzyl) -beta- (substituted) acrylonitrile with guanidine.
2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiini, joka tunnetaan trimetopriiminä, on arvokas farmaseuttinen aine, jolla on hyvin voimakas bakteereita tuhoava vaikutus.2,4-Diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine, known as trimethoprim, is a valuable pharmaceutical agent with a very potent bactericidal effect.
Ennestään tunnetaan useita tr imetopriimin valmistusmenetelmiä, joista osa etenee alfa-(3»4,5-trimetoksibentsyyli)-beta-(substituoidun)-akrylonitriilin kautta.Several methods for preparing trimetoprim are known, some of which proceed through alpha- (3,4-trimethoxybenzyl) -beta- (substituted) -acrylonitrile.
Niinpä brittiläisessä patenttijulkaisussa no. 957 797 3,4,5-trimetoksibentsaldehydi kondensoidaan beta-alkoksi-propionitriilin kanssa niin, että saadaan kondensaatiotuote yli 80 % saannolla. Reaktiotuote sisältää noin 80 56 alfa-(3,4,5-trimetoksibentsaali)-beta-alkoksiakryIonitrilliä ja noin 20 # alfa-(3»4,5-trimetoksibentsyyli)-beta-alkoksi-akrylonitriiliä. Seuraavassa vaiheessa kondensaatiotuote eyklisoidaan guanidiinin kanssa. Kuitenkin vain "bentsyyli-yhdiste" ottaa osaa syklisointiin eikä tällä välin tapahdu käytännöllisesti katsoen mitään "bentsaaliyhdisteen" isome-roitumista "bentsyyliyhdisteeksi". Näin ollen trimetopriimin saanto ei voi olla yli 28 so. 3»4»5-trimetoksibentsalde-hydin mukaan laskettu kokonaissaanto on parhaimmillaan 20 -24 2 76789Thus, in British Patent Publication no. 95,5797 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyde is condensed with beta-alkoxypropionitrile to give the condensation product in more than 80% yield. The reaction product contains about 80 56 alpha- (3,4,5-trimethoxybenzal) -beta-alkoxyacrylonitrile and about 20 # alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -beta-alkoxyacrylonitrile. In the next step, the condensation product is cyclized with guanidine. However, only the "benzyl compound" participates in the cyclization and in the meantime virtually no isomerization of the "benzal compound" to the "benzyl compound" occurs. Thus, the yield of trimethoprim cannot exceed 28 i.e. The total yield calculated according to 3 »4» 5-trimethoxybenzaldehyde is at its best 20 -24 2 76789
Brittiläisen patenttijulkaisun no. 1 261 455 mukaan 3»4,5-trimetoksibentsaldehydin ja beta-alkoksipropionitriilin kon-densaatiotuote saatetaan reagoimaan amiinin kanssa niin, että saadaan alfa-(3,4,5-trimetoksibentsaali)-beta-aminopro-pionitriili, joka voidaan isomeroida vastaavaksi "bentsyyli-isomeeriksi" 40 - 50 % saannolla. Viimeksimainittu isomeeri voidaan syklisoida guanidiinin kanssa niin, että saadaan tri-metopriimi 80 % saannolla. Kuitenkin trimetopriimin kokonaissaanto 3,4,5-trimetoksibentsaldehydin mukaan laskettuna on myös tässä prosessissa alle 40British Patent Publication no. 1,261,455, the condensation product of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and beta-alkoxypropionitrile is reacted with an amine to give alpha- (3,4,5-trimethoxybenzal) -beta-aminopropionitrile, which can be isomerized to the corresponding "benzyl -isomer "in 40-50% yield. The latter isomer can be cyclized with guanidine to give trimethoprim in 80% yield. However, the total yield of trimethoprim, based on 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde, is also less than 40% in this process.
