CH644271A5 - Verfahren zur herstellung von fruehsommer-meningoenzephalitis-virus-vakzinen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von fruehsommer-meningoenzephalitis-virus-vakzinen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH644271A5 CH644271A5 CH1122379A CH1122379A CH644271A5 CH 644271 A5 CH644271 A5 CH 644271A5 CH 1122379 A CH1122379 A CH 1122379A CH 1122379 A CH1122379 A CH 1122379A CH 644271 A5 CH644271 A5 CH 644271A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- virus
- density gradient
- suspension
- subjected
- gradient ultracentrifugation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B28—WORKING CEMENT, CLAY, OR STONE
- B28D—WORKING STONE OR STONE-LIKE MATERIALS
- B28D1/00—Working stone or stone-like materials, e.g. brick, concrete or glass, not provided for elsewhere; Machines, devices, tools therefor
- B28D1/02—Working stone or stone-like materials, e.g. brick, concrete or glass, not provided for elsewhere; Machines, devices, tools therefor by sawing
- B28D1/06—Working stone or stone-like materials, e.g. brick, concrete or glass, not provided for elsewhere; Machines, devices, tools therefor by sawing with reciprocating saw-blades
- B28D1/068—Components, e.g. guiding means, vibrations damping means, frames, driving means, suspension
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mining & Mineral Resources (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus-(FSME-Virus-)-Vakzinen durch Züchtung des Virus in Gewebekulturen oder in Suspensionen von Vogelembryonalzellen, insbesondere in Suspensionen von Hühnerembryonalzellen, Abtrennen der Zellen und Zellbruchstücke durch Zentrifugieren, Inaktivieren, Konzentrieren und Reinigen des Virus und Aufarbeiten der gereinigten Suspension zu verabreichbaren Präparaten.
Bei einer bekannten derartigen Methode zur Herstellung von FSME-Virus-Vakzinen, wie in der GB-PS 1 453 035 beschrieben, erhält man nach dem Zentrifugieren der Suspension eine virushaltige Suspension, in der noch unerwünschte Verunreinigungen vorhanden sind, welche bei Applikation der Vakzine Nebenreaktionen zur Folge haben können. Deshalb ist es erforderlich, die Virus enthaltende Suspension einem Reinigungsverfahren, z. B. einer Hydroxylapatit-
chromatographie, zu unterwerfen. Das bekannte Verfahren arbeitet mit erheblichen Verlusten. Trotzdem ist es nicht gelungen, den erwünschten Reinigungsgrad zu erreichen.
Die Erfindung bezweckt die Vermeidung der geschilderten Nachteile und Schwierigkeiten und stellt sich die Aufgabe, Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus-Vakzine mit verbesserter Reinheit und verbesserter Ausbeute zu erhalten, bei deren Verwendung das Auftreten von Nebenreaktionen stark vermindert ist.
Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren der eingangs definierten Art erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass zur Reinigung die Virus enthaltende Suspension einer kontinuierlichen Dichtegradienten-Ultrazentrifugation unterworfen, der Gradienteninhalt in Fraktionen zerlegt und die bei 260 nm eine erhöhte Extinktion aufweisenden Fraktionen, die Teilchen mit einer Sedimentationskonstante im Bereich von 200 S enthalten, gesammelt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden aus der das Virus enthaltenden Suspension vor der kontinuierlichen Dichtegradienten-Ultrazentrifugation durch Zugabe von Protaminsulfat schneller als FSME-Virus sedimen-tierende Bestandteile abgetrennt.
Die Virus enthaltende Suspension wird mit Vorteil vor der kontinuierlichen Dichtegradienten-Ultrazentrifugation, vorzugsweise mit Formalin oder ß-Propiolacton, inaktiviert. Zweckmässig kann die Suspension durch Ultrafiltration konzentriert werdèn.
Als Dichtegradient wird worzugsweise eine Saccharoselösimg von 0-50% verwendet. Bei Verwendung einer solchen Saccharoselösung entspricht die bei 260 nm eine deutlich erhöhte Extinktion aufweisende Fraktion der Dichte einer etwa 40%igen Saccharoselösung. Es können aber auch andere Dichtegradienten, wie eine Kaliumtartratlösung, eine Cäsiumchloridlösung oder eine Glycerinlösung verwendet werden. Die der Dichte des Virus entsprechenden Fraktionen enthalten die Viruspartikel mit einer Sedimentationskonstante im Bereich von 200 S und weisen dadurch eine erhöhte Extinktion bei 260 nm auf.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden die nach der Dichtegradienten-Ultrazentrifugation erhaltenen Virus-Peak-Fraktionen mit einem humanalbuminhaltigen Puffer verdünnt, wodurch eine erhöhte Stabilität des Virus-Antigens bewirkt wird.
Die kontinuierliche Dichtegradienten-Ultrazentrifuga-tion ist eine in neuerer Zeit entwickelte Reinigungs- und Konzentrationsmethode von kleinsten Teilchen aufgrund ihrer Dichte und ihrer Sedimentationseigenschaften. Sie besteht darin, dass in einem kontinuierlichen Ultrazentrifuga-tionsprozess partikuläre Anteile aus einer Suspension entfernt werden, indem sie durch die auf sie einwirkende Zentrifugalkraft in den Dichtegradienten eindringen, während die unter diesen Bedingungen nicht sedimentierbaren Anteile in der Suspension (Effluent) verbleiben. Die in den Dichtegradienten eingedrungenen Partikel wandern während des Zentrifugationsprozesses bis an jene Stelle, die ihrer eigenen Dichte entspricht, wodurch es hier zu einer Konzentration dieser Partikel kommt. Das Verfahren wurde erstmals zur Reinigung des Influenza-Virus, welches eine Sedimentationskonstante von ungefähr 800 S besitzt, angewendet. Es ist im einzelnen im «Journal ofVirology», Dec. 1967, Seiten 1207 bis 1216, Artikel «Purification of Large Quantifies of Influenza Virus by Density Gradient Centrifugation» von C. B. Reimer, R. S Baker, R. M van Frank, T. E Newlin, G. B. Cline und N. G. Anderson beschrieben.
Da das FSME-Virus eine viel niedrigere Sedimentationskonstante, nämlich einen Wert von nur 200 S aufweist, wird die Durchflussgeschwindigkeit relativ gering gehalten.
Im einzelnen wird das Verfahren wie folgt durchgeführt:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Hühnerembryonalzellen werden in einem Zellkulturmedium (TCM 199) (Tissue Culture Medium 199) suspendiert, mit dem Virus infiziert und unter aeroben Bedingungen bei einer Temperatur zwischen 25 und 38 °C zwischen einem und fünf Tagen in Suspension gehalten. Dann werden Zellen und Zellbruchstücke durch Zentrifugation abgetrennt; die erhaltene Virussuspension wird mittels Formalin oder ß-Propiolacton inaktiviert und sodann durch Ultrafiltration konzentriert. Die Verfahrensschritte der Inaktivie-rung und Konzentrierung können auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden. Die Suspension enthält neben dem FSME-Virus verschiedene Verunreinigungen, die teilweise schneller bzw. langsamer sedimentieren als das FSME-Virus. Vorteilhaft werden die schneller sedimen-tierenden Anteile durch Fällung mit Protaminsulfat abgetrennt, bevor das eigentliche kontinuierliche Dichtegradien-ten-Ultrazentrifugationsverfahren durchgeführt wird.
Das Verfahren wird im einzelnen beispielsweise derart durchgeführt, dass in dem mit Pufferlösung, zweckmässig mit Phosphatpufferlösung gefüllten Rotor der Ultrazentrifuge bei 3000 Umdrehungen pro Minute die Hälfte der Pufferlösung durch eine 50%ige Saccharoselösung verdrängt wird und sich dadurch ein Dichtegradient von 0-50% Saccharose ausbildet. Dann wird die Virus enthaltende Suspension bei einer Rotordrehzahl von 35 000 Umdrehungen pro Minute mit einer Durchflussgeschwindigkeit von zweckmässig 3 1/h durch den Rotor fliessen gelassen. Unter den gewählten Bedingungen dringt der Grossteil der Viruspartikel in den Dichtegradienten ein. Sobald das gesamte Material den Apparat passiert hat, wird noch eine Stunde lang zentrifugiert, während gleichzeitig eine Phosphatpufferlösung durchlaufen gelassen wird. Dann wird der Rotor vorsichtig zum Stillstand gebracht und der Rotorinhalt in einzelne Fraktionen aufgeteilt. Dann wird bei jeder Fraktion die Extinktion bei 260 nm bestimmt und gleichzeitig der Gehalt an Saccharose in der Fraktion ermittelt. Die Lokalisierung des Virus im Dichtegradienten wird dùrch dessen Extinktion bei 260 nm ermöglicht. Das Virus bandet im Bereich um 40% Saccharose und bewirkt hier eine deutliche Erhöhung der Extinktion bei 260 nm.
In dem beiliegenden Diagramm ist dieser Zusammenhang dargestellt, woraus die Extinktion der einzelnen Fraktionen in Relation zu dem Dichtegradienten ersichtlich ist. Der Dichtegradient der Saccharoselösung reicht von 0-50%.
Die strichpunktierte Kurve gibt die Verteilung der Extinktion bei 260 nm in den einzelnen Fraktionen wieder. Im Bereich um 40% Saccharose haben die Fraktionen 10,11 und 12 eine erhöhte, die Fraktion 11 die maximale Extinktion. In dieser Fraktion befinden sich fast ausschliesslich 200 S Virus-Partikel ohne merkliche schneller oder langsamer als das Virus sedimentierende Verunreinigungen. Der weitere Peak entspricht einer Saccharosekonzentration von 39%. Der weitere Peak bei der Fraktionsnummer 25, der einer Saccharosekonzentration von weniger als 10% entspricht, zeigt Verunreinigungen an, die verworfen werden. In
644 271
dem Diagramm ist auch die relative protektive Wirksamkeit (ermittelt im direkten Mäuseschutzversuch) der einzelnen Fraktionen durch verschieden hohe Säulen veranschaulicht. Die Fraktion 11 hat demnach die höchste relative Schutzwirkung.
Die gesammelten virushaltigen Fraktionen werden nun vorteilhaft mit einem humanalbuminhältigen Puffer verdünnt, um die Stabilität des Virusantigens zu verbessern, und dann in üblicher Weise zu Vakzinen weiterverarbeitet.
Die gewonnenen Vakzinen haben eine höhere Reinheit und sind für den Menschen wesentlich verträglicher als die nach den herkömmlichen Verfahren erzeugten Präparate. Das kommt in der folgenden Tabelle zum Ausdruck, wobei in der ersten Spalte - prozentual ausgewertet - Reaktionen mit Vakzinen nach herkömmlichen Verfahren und in der zweiten Spalte nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, aufgegliedert sind. Bei Auffrischungsimpfungen mit erfindungsgemäss hergestellten Vakzinen konnten keinerlei unerwünschte Reaktionen, weder lokal noch systemisch, beobachtet werden.
herkömmlich erfindungsgemäss hergestellte Präparate
Lokaler Schmerz bis zu 72%
36%
Allgemeinreaktionen bis zu 64%
25%
Kopfschmerz, Müdigkeit
Fieber (insgesamt)
bis zu 68%
19%
37,3 bis 38 °C
bis zu 36%
14%
38 bis 39 °C
bis zu 27%
4%
mehr als 39 °C
bis zu 9%
1%
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Vakzine zeichnen sich durch einen geringen Proteingehalt, abgesehen von zugesetztem Humanalbumin, aus. Dieser Proteingehalt ist bei gleicher antigener Wirksamkeit um ein Vielfaches, mindestens das lOfache, geringer als bei den bisher verwendeten Präparaten. Auch der spezifische Proteingehalt [=Proteingehalt (Humanalbumin nicht einbezogen) in Mikrogramm pro Immunisierungsdosis] ist bei den erfindungsgemässen Vakzinen deutlich niedriger, wie sich aus den folgenden Vergleichen ergibt:
Erfindungsgemäss spezifischer Proteingehalt erhaltene Chargen in ng pro Immunisierungsdosis
1 12
2 5
3 6
4 7
5 15
Demgegenüber liegen diese Werte bei herkömmlichen Präparaten im Bereich zwischen 250 und 500 ng Protein pro Immunisierungsdosis.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
S
1 Blatt Zeichnungen
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Frühsommer-Menin-goenzephalitis-Virus-Vakzinen durch Züchtung des Virus in Gewebekulturen oder in Suspensionen von Vogelembryonalzellen, Abtrennen der Zellen und Zellbruchstücke durch Zentrifugieren, Inaktivieren, Konzentrieren und Reinigen des Virus und Aufarbeiten der gereinigten Suspension zu Vakzinen, dadurch gekennzeichnet, dass zur Reinigung die Virus enthaltende Suspension einer kontinuierlichen Dichte-gradienten-Ultrazentrifugation unterworfen, der Gradienteninhalt in Fraktionen zerlegt und die bei 260 nm eine erhöhte Extinktion aufweisenden Fraktionen, die Teilchen mit einer Sedimentationskonstante im Bereich von 200 S enthalten, gesammelt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine das Virus enthaltende Suspension der kontinuierlichen Dichtegradienten-Ultrazentrifugation unterworfen wird, bei der vorher durch Zugabe von Protaminsulfat schneller als Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus sedi-mentierende Bestandteile abgetrennt worden sind.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine das Virus enthaltende Suspension der kontinuierlichen Dichtegradienten-Ultrazentrifugation unterworfen wird, bei der vorher das Virus mit Formaldehyd oder ß-Pro-piolacton inaktiviert worden ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine das Virus enthaltende Suspension der kontinuierlichen Dichtegradienten-Ultrazentrifugation unterworfen wird, bei der ein Konzentrieren durch Ultrafiltration vorgenommen worden ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Dichtegradient eine Saccharoselösung von 0-50% verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die nach der kontinuierlichen Dichte-gradienten-Ultrazentrifugation erhaltenen Virus-Peak-Frak-tionen mit einer humanalbuminhaltigen Pufferlösung verdünnt werden.
7. Vakzine, hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie maximal 20 (ig/ml Protein, ausgenommen Humanalbumin, enthalten.
8. Vakzine nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der spezifische Proteingehalt, ausgenommen Humanalbumin, d. i. Proteingehalt in \ig pro Immunisierungsdosis, höchstens 20 beträgt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT922078A AT358167B (de) | 1978-12-22 | 1978-12-22 | Verfahren zur herstellung von fruehsommer- -meningoenzephalitis-virus (fsme-virus)- -vakzinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH644271A5 true CH644271A5 (de) | 1984-07-31 |
Family
ID=3612255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1122379A CH644271A5 (de) | 1978-12-22 | 1979-12-18 | Verfahren zur herstellung von fruehsommer-meningoenzephalitis-virus-vakzinen. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT358167B (de) |
| BE (1) | BE880732A (de) |
| CH (1) | CH644271A5 (de) |
| CS (1) | CS223975B2 (de) |
| DE (1) | DE2950004C2 (de) |
| FR (1) | FR2444466A1 (de) |
| GB (1) | GB2038179B (de) |
| IT (1) | IT1126676B (de) |
| SE (1) | SE447789B (de) |
| SU (2) | SU1318149A3 (de) |
| YU (1) | YU42204B (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT384363B (de) * | 1982-10-05 | 1987-11-10 | Immuno Ag | Verfahren zur verwendung von antigenreaktiven peptiden zur herstellung von gegen fsme-virusinfektionen wirksamen vakzinen |
| AT385203B (de) * | 1985-04-26 | 1988-03-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer fruehsommermeningoenzephalitis-virus (fsme-virus)-vakzine |
| AT393356B (de) * | 1989-12-22 | 1991-10-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von fsme-virus-antigen |
| US5719051A (en) * | 1989-12-22 | 1998-02-17 | Immuno Aktiengesellschaft | Perfusion system and a method for the large scale production of virus or virus antigen |
| AT393277B (de) * | 1990-01-04 | 1991-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von fruehsommer- meningoenzephalitis-virus (fsme-virus)-antigen |
| IT1305405B1 (it) * | 1998-02-18 | 2001-05-04 | Augusto Cappelli | Telaio di taglio per la segagione di blocchi di pietra, roccia,granito, marmo, o simili. |
| RU2203089C2 (ru) * | 2001-06-28 | 2003-04-27 | Федеральное Государственное унитарное предприятие научно-производственное объединение "Вирион" | Способ получения вакцины клещевого энцефалита |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1152626A (en) * | 1967-07-07 | 1969-05-21 | Merck & Co Inc | Rubella Vaccine |
| GB1453035A (en) * | 1972-12-21 | 1976-10-20 | Secr Defence | Virus vaccine production |
-
1978
- 1978-12-22 AT AT922078A patent/AT358167B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-12-06 SE SE7910054A patent/SE447789B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-12 DE DE2950004A patent/DE2950004C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-12 GB GB7942857A patent/GB2038179B/en not_active Expired
- 1979-12-18 CH CH1122379A patent/CH644271A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-18 CS CS798966A patent/CS223975B2/cs unknown
- 1979-12-19 BE BE0/198645A patent/BE880732A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-19 YU YU311779A patent/YU42204B/xx unknown
- 1979-12-20 FR FR7931278A patent/FR2444466A1/fr active Granted
- 1979-12-21 SU SU792854825K patent/SU1318149A3/ru active
- 1979-12-21 IT IT2834179A patent/IT1126676B/it active
- 1979-12-21 SU SU792854825A patent/SU1003738A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7928341A0 (it) | 1979-12-21 |
| GB2038179B (en) | 1983-02-16 |
| FR2444466B1 (de) | 1983-07-08 |
| AT358167B (de) | 1980-08-25 |
| SE447789B (sv) | 1986-12-15 |
| GB2038179A (en) | 1980-07-23 |
| DE2950004C2 (de) | 1991-04-18 |
| SU1318149A3 (ru) | 1987-06-15 |
| SU1003738A3 (ru) | 1983-03-07 |
| BE880732A (fr) | 1980-04-16 |
| SE7910054L (sv) | 1980-06-23 |
| ATA922078A (de) | 1980-01-15 |
| YU311779A (en) | 1983-10-31 |
| FR2444466A1 (fr) | 1980-07-18 |
| IT1126676B (it) | 1986-05-21 |
| DE2950004A1 (de) | 1980-07-03 |
| YU42204B (en) | 1988-06-30 |
| CS223975B2 (en) | 1983-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69628564T2 (de) | Verfahren zur reinigung von viren mit chromatographie | |
| DE2517596C2 (de) | (R)-3-(2-Deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo [4,5-d] [1,3]diazepin-8-ol und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| EP0509008B1 (de) | Biomasse zur produktion von virus/virusantigen | |
| DE2950004C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus(FSME-Virus)-Vakzinen | |
| DE2555169C2 (de) | ||
| DE3877818T2 (de) | Verfahren zur beseitigung von pertussisendotoxin, ein pertussistoxoid und seine herstellung. | |
| DE2355094A1 (de) | Tetanus-vaccine und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2828073C2 (de) | Verfahren zum Kultivieren von Viren | |
| DE2518474A1 (de) | Mitogenes mittel, verfahren zu seiner herstellung und diese mittel enthaltende arzneimittel und biologische reagenzien | |
| DE2500785C3 (de) | ||
| DD211444A3 (de) | Verfahren zur herstellung von influenza-impfstoffen | |
| DE2449530C2 (de) | Virusuntereinheitenimpfstoff | |
| DE3045990C2 (de) | Verfahren zur Reinigung von Teilchen biologischen Ursprungs | |
| DE2508396A1 (de) | Verfahren zur gewinnung von virusproteinen, die dabei erhaltenen proteine und diese proteine als wirkstoffe enthaltende arzneimittel | |
| DE69413952T2 (de) | Extraktion von zellgebundenem protein von bordetella | |
| DE2333884C3 (de) | Verfahren zum Herstellen von hochgereinigtem Humanalbumin | |
| DE2805311A1 (de) | Respiratorische synzytial-vakzine | |
| DE69632066T2 (de) | Verfahren zur reinigung der urease aus helicobacter pylori | |
| DE2634584C3 (de) | Atoxisches, immunogenes Produkt aus Tetanus-Toxin | |
| DE1667929A1 (de) | Vakzine | |
| DE1617344B2 (de) | Verfahren zur herstellung eines tetanus-impfstoffes | |
| CH660125A5 (de) | Gereinigtes, entgiftetes endotoxin enthaltende zusammensetzung. | |
| DE3750330T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Impfstoffs gegen Hepatitis B. | |
| DE2162013C3 (de) | Tollwut-Lebendimpfstoff, Verfahren zu seiner Herstellung nd seine Verwendung bei der Bekämpfung von Tollwut | |
| DE3413960A1 (de) | Verfahren zur gewinnung von zellkulturen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |