DE2828073C2 - Verfahren zum Kultivieren von Viren - Google Patents
Verfahren zum Kultivieren von VirenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Kultivieren von Viren gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1, das inbesondere zur großtechnischen Kultur
insbesondere von Töllwutviren brauchbar ist, mit dem
Ziel, Virussuspensionen zu erhalten, die zur Fabrikation
vor Vacciner. brauchbar sind.
In der Praxis werden Tbllwutviruskulturen allgemein
durch Kultivieren des Virus auf Monozellulärschichten in Kulturflaschen durchgeführt Diese Technik hat den
Nachteil, daß man für eine großtechnische Produktionsmenge viele Raschen benötigt was zahlreiche Manipulationen bedingt und zu hohen Herstellungskosten führt
Auch andere Viren, die nicht Tollwutviren sind, werden auf Zellen in monozellulären Schichten mit den
gleichen Nachteilen gezüchtet
Es ist bekannt Tollwutviren auf Zellen in einem Gärbottich zu kultivieren, d. h. in einen großen Behälter,
der in einem geeigneten flüssigen Nährmediuni eine Zellsuspension enthält Es hat sich aber herausgestellt
daß sich die Zellen unter solchen Bedingungen schlecht kultivieren lassen und daß es nicht möglich ist eine
großtechnische Virusproduktion nach diesem Verfahren zu erzielen.
Die Erfindung schlägt vor, diese Nachteile zu beseitigen und ein Verfahren zum Kultivieren von Viren
zur Verfugung zu stellen, das eine großtechnische
Kultur in Gärbottichen erlaubt insbesondere dann, wenn Zellen verwendet werden, die sich normalerweise
nicht gut in einem Gärbottich kultivieren lassen. Erfindungsgemäß werden die Herstellungskosten durch
Verbesserung der Bedingungen der großtechnischen Kultur gesenkt
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Kultivieren von Viren auf einer Zellsuspension in einem Gärbottich
in einem üblichen geeigneten Nährmedium ist dadurch gekennzeichnet daß das Nährmedium Kollagenfasern
eines hohen Reinheitsgrades, die zur Erzielung einer Suspension gut geeignet sind, in einer Menge zwischen 1
und 20 g/l enthält
Unter Kollagenfasern im Sinne der Erfindung werden also Pasern des Kollagens verstanden, die einen hohen
Reinheitsgrad aufweisen und sich in einer Form darstellen, die es gestattet die Fasern gut zu verteilen
und eine Suspension zu erhalten. Ein Herstellungsverfahren dieser Fasern aus Stützgewebe von Tieren,
insbesondere der Haut ist z. B. in der FR-PS 15 68 829
beschrieben.
Zweckmäßig ist es, die Kollagenfasern aus Häuten von jungen Rindern zu extrahieren, zu reinigen und zu
dehydratisieren, wobei diese Fasern natürlich sterilisiert werden, z. B. durch trockene Wärme.
vorzugsweise zwischen 2 bis 8 g/t.
Die Kultur wird zweckmäßig unter Rühren bei einer
Temperatur bewirkt, die bis 4O0C steigen kann. Am
Ende der Kultivierung wird das Rühren eingestellt
damit die Fasern sich vom Inhalt trennen und am Boden
des Gärbottichs ablagern.
Am besten, insbesondere bei der Herstellung von
Tollwutviren, wird eine erste Kultur durchgeführt, z. B,
während einer Zeitdauer von 2 bis 6 Tagen, die
ίο überstehende Flüssigkeit eliminiert und unter Verwendung eines neuen Nährmediums eine zweite Kultur
durchgeführt nach deren Beendigung die überstehende Flüssigkeit gesammelt wird.
Die isolierte überstehende Flüssigkeit wird anschlie
ßend filtriert gegebenenfalls nach einer Lyse der Zellen,
und üblichen Behandlungen unterzogen, die mit der
zweckmäßig solche Zellen, die üblicherweise auf monozellulären Schichten in Raschen verwendet
werden. In günstigerweise können diese Zellen unter Bildung einer Suspension aus solchen Nährböden
hergestellt sein, die durch Einwirkung eines proteolyti
sehen Enzyms gebildet sind, wie durch Trypsin oder
durch Pronase, oder durch Zellkulturen, die in einem
geeignete und zweckmäßige Zellen solche von Hamsterembryonen, Hamsternieren oder Ferkelnieren oder von
Humanembryolungen.
Am besten wird die Konzentration der Zellen im Gärbottich so eingestellt das sie zwischen 50 000 und
500 000 Zellen je cm3 beträgt
Zu den Virusstämmen, die vorteilhaft nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kultiviert werden können, gehören die Tollwutviren, insbesondere die
Töllwutviren von fixierten oder modifizierten Stämmen.
«ο Andere Viren können auch erfindungsgemäß kultiviert werden, gegebenenfalls nachdem sie Adaptionspassagen auf Zelltypen unterworfen wurden, die für
stationäre Zellbetten in Aussicht genommen worden sind, oder auf Kollagenfasern, die in Suspension
gehalten wurden.
Das flüssige Nährmedium besteht aus üblichen, für die
Viruskultur verwendeten Medien, die nicht ausführlich erläutert zu werden brauchen. Es handelt sich im
allgemeinen um eine Kochsalzlösung, die Aminosäuren,
so Vitamine, Glucoside, Peptone ur-4 gegebenenfalls
stammend, enthält wie z. B. das Milieu Eagle oder
Weise durchgeführt wobei normalerweise ein pH-Wert
zwischen 6 und 8 verwendet wird, belüftet und gegebenenfalls eine ausreichende Menge Kohlensäuregas zugegeben wird.
Andere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung
ergeben sich aus der folgenden Beschreibung, die die
Erfindung anhand einiger Beispiele erläutert.
Ein Zellbett eines Hamsterembryonen-Zellstamms wird mit Trypsin behandelt. Die Zellsuspension wird
isoliert. Diese gewonnene Suspension wird in einer Menge in einen Gärbottich eingefüllt, die einer
In einem anderen Ansatz wird eine Menge Kollagenrasern sterilisiert, die ausreicht, um eine Menge von 2 bis
8 g Fasern je Liter Suspension, die angewendet werden soll, zu erhalten
Diese Menge wird mit einem aliquoten Teil Nährmedium in Suspension gebracht. laden Gärbottich
werden steril und in nicht festgelegter Reihenfolge das Nährmedium, die Zellsuspension, die Suspension der
ICollagenfasern und eine Virussuspension zum Beimpfen
in notwendiger und ausreichender Menge eingebracht, um das gewünschte Volumen in dem unteren Teil des
Gärbottichs zu erhalten.
Anschließend wird gerührt und die Oberfläche mit
filtrierter Luft durch eine sterilisierte Membran belüftet und bei einer Temperatur von z. B. 37°C inkubiert
Die Vermehrung der Zellen wird durch Zählen von
aliquoten Teilen kontrolliert.
Nach 2 bis 6 Tagen wird das Rühren eingestellt und
die Kollagenfasern setzen sich unten im Gärbottich ab. Die überstehende Flüssigkeit wird hiervon abgetrennt
Anschließend wird neues Nährmedium steril in den Gärbottich eingeführt und das Rühren sowie die
Belüftung wird erneut vorgenommen. Sowie eine ausreichende Viruskonzentration in der Flüssigkeit
erhalten wird, wird erneut das Rühren und die Belüftung eingestellt und es wird eine neue Ernte der überstehenden Flüssigkeit unter den genannten Bedingungen
durchgeführt
Die Suspension wird filtriert oder zentrifugiert, um
die Zellreste und eventuelle Faserreste zu eliminieren, die anwesend sein können. Die Virussnspension, die in
dieser Weise erhalten wurde, wird anschließend inaktiviert, z. B. durch Einwirkung von fl-PropioIacton
und nach einer ausreichenden Ablagerung, wonach das Präparat anschließend gefriergetrocknet oder in eine
reine flüssige Form durch Konditionieren gebracht werden kann oder mit einem Adjuvans oder anderen
Vaccinen gemischt werden kann.
Es wird eine Suspension von Nierenzellen von jungen Hamstern durch Einwirkung von Trypsin auf die
Suspension hergestellt, und zu der Suspension steriles
Kollagen sowie Virus vom Typ Pasteur zugesetzt
Es wird unter Rühren mit 20 bis 100 Umdrehungen je Minute und unter Belüftung der Oberfläche, wie vorher,
eine Kultur durchgeführt Nachdem die erforderliche Zeltkonzentration erhalten worden ist, wird das Rühren
und die Belüftung eingestellt und die überstehende Flüssigkeit abgelassen, nachdem die Fasern sich am
Boden des Gärbottichs abgesetzt haben.
Es wird von Serum befreites, neues Nährmedium erneut steril in den Gärbottich eingegeben, und das
Rühren wird wiederholt, sowie auch die Belüftung.
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Virus'Antigenkonzentration wird das Rühren und das Belüften
erneut eingestellt und die Virussuspension wird isoliert.
Diese Suspension wird durch eine sterile Membran filtriert und 2. B. durch Einwirkung von Ji-Propiolaction
inaktiviert. Nach Kontrolle des Präparats kann dieses in bestimmten Mengenverhältnissen mit einem sterilen
Aluminiiimgel in Suspension gemischt und in flaschen
für Einzeldosierungen oder Mehrfachdosierungen abgefüllt werden.
genzellen durch Einwirkung von Trypsin hergestellt. In
> einem anderen Ansatz wird eine bestimmte Menge
Jeder Bestandteil wird sterilisiert in den Gärbottich eingefüllt und hierzu wird das Nährmedium' nach
erhalten wird. Die Faserkonzentration beträgt 2 bis 8 g/I
und die Konzentration der Zellen liegt in der
ι > Minute durchgeführt und es wird eine Belüftung der
ObenHäche mittels Luft durchgeführt, die durch eine
sterile Membran filtriert wird.
Nach ausreichender Vermehrung der Zellen wird das Rühren und die Belüftung eingestellt, wobei sich die
2n Kollagenfasern am Boden des Gefäßes absetzen, und
die überstehende Flüssigkeit wird isoliert Es wird neues Nährmedium zugesetzt, mit Ausnahme des Serums, in
steriler Form in den Gärbottich und es wird erneut gerührt und belüftet Nachdem die Vermehrung des
hat, wird das Rühren und die Belüftung eingestellt und
die Virussuspension wird durch Dekantieren von den
filtriert und auf Flaschen von z. B. 101 Inhalt verteilt
Nach der Kontrolle wfcd das Präparat gegebenenfalls mit einem Substrat auf Basis von Lactose gemischt und
auf Flaschen verteilt die Einzeldosen enthalten, und anschließend gefriergetrocknet
Es wird eine Suspension von Zellen von Hamsterembryogewebe durch Einwirkung von Trypsin auf eine
Schicht dieser Zellen hergestellt Die Suspension wird in
ein Stoker-Medium gebracht und eine Λ/dltur derart
durchgeführt, daß die Endkonzentration der Zellen zwischen 50 000 und 200 000 Zellen/cm3 beträgt
Zu dieser Suspension wird eine ausreichende Menge steriler Collagenfasern in einer-Menge zugefügt, daß
2—8 g Fasern je Liter Suspension vorhanden sind. Die Kultur wird unter Rühren mit 20—100 Umdrehungen je
Minute und unter Lüftung der Oberfläche durch einen Luftfilter in Form einer sterilen Membran inkubiert. Die
Vermehrung der Zellen wird durch Auszählung von
Proben überwacht Nach ausreichender Vermehrung wird die Belüftung und das Rühren eingestellt Die
Collagenfasern setzen sich am Boden des Gärbottichs ab. Die Oberstehende Flüssigkeit wird verworfen und es
wird ein neues steriles Nährmedium, das mit einer
geeigneten Menge Rheovirus Typ 1 beimpft ist, in den
Gärbottich eingefüllt Das Rühren und die Belüftung werden wieder wie vorher durchgeführt
Nach ausreichender Vermehrung der Viren werden Belüftung und Rühren wieder eingestellt und es wird die
überstehende, Virus enthaltende Suspension nach Dekantierung der Fasern gesammelt.
Diese Suspension wird durch eine sterile Membran filtriert und durch Einwirkung von /7-Propiolaction
inaktiviert
Nach den Kontrollen des Präparats wird die inaktivierte Virussuspension zu siner Vaccine verarbeitet, die zur Verhütung bestimmter Krankheiten des
Atemtrakts von Jungrindern verwendet wird.
Beispiel 5(naehgereiclu)
Es wird eine Zellsuspension von fellen «us Nieren
von jungen Hamstern durch Einwirkung von Trypsin auf eine Zellschicht dieser Zellen hergestellt Die
Suspension wird in ein Stoker-Medium gebracht und kultiviert, bis eine Zellkonzentration von etwa 150 000
Zellen/cm3 erhalten worden ist.
Die Suspension wird mjt einer ausreichenden Menge steriler Coliagenfasern versetz bis 2—8 g Fasern je
Liter Zellsuspension vorliegen. Die Suspension wird in
einen Gärbottich eingefüllt und es wird bebrütet Das
Rohren wird auf 20—100 Umdrehungen Je Minute
eingestellt und die Oberfläche wird durch Luft, die durch
ein steriles Membranfilter filtriert ist belüftet
Die Vermehrung der Zellen wird stündlich im
Medium überprüft Nachdem die Zellvermehrung zufriedenstellend ist werden Belüftung und Rühren
eingestellt
Die Collagenfasern setzen sich am Boden des Gärbottichs ab.
Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen und es wird frisches Medium eingefüllt das ein -nokulum von
Viren der Maul- und Klauenseuche enthält Es wird wie oben weiter inkubiert
Nach zufriedenstellender Vermehrung des Virus-Antigens
wird die Inkubierung eingestellt Die Collagenfasern setzen sich am Boden des Gärbottichs ab und die
virushaltige überstehende Flüssigkeit wird gewonnen.
Die gewonnene Suspension wird nach dem Filtrieren durch Einwirkung von Foninol oder von Glycidaldehyd
inaktiviert und nach einigen Kontrollen zur Herstellung einer Vaccine verwendet die zur Prophylaxe der Maul-
und Klauenseuche von Wiederkäuern und Schweinen verwendet wird.
Beispiel 6(nachgereicht)
Es wird eine Suspension von Zellen von Ferkelnieren
durch Einwirkung von Trypsin auf eine en (sprechende
ZeBschicht hergestellt Die Suspension wird in einem
Medium kultiviert das aus einem Hydrolysat von
Lactalbumin in einer Earle-Lösung besteht bis eine
Konzentration von 5QÖ00 bis 300 000 Ze|len/om3
erhalten worden ist
Diese Suspension wird mit einer ausreichenden Menge steriler Coliagenfasern versetzt, bis 2—8 g
Fasern je Liter Zellsuspension vorliegen.
Die Suspension wird mit einem modifizierten
Virusstamm der klassischen Schweinepest beimpft und in einen Gärbottich eihgefüUt Die Inkubierung wird wie
in den voranstehenden Beispielen durchgeführt
Die ZeUvermehrung wird in Abständen kontrolliert Wenn sie zufriedenstellend verlaufen ist werden
Rühren und Belüftung eingestellt Die Coliagenfasern setzen sich am Boden des Gärbottichs ab und die
überstehende Flüssigkeit wird eliminiert
In einem frischen Milieu, das mittels des Parker-Mediums
199 hergestellt worden ist wird unter den gleichen Bedingungen erneut kultiviert
Wenn die Vermehrung des Virusantigens für ausreichend
gehalten wird, wird die Inkubierung eingestellt Die Fasern setzen sich am Boden der Suspension ab und
die überstehende virushaltige Flüssigkeit wird gesammelt und auf Flaschen verteilt und in einem Kühlschrank
aufbewahrt Nach der Qualitätskontrolle wird die Suspension filtriert und daraus eine Vaccine aus
lebenden modifizierten Viren hergestellt die in gefriergetrockneter Form abgepackt wird.
Claims (1)
1
Patentansprüche;
l. Verfahren zum Kultivieren von Viren auf einer Zellsuspension in einem Gärbottich in einem
üblichen geeigneten Nährmediuro, dadurch gekennzeichnet, daß das Nährmedium Collagenfasern eines hohen Reinheitsgrades, die zur Erzielung einer Suspension gut geeignet sind, in einer
Menge zwischen 1 und 20 gß enthält
Z Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Collagenfasern 2 bis 8 g/l
beträgt
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