Brittiläisen patenttijulkaisun no. 1 554 493 mukaan 3»4,5-trimetoksibentsaldehydi saatetaan reagoimaan beta-(2-alkok3i-etoksi)propionitriilin kanssa niin, että saadaan alfa-(3'»4',5,-trimetoksibentsaali)-beta-(2-alkoksietoksi)propio-nitriili yli 80 % saannolla. Erotuksen ja perusteellisen puhdistuksen jälkeen viimeksimainittu yhdiste isomeroidaan vastaavaksi "bentsyyli-isomeeriksi" emäksen läsnäollessa 90 -95°C:ssa. Kun saatu "bentsyyli-isomeeri" saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa, saadaan trimetopriimi noin 80 $6 saannolla. Näin ollen kokonaissaanto on 64 - 72 % laboratoriomittakaavassa.British Patent Publication no. 1,554,493, 3 ', 4,5-trimethoxybenzaldehyde is reacted with beta- (2-alkoxy-3-ethoxy) -propionitrile to give alpha- (3', 4 ', 5, -trimethoxybenzal) -beta- (2-alkoxyethoxy) propionitrile in more than 80% yield. After separation and thorough purification, the latter compound is isomerized to the corresponding "benzyl isomer" in the presence of a base at 90-95 ° C. When the resulting "benzyl isomer" is reacted with guanidine, trimethoprim is obtained in about 80 $ 6 yield. Thus, the overall yield is 64-72% on a laboratory scale.
Vaikka viimeksimainittu prosessi onkin aikaisempia taloudellisempi, kohdataan eräitä vaikeuksia käytettäessä sitä teol-lisuusmittakaavassa. 3>4,5-trimetoksibentsaldehydin ja beta-(2-alkoksietoksi)propionitriilin välisessä kondensaatioreak--tiossa muodostunut vesi tislataan pois korkeassa lämpötilassa, esim. noin 120°C:ssa. Näin korkeassa lämpötilassa alfa-(3,4,5-tr imetoks ibentsaali)-beta-(2-alkoksietoks i)propionit-riili hydrolysoituu läsnäolevan veden vaikutuksesta. Kokemuksen mukaan nitriiliryhmän hydrolyysi tapahtuu samanaikaisena reaktiona ja muodostuu vastaava karboksyylihappo. Tästä reaktiosta johtuen muodostuu tervamaisia sivutuotteita, joiden määrä kasvaa käytettäessä suurempia panoksia.Although the latter process is more economical than before, there are some difficulties in using it on an industrial scale. The water formed in the condensation reaction between 3> 4,5-trimethoxybenzaldehyde and beta- (2-alkoxyethoxy) propionitrile is distilled off at a high temperature, e.g. at about 120 ° C. At such a high temperature, alpha- (3,4,5-trimethoxybenzal) -beta- (2-alkoxyethoxy) propionitrile is hydrolyzed by the presence of water. Experience has shown that the hydrolysis of the nitrile group takes place in a simultaneous reaction to form the corresponding carboxylic acid. As a result of this reaction, tar-like by-products are formed, the amount of which increases with the use of larger batches.
Näin ollen laboratoriomittakaavassa saatu kokonaissaanto 64 - 72 % alenee 50 - 55 #:ksi, kun panoksen koko on noin 3 76789 10 moolia.Thus, the total yield obtained on a laboratory scale decreases to 64-72% to 50-55 # when the batch size is about 3,76789 10 moles.
Näin ollen brittiläisen patenttijulkaisun no. 1 554 493 mukainen prosessi el ole riittävän taloudellinen teollisessa mittakaavassa.Accordingly, British Patent Publication no. The process according to 1,554,493 is not sufficiently economical on an industrial scale.
Edelleen US patenttijulkaisun no. 4 115 650 esimerkkien 1 Ja 2 mukaisesti saatetaan 3,4,5-trimetoksibentsaldehydistä Ja β-metoksipropionitriilistä valmistettu 3,4,5-trimetoksi-o(-metoksimetyylikanelihapponitrlili eli (X-(3,4,5-tri-metoksi-bentsaali)-^-metoksipropionitriili reagoimaan alka-nolin, alkalimetallialkoholaatln Ja etyleeniglykolimono-metyylieetterin läsnäollessa niin, että muodostuu seos, jossa on vastaava enolieetteri eli(X-(3,4,5-trimetoksi-bentsyyli)-/3-metoksiakryylinitriili Ja diasetaali, Ja sen jälkeen tämä seos syklisoldaan guanidiinin kanssa 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiiniksi. Kriittinen reaktiovaihe on kanelihapponitriiliJohdannaisen uudelleenisomeroituminen /?<.-( 3,4,5-t rimetoksibentsyyli)-β-metoksiakryylinitriiliksi. Nimittäin vain viimeksimainittu isomeeri kykenee eyklisoitumaan guanidiinin kanssa hyvällä saannolla. Ennestään tunnetun menetelmän reaktio-olosuhteissa ei uudelleenisomeroituminen ole läheskään kvantitatiivinen, Josta syystä epäpuhtaan lopputuotteen saanto kaneli-happonitrilijohdannaieen perusteella laskettuna on kaikkiaan 74 %.Further, U.S. Pat. 4,115,650 according to Examples 1 and 2, 3,4,5-trimethoxy-o (-methoxymethylcinnamic acid nitrile) prepared from 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and β-methoxypropionitrile, i.e. X- (3,4,5-trimethoxybenzal) - - - Methoxypropionitrile to react in the presence of an alkanol, an alkali metal alcoholate and ethylene glycol monomethyl ether to form a mixture of the corresponding enol ether, i.e. (X- (3,4,5-trimethoxybenzyl) - / 3-methoxyacrylonitrile and diacetal) This mixture is then cyclized with guanidine to 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidine The critical reaction step is the re-isomerization of the cinnamic acid nitrile derivative to β- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -β-methoxyacrylonitrile. Namely, only the latter isomer is able to eyclize with guanidine in good yield, and under the reaction conditions of the prior art method, the re-isomerization is far from quantitative, for which reason the yield of the impure final product Kane calculated on the basis of the li-acid nitrile derivative is 74% in total.
Sitä vastoin saadaan keksinnönmukaisessa menetelmässä kanelihapponitriili Johdannaisesta lähtemällä Ja etenemällä kaavan (II) mukaisen välituotteen kautta haluttu lopputuote 95 %:n saannolla.In contrast, in the process of the invention, the cinnamic acid nitrile is obtained from the derivative and proceeded via an intermediate of formula (II) to give the desired final product in 95% yield.
Tämä keksintö tähtää 2,4-diamino-5-(3’,4',5'-trimetoksi-benteyyli)pyrimldiinln taloudelliseen teolliseen valmistusmenetelmään.The present invention is directed to an economical process for the industrial production of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) pyrimidine.
4 767894,76789
Nyt on havaittu, että saatettaessa kaavan III mukainen alfa-(3i^»5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipropionitrilli ch3p >=\ ? CH3P —4 CH=C (III) ^—'J ch2-pch3 ch3p reagoimaan kaavan IV mukaisen dietyleeniglykolimonoalkyyli-eetterin kanssa ho-ch2ch2-o-ch2ch2-or <iv> jossa R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, teoreettisella saannolla muodostunut kaavan Ila mukainen "bentsaali- isomeeri" ch3o /=\ |N (Ha) ^ \ >-CH1 ^_(J ch2-p-ch2ch2-p-ch2ch2-pr ch3o ' 5 76789 jossa R on edellä määritelty, isomeroituu vastaavaksi kaavan II mukaiseksi "bentsyyli-isomeeriksi" ch3o >=\ ίΝ CH30-\ y~ CH2'(f (u)It has now been found that the alpha- (3R, 5-trimethoxybenzal) -beta-methoxypropionitrile of formula III CH3P -4 CH = C (III) ^ - 'J ch2-pch3 ch3p to react with a diethylene glycol monoalkyl ether of formula IV ho-ch2ch2-o-ch2ch2-or <iv> wherein R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, formed in theoretical yield the "benzal isomer" of formula IIa ch3o / = \ | N (Ha) ^ \> -CH1 ^ _ (J ch2-p-ch2ch2-p-ch2ch2-pr ch3o '5 76789 wherein R is as defined above is isomerized to the corresponding The "benzyl isomer" according to II is ch3o> = \ ίΝ CH30- \ y ~ CH2 '(f (u)
^—V CH-0-CH2CH2-0-CH2CH2-OR^ -V CH-O-CH2CH2-O-CH2CH2-OR
CH3OCH 3 O
jossa R on edellä määritelty, jo 60 - 90°C:ssa lähes teoreettisella saannolla. Näin saatu "bentsyyli-isomeeri" on puhtausasteeltaan sellainen, että se voidaan - haluttaessa ilman erotusta ja puhdistusta - syklisoida guanidiinin kanssa niin, että saadaan trimetopriimi.where R is as defined above, already at 60-90 ° C in almost theoretical yield. The "benzyl isomer" thus obtained is of such a purity that it can be cyclized with guanidine, if desired without separation and purification, to give trimethoprim.
Keksinnönmukaiseati valmistetaan kaavan I mukainen 2,4-diami-no-5-(3’»4’,5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiini saattamalla alfa-(3,4,5-tr imetoksibentsyyli)-beta-(subst ituoitu)-akrylo-nitriili reagoimaan guanidiinin kanssa siten, että kaavan III mukainen alfa-(3»4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksi-propionitriili saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen dietyleeniglykolimonoalkyylieetterin kanssa 60 - 90°C:ssaThe 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine of formula I is prepared according to the invention by reacting alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -beta- (substituted) acrylic -nitrile is reacted with guanidine by reacting an alpha- (3,4,5-trimethoxybenzal) -beta-methoxypropionitrile of formula III with a diethylene glycol monoalkyl ether of formula IV at 60-90 ° C
: alkalimetallialkoksidin läsnäollessa ja näin saatu kaavan II: in the presence of an alkali metal alkoxide and thus obtained of formula II
mukainen bentsyyli-isomeeri saatetaan - haluttaessa ilman ‘ erotusta - reagoimaan guanidiinin kanssa 4-8 hiiliatomia sisältävän alkanolin läsnäollessa.The benzyl isomer according to claim 1 is reacted - if desired without ‘separation’ - with guanidine in the presence of an alkanol having 4 to 8 carbon atoms.
Kaavan IV mukaisena yhdisteenä on edullista käyttää dietylee-niglykolimonometyylieetteriä. Yleensä tätä yhdistettä käytetään ylimäärin ja tässä tapauksessa ei tarvita mitään erillistä liuotinta.As the compound of formula IV, it is preferred to use diethylene glycol monomethyl ether. Generally, this compound is used in excess and in this case no separate solvent is required.
Alkalimetallialkoksidina käytetään mielellään natriummetoksidia, natriumetoksidia, kaliummetoksidia jne.As the alkali metal alkoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, etc. are preferably used.
6 767896 76789
Kaavan II mukainen "bentsyyli-isomeeri" sekä kaavan Ha mukainen "bentsaali-isomeeri" ovat uusia yhdisteitä. "Bentsaa-li-isomeeriä" ei tarvitse erottaa tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä ja se muuttuu kvantitatiivisesti "bentsyyli-iao-meeriksi" yleensä 1 - 2 tunnissa. ,,Bentsyyli-isomeeri,, voidaan erottaa, mutta haluttaessa se kuitenkin voidaan sykli-soida ilman erottamista.The "benzyl isomer" of formula II and the "benzal isomer" of formula IIa are novel compounds. The "benza-li isomer" does not need to be separated in the process of this invention and is quantitatively converted to the "benzyl atom" generally in 1 to 2 hours. The "benzyl isomer" can be separated, but if desired it can still be cyclized without separation.
Kaavan II mukainen "bentsyyli-isomeeri" syklisoidaan guani-diinin kanssa 4-8 hiiliatomia sisältävän alkanolin, kuten tertiäärisen butanolin tai isobutanolin, läsnäollessa. Tietysti myös muita orgaanisia liuottimia voi olla läsnä sykli-sointireaktiossa, kuten toinen alkoholi, esim. raetanoli.The "benzyl isomer" of formula II is cyclized with guanidine in the presence of an alkanol having 4 to 8 carbon atoms, such as tertiary butanol or isobutanol. Of course, other organic solvents may also be present in the cyclization reaction, such as another alcohol, e.g., raethanol.
Jos kaavan II mukaista yhdistettä ei eroteta ennen guanidii-nin kanssa tapahtuvaa syklisointia, on aikaisemmassa reaktiossa käytetty kaavan IV mukaisen dietyleeniglykolimonoalkyy-lieetterin mahdollinen ylimäärä myös läsnä syklisoinnissa.If the compound of formula II is not isolated prior to cyclization with guanidine, any excess of diethylene glycol monoalkyl ether of formula IV used in the previous reaction is also present in the cyclization.
Guanidiini käytetään mielellään happoadditiosuolana, kuten hydrokloridina. Tässä tapauksessa guanidiini vapautetaan hap-poadditiosuolasta reaktioseoksessa emäksen, mielellään aika-limetallialkoksidin, avulla.Guanidine is preferably used as an acid addition salt such as the hydrochloride. In this case, the guanidine is liberated from the acid addition salt in the reaction mixture by means of a base, preferably a time-metal alkoxide.
"Bentsyyli-isomeerin" syklisointi suoritetaan yleensä 70 -100°C:ssa, varsinkin reaktioseoksen kiehumispisteessä.The cyclization of the "benzyl isomer" is generally carried out at 70-100 ° C, especially at the boiling point of the reaction mixture.
Lähtöaineena käytetty kaavan III mukainen alfa-(3f4,5-tri-metoksibentsaali)-beta-metoksipropionitriili valmistetaan 3,4,5-trimetoksibentsaldehydistä beta-metoksipropionitriilin kanssa. Viimeksimainittu yhdiste saadaan akrylonitriilin ja metanolin välisessä reaktiossa emäksisessä väliaineessa.The starting alpha- (3- (4,5-trimethoxybenzal) -beta-methoxypropionitrile of formula III is prepared from 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde with beta-methoxypropionitrile. The latter compound is obtained by the reaction between acrylonitrile and methanol in a basic medium.
Keksinnönmukainen menetelmä tekee mahdolliseksi trimetoprii-min taloudellisen valmistamisen. 3>4,5-trimetoksibentsaldehy-din mukaan laskettuun noin 80 # kokonaissaantoon ei 76789 panoskoko vaikuta haitallisesti. Erittäin puhdasta, farmaseuttisiin tarkoituksiin soveltuvaa trimetopriimiä saadaan kaavan III mukaisesta tuotteesta yksivaiheisesti.The process according to the invention makes it possible to prepare trimethoprim economically. The total yield of about 80 # calculated from 3> 4,5-trimethoxybenzaldehyde is not adversely affected by the batch size of 76789. High purity, pharmaceutically acceptable trimethoprim is obtained from the product of formula III in a single step.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.The invention is illustrated by the following examples.
Lähtöaineen valmistus 1,75 g kaliumhydroksidia liuotetaan 115 ml:aan metanolia 4 litran kolvissa. 20 minuutin kuluessa liuokseen lisätään 55 g akrylonitriiliä samalla jäähdyttäen niin, ettei lämpötila nouse yli 40°C:een. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 40°C:ssa ja sen jälkeen lisätään 100 g 5,4,5-trimetoksibents-aldehydiä. Seos kuumennetaan 60°C:een, jossa sitä sekoitetaan 8 tuntia, ja sen jälkeen jäähdytetään 30°C:een. Lisätään 55 ml metanolia ja pienissä erissä kaikkiaan 30 g kaliumhydroksidia. Saatua suspensiota sekoitetaan 5 tuntia, sitten se jäähdytetään 20°C:een ja 15 minuutin kuluessa lisätään 500 ml vettä. Tuote kiteytetään 5 - 10OC:ssa, suodatetaan, pestään metanolilla (3x15 ml) ja vedellä (3 x 100 : ml) ja kuivataan.Preparation of the starting material Dissolve 1.75 g of potassium hydroxide in 115 ml of methanol in a 4-liter flask. Within 20 minutes, 55 g of acrylonitrile are added to the solution while cooling so that the temperature does not rise above 40 ° C. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 40 [deg.] C. and then 100 g of 5,4,5-trimethoxybenzaldehyde are added. The mixture is heated to 60 ° C where it is stirred for 8 hours and then cooled to 30 ° C. Add 55 ml of methanol and in small portions a total of 30 g of potassium hydroxide. The resulting suspension is stirred for 5 hours, then cooled to 20 [deg.] C. and 500 ml of water are added over 15 minutes. The product is crystallized at 5-10 ° C, filtered, washed with methanol (3 x 15 ml) and water (3 x 100 ml) and dried.
Näin saadaan 116 g (86 %) alfa-(3>4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipropionitriiliä, sp. 81 - 83°C.This gives 116 g (86%) of alpha- (3,4,5-trimethoxybenzal) -beta-methoxypropionitrile, m.p. 81-83 ° C.
Esimerkki 1 120 ml vedetöntä dietyleeniglykolimonometyylieetteriä, 100 g (0,38 mol) alfa-(3,4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipro-pionitriiliä ja 5 g jauhemaista natriummetoksidia laitetaan 1 litran kolviin. Reaktioseos kuumennetaan 74 - 76°C:een, sekoitetaan 3 tuntia tässä lämpötilassa ja sen jälkeen jäähdytetään 30°C:een. Lisätään 160 ml isobutanolia, 40 ml metanolia, 85 g guanidiinihydrokloridia ja 50 g jauhemaista natriummetoksidia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 35 - 40°C:ssa, 8 76789 sen jälkeen se kuumennetaan 90 - 92°C:een, joka on kiehumispiste, jossa sitä sekoitetaan 7 tuntia. Saatu suspensio jäähdytetään alle 20°C:een, suodatetaan, pestään metanolilla (3 x 20 ml) ja vedellä (500 ml) 30 - 35°C:ssa ja kuivataan.Example 1 120 ml of anhydrous diethylene glycol monomethyl ether, 100 g (0.38 mol) of alpha- (3,4,5-trimethoxybenzal) -beta-methoxypropionitrile and 5 g of powdered sodium methoxide are placed in a 1 liter flask. The reaction mixture is heated to 74-76 ° C, stirred for 3 hours at this temperature and then cooled to 30 ° C. 160 ml of isobutanol, 40 ml of methanol, 85 g of guanidine hydrochloride and 50 g of powdered sodium methoxide are added. The mixture is stirred for 1 hour at 35-40 ° C, then heated to 90-92 ° C, which is the boiling point where it is stirred for 7 hours. The resulting suspension is cooled to below 20 ° C, filtered, washed with methanol (3 x 20 ml) and water (500 ml) at 30-35 ° C and dried.
Näin saadaan 102 g (93 $) 2,4-diamino-5-(3*,4',5'-triraetoksi-bentsyyli)pyrimidiiniä, sp. 198 - 201°C.102 g (93%) of 2,4-diamino-5- (3 *, 4 ', 5'-triraethoxybenzyl) pyrimidine are thus obtained, m.p. 198-201 ° C.
Esimerkki 2 A* A. alfa-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-beta-/2-(2'-metoksi-etoksi)etoksij akrylonitriiliExample 2 A * A. alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -beta- [2- (2'-methoxy-ethoxy) -ethoxy] -acrylonitrile
Seosta, jossa on 120 ml vedetöntä dietyleeniglykolimonome-tyylieetteriä, 100 g alfa-(3,4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipropionitriiliä ja 5 g natriummetoksidia, kuumennetaan 74 - 76°C!:ssa 3 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytetään 20°C:een. Näin saatu seos kaadetaan seokseen, jossa on 300 ml bentseeniä ja 500 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (2x200ml) ja haihdutetaan. Jäännökseksi saatu epäpuhdas tuote puhdistetaan tislaamalla. Puhtaan yhdisteen kiehumispiste on 208 - 214°C (0,02 mm Hg).A mixture of 120 ml of anhydrous diethylene glycol monomethyl ether, 100 g of alpha- (3,4,5-trimethoxybenzal) -beta-methoxypropionitrile and 5 g of sodium methoxide is heated at 74-76 ° C for 3 hours and then cooled to 20 ° C. ° C. The mixture thus obtained is poured into a mixture of 300 ml of benzene and 500 ml of water. The organic phase is separated, washed with water (2x200ml) and evaporated. The crude product obtained as a residue is purified by distillation. The pure compound has a boiling point of 208-214 ° C (0.02 mm Hg).
B. 2,4-diamino-5-(3',4’,5'-trimetoksibentsyyli)pyriraidiiniB. 2,4-Diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyriridine
Seokseen, jossa on 200 ml isobutanolia, 80 ml metanolia, 190 g guanidiinihydrokloridia ja 100 g natriummetoksia, lisätään 200 g alfa-(3»4,5-trimetoksibentsyyli)-beta- 2-(metoksi-etoksi)etoksi akrylonitriiliä liuotettuna 120 ml:aan isobutanolia. Reaktioseos kuumennetaan palauttaen 7 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään 20°C:een. Kiteinen tuote suodatetaan, pestään metanolilla (3x20ml), suspendoidaan 500 ml:aan vettä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.To a mixture of 200 ml of isobutanol, 80 ml of methanol, 190 g of guanidine hydrochloride and 100 g of sodium methoxy are added 200 g of alpha- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -beta-2- (methoxyethoxy) ethoxy acrylonitrile dissolved in 120 ml: is isobutanol. The reaction mixture is heated to reflux for 7 hours and then cooled to 20 ° C. The crystalline product is filtered, washed with methanol (3x20ml), suspended in 500 ml of water, filtered, washed with water and dried.
Näin saadaan 174,5 g (95 %) 2,4-diamino-5-(3’,4',5'-trimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä, sp. 198 - 201°C.174.5 g (95%) of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine are thus obtained, m.p. 198-201 ° C.
9 767899,76789
Esimerkki 3Example 3
Seosta, jossa on 350 kg vedetöntä dietyleeniglykolimonome-tyylieetteriä, 300 kg alfa-(3»4,5-trimetoksibentsaali)-beta-metoksipropionitriiliä ja 20 kg jauhemaista natriummetoksia, kuumennetaan 4 tuntia 78 - 80°C:ssa. Seos jäähdytetään 30°C:een ja siihen lisätään 540 litraa isobutanolia, 120 litraa metanolia, 275 kg guanidiinihydrokloridia ja 160 kg jauhemaista natriummetoksia. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 35 - 40°C:ssa, sen jälkeen 7 tuntia 90 - 92°C:ssa palauttaen. Saatu suspensio jäähdytetään 20°C:een, sentrifugoi-daan, pestään 200 litralla metanolia. Saatu märkä tuote sus-pendoidaan 30 - 35°C:ssa veteen, sentrifugoidaan, pestään 500 litralla vettä ja kuivataan. Näin saadaan 300 kg (91 £) 2,4-diamino-5-(3'»4',5’-trimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä, sp. 198 - 201 °C.A mixture of 350 kg of anhydrous diethylene glycol monomethyl ether, 300 kg of alpha- (3,4,5-trimethoxybenzal) -beta-methoxypropionitrile and 20 kg of powdered sodium methoxy is heated for 4 hours at 78-80 ° C. The mixture is cooled to 30 [deg.] C. and 540 liters of isobutanol, 120 liters of methanol, 275 kg of guanidine hydrochloride and 160 kg of powdered sodium methoxy are added. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 35-40 ° C, then for 7 hours at 90-92 ° C under reflux. The resulting suspension is cooled to 20 ° C, centrifuged, washed with 200 liters of methanol. The wet product obtained is suspended in water at 30-35 ° C, centrifuged, washed with 500 liters of water and dried. 300 kg (91 E) of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine are thus obtained, m.p. 198-201 ° C.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU186881 | 1981-06-26 | ||
HU811868A HU186413B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI822267A0 FI822267A0 (en) | 1982-06-24 |
FI822267L FI822267L (en) | 1982-12-27 |
FI76789B FI76789B (en) | 1988-08-31 |
FI76789C true FI76789C (en) | 1988-12-12 |
Family
ID=10956590
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI822267A FI76789C (en) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETOXYBENYL) PYRIMIDINE. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5838265A (en) |
AT (1) | AT385033B (en) |
AU (1) | AU547822B2 (en) |
BE (1) | BE893609A (en) |
CA (1) | CA1164458A (en) |
CH (1) | CH651828A5 (en) |
CS (1) | CS244907B2 (en) |
DD (1) | DD202702A5 (en) |
DK (1) | DK155668C (en) |
ES (1) | ES8304948A1 (en) |
FI (1) | FI76789C (en) |
FR (1) | FR2508449B1 (en) |
GB (1) | GB2106098B (en) |
GR (1) | GR76158B (en) |
HU (1) | HU186413B (en) |
IE (1) | IE53347B1 (en) |
IL (1) | IL66131A (en) |
IT (1) | IT1190888B (en) |
RO (1) | RO85316B (en) |
SE (1) | SE451134B (en) |
SU (1) | SU1147252A3 (en) |
YU (1) | YU42264B (en) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1303727B (en) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-arylidene-substituted propioni-iriles |
NL122146C (en) * | 1960-09-02 | |||
DE2635765C3 (en) * | 1976-08-09 | 1979-02-08 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Process for the preparation of 2,4-EMamino-5- (3 ', 4'r5'-trimethoxybenzyl) -pyrimidine |
US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
DE2730467A1 (en) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | BENZYLPYRIMIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811868A patent/HU186413B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-18 DK DK275682A patent/DK155668C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 SE SE8203913A patent/SE451134B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 BE BE1/10542A patent/BE893609A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 IL IL66131A patent/IL66131A/en unknown
- 1982-06-24 AT AT0244882A patent/AT385033B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 GB GB08218309A patent/GB2106098B/en not_active Expired
- 1982-06-24 FI FI822267A patent/FI76789C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 DD DD82241053A patent/DD202702A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 GR GR68559A patent/GR76158B/el unknown
- 1982-06-24 CS CS824716A patent/CS244907B2/en unknown
- 1982-06-24 IT IT22034/82A patent/IT1190888B/en active
- 1982-06-24 SU SU823456105A patent/SU1147252A3/en active
- 1982-06-24 RO RO107980A patent/RO85316B/en unknown
- 1982-06-25 CA CA000405973A patent/CA1164458A/en not_active Expired
- 1982-06-25 AU AU85345/82A patent/AU547822B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 FR FR8211150A patent/FR2508449B1/en not_active Expired
- 1982-06-25 JP JP57109646A patent/JPS5838265A/en active Pending
- 1982-06-25 IE IE1521/82A patent/IE53347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 CH CH3907/82A patent/CH651828A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 YU YU1384/82A patent/YU42264B/en unknown
- 1982-06-25 ES ES513481A patent/ES8304948A1/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100443182B1 (en) | Process for the preparation of dihaloazulopyrimidines | |
WO2010037688A1 (en) | Process for the synthesis of halogenated cyclic compounds | |
HU228635B1 (en) | New processes for preparing pesticidal intermediates | |
JP3781464B2 (en) | Process for producing arylpyrrole insecticides via oxazole intermediates | |
KR100352713B1 (en) | Manufacturing method of aromatic nitrile | |
US4977264A (en) | Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine | |
FI76789C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 2,4-DIAMINO-5- (3 ', 4', 5'-TRIMETOXYBENYL) PYRIMIDINE. | |
US4144263A (en) | Benzyl cyanoacetals | |
KR20170108080A (en) | Methods for the preparation of compounds such as 3-arylbutanal which are useful in the synthesis of medetomidine | |
HU212196B (en) | Process for the preparation of 2-alkoxymethyl-acrolein | |
US6462218B1 (en) | Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogeno-5-fluoro-Benzoic acid | |
US4125721A (en) | Process for the production of 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine | |
US7462725B2 (en) | Chloromethylation of thiophene | |
JPS6281362A (en) | Manufacture of hydroxybenzaldoxime o-ethers | |
FI76790C (en) | Process for Preparation of 2,4-Diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine | |
JP3031279B2 (en) | Method for producing 2-alkoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-ol | |
KR20040039430A (en) | Process for producing (2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
US6166259A (en) | Process for preparing a 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkane | |
US6162923A (en) | Process for the preparation of imidazolones | |
EP1044959B1 (en) | Process for preparing a 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkane | |
GB2046751A (en) | Process for the preparation of substituted 2-aminopyrazines | |
US6956132B2 (en) | Process for producing 2-phenylacetophenone derivatives and precursors therefor | |
US20060100217A9 (en) | Preparation of 4-haloalkylnicotinamides | |
KR20040034728A (en) | Method for producing 4-haloalkylnicotinic acid esters | |
JPS626706B2 (en) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |