DE2828073C2 - Verfahren zum Kultivieren von Viren - Google Patents

Verfahren zum Kultivieren von Viren

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Kultivieren von Viren gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1, das inbesondere zur großtechnischen Kultur insbesondere von Töllwutviren brauchbar ist, mit dem Ziel, Virussuspensionen zu erhalten, die zur Fabrikation vor Vacciner. brauchbar sind.
In der Praxis werden Tbllwutviruskulturen allgemein durch Kultivieren des Virus auf Monozellulärschichten in Kulturflaschen durchgeführt Diese Technik hat den Nachteil, daß man für eine großtechnische Produktionsmenge viele Raschen benötigt was zahlreiche Manipulationen bedingt und zu hohen Herstellungskosten führt
Auch andere Viren, die nicht Tollwutviren sind, werden auf Zellen in monozellulären Schichten mit den gleichen Nachteilen gezüchtet
Es ist bekannt Tollwutviren auf Zellen in einem Gärbottich zu kultivieren, d. h. in einen großen Behälter, der in einem geeigneten flüssigen Nährmediuni eine Zellsuspension enthält Es hat sich aber herausgestellt daß sich die Zellen unter solchen Bedingungen schlecht kultivieren lassen und daß es nicht möglich ist eine großtechnische Virusproduktion nach diesem Verfahren zu erzielen.
Die Erfindung schlägt vor, diese Nachteile zu beseitigen und ein Verfahren zum Kultivieren von Viren zur Verfugung zu stellen, das eine großtechnische Kultur in Gärbottichen erlaubt insbesondere dann, wenn Zellen verwendet werden, die sich normalerweise nicht gut in einem Gärbottich kultivieren lassen. Erfindungsgemäß werden die Herstellungskosten durch Verbesserung der Bedingungen der großtechnischen Kultur gesenkt
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Kultivieren von Viren auf einer Zellsuspension in einem Gärbottich in einem üblichen geeigneten Nährmedium ist dadurch gekennzeichnet daß das Nährmedium Kollagenfasern eines hohen Reinheitsgrades, die zur Erzielung einer Suspension gut geeignet sind, in einer Menge zwischen 1 und 20 g/l enthält
Unter Kollagenfasern im Sinne der Erfindung werden also Pasern des Kollagens verstanden, die einen hohen Reinheitsgrad aufweisen und sich in einer Form darstellen, die es gestattet die Fasern gut zu verteilen und eine Suspension zu erhalten. Ein Herstellungsverfahren dieser Fasern aus Stützgewebe von Tieren, insbesondere der Haut ist z. B. in der FR-PS 15 68 829 beschrieben.
Zweckmäßig ist es, die Kollagenfasern aus Häuten von jungen Rindern zu extrahieren, zu reinigen und zu dehydratisieren, wobei diese Fasern natürlich sterilisiert werden, z. B. durch trockene Wärme.
Die in den Gärbottich eingebrachte Fasermenge liegt
vorzugsweise zwischen 2 bis 8 g/t.
Die Kultur wird zweckmäßig unter Rühren bei einer Temperatur bewirkt, die bis 4O0C steigen kann. Am Ende der Kultivierung wird das Rühren eingestellt damit die Fasern sich vom Inhalt trennen und am Boden des Gärbottichs ablagern.
Am besten, insbesondere bei der Herstellung von Tollwutviren, wird eine erste Kultur durchgeführt, z. B, während einer Zeitdauer von 2 bis 6 Tagen, die
ίο überstehende Flüssigkeit eliminiert und unter Verwendung eines neuen Nährmediums eine zweite Kultur durchgeführt nach deren Beendigung die überstehende Flüssigkeit gesammelt wird. Die isolierte überstehende Flüssigkeit wird anschlie ßend filtriert gegebenenfalls nach einer Lyse der Zellen, und üblichen Behandlungen unterzogen, die mit der
Verarbeitung der Zellen zusammenhängen, z.B. der Verarbeitung zu einer Vaccine. Die für die Viruskultur benötigten Zellen sind
zweckmäßig solche Zellen, die üblicherweise auf monozellulären Schichten in Raschen verwendet werden. In günstigerweise können diese Zellen unter Bildung einer Suspension aus solchen Nährböden hergestellt sein, die durch Einwirkung eines proteolyti sehen Enzyms gebildet sind, wie durch Trypsin oder durch Pronase, oder durch Zellkulturen, die in einem
Gärbottich vermehrt worden sind, mit oder ohne Kollagenfaserverwendung. Für das erfindungsgemäße Verfahren sind besonders
geeignete und zweckmäßige Zellen solche von Hamsterembryonen, Hamsternieren oder Ferkelnieren oder von Humanembryolungen.
Am besten wird die Konzentration der Zellen im Gärbottich so eingestellt das sie zwischen 50 000 und 500 000 Zellen je cm3 beträgt
Zu den Virusstämmen, die vorteilhaft nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kultiviert werden können, gehören die Tollwutviren, insbesondere die Töllwutviren von fixierten oder modifizierten Stämmen.
«ο Andere Viren können auch erfindungsgemäß kultiviert werden, gegebenenfalls nachdem sie Adaptionspassagen auf Zelltypen unterworfen wurden, die für stationäre Zellbetten in Aussicht genommen worden sind, oder auf Kollagenfasern, die in Suspension gehalten wurden.
Das flüssige Nährmedium besteht aus üblichen, für die Viruskultur verwendeten Medien, die nicht ausführlich erläutert zu werden brauchen. Es handelt sich im allgemeinen um eine Kochsalzlösung, die Aminosäuren,
so Vitamine, Glucoside, Peptone ur-4 gegebenenfalls
Serum, z. B. von Kälbern oder jungen Pferden
stammend, enthält wie z. B. das Milieu Eagle oder
Stoker-MacPlrcrson. Die Kultur wird in an sich bekannter klassischer
Weise durchgeführt wobei normalerweise ein pH-Wert zwischen 6 und 8 verwendet wird, belüftet und gegebenenfalls eine ausreichende Menge Kohlensäuregas zugegeben wird. Andere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung, die die Erfindung anhand einiger Beispiele erläutert.
Beispiel 1 (nachgereicht)
Ein Zellbett eines Hamsterembryonen-Zellstamms wird mit Trypsin behandelt. Die Zellsuspension wird isoliert. Diese gewonnene Suspension wird in einer Menge in einen Gärbottich eingefüllt, die einer
Endkonzentration vor, 150 000 bis 300 000 Zellen je em* Beispiel 3 (nachgereicht)
In einem anderen Ansatz wird eine Menge Kollagenrasern sterilisiert, die ausreicht, um eine Menge von 2 bis 8 g Fasern je Liter Suspension, die angewendet werden soll, zu erhalten
Diese Menge wird mit einem aliquoten Teil Nährmedium in Suspension gebracht. laden Gärbottich werden steril und in nicht festgelegter Reihenfolge das Nährmedium, die Zellsuspension, die Suspension der ICollagenfasern und eine Virussuspension zum Beimpfen in notwendiger und ausreichender Menge eingebracht, um das gewünschte Volumen in dem unteren Teil des Gärbottichs zu erhalten.
Anschließend wird gerührt und die Oberfläche mit filtrierter Luft durch eine sterilisierte Membran belüftet und bei einer Temperatur von z. B. 37°C inkubiert
Die Vermehrung der Zellen wird durch Zählen von aliquoten Teilen kontrolliert.
Nach 2 bis 6 Tagen wird das Rühren eingestellt und die Kollagenfasern setzen sich unten im Gärbottich ab. Die überstehende Flüssigkeit wird hiervon abgetrennt
Anschließend wird neues Nährmedium steril in den Gärbottich eingeführt und das Rühren sowie die Belüftung wird erneut vorgenommen. Sowie eine ausreichende Viruskonzentration in der Flüssigkeit erhalten wird, wird erneut das Rühren und die Belüftung eingestellt und es wird eine neue Ernte der überstehenden Flüssigkeit unter den genannten Bedingungen durchgeführt
Die Suspension wird filtriert oder zentrifugiert, um die Zellreste und eventuelle Faserreste zu eliminieren, die anwesend sein können. Die Virussnspension, die in dieser Weise erhalten wurde, wird anschließend inaktiviert, z. B. durch Einwirkung von fl-PropioIacton und nach einer ausreichenden Ablagerung, wonach das Präparat anschließend gefriergetrocknet oder in eine reine flüssige Form durch Konditionieren gebracht werden kann oder mit einem Adjuvans oder anderen Vaccinen gemischt werden kann.
Es wird eine geeignete Tollwutvaccine erhalten. Beispiel 2(nachgereicht)
Es wird eine Suspension von Nierenzellen von jungen Hamstern durch Einwirkung von Trypsin auf die Suspension hergestellt, und zu der Suspension steriles Kollagen sowie Virus vom Typ Pasteur zugesetzt
Das Nährmedium ist Stocker-Medium.
Es wird unter Rühren mit 20 bis 100 Umdrehungen je Minute und unter Belüftung der Oberfläche, wie vorher, eine Kultur durchgeführt Nachdem die erforderliche Zeltkonzentration erhalten worden ist, wird das Rühren und die Belüftung eingestellt und die überstehende Flüssigkeit abgelassen, nachdem die Fasern sich am Boden des Gärbottichs abgesetzt haben.
Es wird von Serum befreites, neues Nährmedium erneut steril in den Gärbottich eingegeben, und das Rühren wird wiederholt, sowie auch die Belüftung.
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Virus'Antigenkonzentration wird das Rühren und das Belüften erneut eingestellt und die Virussuspension wird isoliert.
Diese Suspension wird durch eine sterile Membran filtriert und 2. B. durch Einwirkung von Ji-Propiolaction inaktiviert. Nach Kontrolle des Präparats kann dieses in bestimmten Mengenverhältnissen mit einem sterilen Aluminiiimgel in Suspension gemischt und in flaschen für Einzeldosierungen oder Mehrfachdosierungen abgefüllt werden.
Es wird eine Zellsuspension von rfumanembryo-Lun-
genzellen durch Einwirkung von Trypsin hergestellt. In
> einem anderen Ansatz wird eine bestimmte Menge
Kollagenfasern sterilisiert Es werden Impufungsviren in Form einer Tollwutvirensuspension verwendet
Jeder Bestandteil wird sterilisiert in den Gärbottich eingefüllt und hierzu wird das Nährmedium' nach
Stocker zugegeben, bis das gewünschte Volumen
erhalten wird. Die Faserkonzentration beträgt 2 bis 8 g/I und die Konzentration der Zellen liegt in der
Größenordnung von 100000 bis 200 000 Zellen je cm3. Das Rühren wird mit 20 bis 100 Umdrehungen je
ι > Minute durchgeführt und es wird eine Belüftung der ObenHäche mittels Luft durchgeführt, die durch eine sterile Membran filtriert wird.
Nach ausreichender Vermehrung der Zellen wird das Rühren und die Belüftung eingestellt, wobei sich die
2n Kollagenfasern am Boden des Gefäßes absetzen, und die überstehende Flüssigkeit wird isoliert Es wird neues Nährmedium zugesetzt, mit Ausnahme des Serums, in steriler Form in den Gärbottich und es wird erneut gerührt und belüftet Nachdem die Vermehrung des
Virus-Antigens einen zufriedenstellenden Grad erreicht
hat, wird das Rühren und die Belüftung eingestellt und die Virussuspension wird durch Dekantieren von den
Fasern geerntet Diese Suspension wird durch eine sterile Membran
filtriert und auf Flaschen von z. B. 101 Inhalt verteilt Nach der Kontrolle wfcd das Präparat gegebenenfalls mit einem Substrat auf Basis von Lactose gemischt und auf Flaschen verteilt die Einzeldosen enthalten, und anschließend gefriergetrocknet
Beispiel 4 (nachgereicht)
Es wird eine Suspension von Zellen von Hamsterembryogewebe durch Einwirkung von Trypsin auf eine Schicht dieser Zellen hergestellt Die Suspension wird in ein Stoker-Medium gebracht und eine Λ/dltur derart durchgeführt, daß die Endkonzentration der Zellen zwischen 50 000 und 200 000 Zellen/cm3 beträgt
Zu dieser Suspension wird eine ausreichende Menge steriler Collagenfasern in einer-Menge zugefügt, daß 2—8 g Fasern je Liter Suspension vorhanden sind. Die Kultur wird unter Rühren mit 20—100 Umdrehungen je Minute und unter Lüftung der Oberfläche durch einen Luftfilter in Form einer sterilen Membran inkubiert. Die Vermehrung der Zellen wird durch Auszählung von
Proben überwacht Nach ausreichender Vermehrung wird die Belüftung und das Rühren eingestellt Die Collagenfasern setzen sich am Boden des Gärbottichs ab. Die Oberstehende Flüssigkeit wird verworfen und es wird ein neues steriles Nährmedium, das mit einer
geeigneten Menge Rheovirus Typ 1 beimpft ist, in den Gärbottich eingefüllt Das Rühren und die Belüftung werden wieder wie vorher durchgeführt
Nach ausreichender Vermehrung der Viren werden Belüftung und Rühren wieder eingestellt und es wird die
überstehende, Virus enthaltende Suspension nach Dekantierung der Fasern gesammelt.
Diese Suspension wird durch eine sterile Membran filtriert und durch Einwirkung von /7-Propiolaction inaktiviert
Nach den Kontrollen des Präparats wird die inaktivierte Virussuspension zu siner Vaccine verarbeitet, die zur Verhütung bestimmter Krankheiten des Atemtrakts von Jungrindern verwendet wird.
Beispiel 5(naehgereiclu)
Es wird eine Zellsuspension von fellen «us Nieren von jungen Hamstern durch Einwirkung von Trypsin auf eine Zellschicht dieser Zellen hergestellt Die Suspension wird in ein Stoker-Medium gebracht und kultiviert, bis eine Zellkonzentration von etwa 150 000 Zellen/cm3 erhalten worden ist.
Die Suspension wird mjt einer ausreichenden Menge steriler Coliagenfasern versetz bis 2—8 g Fasern je Liter Zellsuspension vorliegen. Die Suspension wird in einen Gärbottich eingefüllt und es wird bebrütet Das Rohren wird auf 20—100 Umdrehungen Je Minute eingestellt und die Oberfläche wird durch Luft, die durch ein steriles Membranfilter filtriert ist belüftet
Die Vermehrung der Zellen wird stündlich im Medium überprüft Nachdem die Zellvermehrung zufriedenstellend ist werden Belüftung und Rühren eingestellt
Die Collagenfasern setzen sich am Boden des Gärbottichs ab.
Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen und es wird frisches Medium eingefüllt das ein -nokulum von Viren der Maul- und Klauenseuche enthält Es wird wie oben weiter inkubiert
Nach zufriedenstellender Vermehrung des Virus-Antigens wird die Inkubierung eingestellt Die Collagenfasern setzen sich am Boden des Gärbottichs ab und die virushaltige überstehende Flüssigkeit wird gewonnen.
Die gewonnene Suspension wird nach dem Filtrieren durch Einwirkung von Foninol oder von Glycidaldehyd inaktiviert und nach einigen Kontrollen zur Herstellung einer Vaccine verwendet die zur Prophylaxe der Maul- und Klauenseuche von Wiederkäuern und Schweinen verwendet wird.
Beispiel 6(nachgereicht)
Es wird eine Suspension von Zellen von Ferkelnieren durch Einwirkung von Trypsin auf eine en (sprechende ZeBschicht hergestellt Die Suspension wird in einem Medium kultiviert das aus einem Hydrolysat von Lactalbumin in einer Earle-Lösung besteht bis eine Konzentration von 5QÖ00 bis 300 000 Ze|len/om3 erhalten worden ist
Diese Suspension wird mit einer ausreichenden Menge steriler Coliagenfasern versetzt, bis 2—8 g Fasern je Liter Zellsuspension vorliegen.
Die Suspension wird mit einem modifizierten Virusstamm der klassischen Schweinepest beimpft und in einen Gärbottich eihgefüUt Die Inkubierung wird wie in den voranstehenden Beispielen durchgeführt
Die ZeUvermehrung wird in Abständen kontrolliert Wenn sie zufriedenstellend verlaufen ist werden Rühren und Belüftung eingestellt Die Coliagenfasern setzen sich am Boden des Gärbottichs ab und die überstehende Flüssigkeit wird eliminiert
In einem frischen Milieu, das mittels des Parker-Mediums 199 hergestellt worden ist wird unter den gleichen Bedingungen erneut kultiviert
Wenn die Vermehrung des Virusantigens für ausreichend gehalten wird, wird die Inkubierung eingestellt Die Fasern setzen sich am Boden der Suspension ab und die überstehende virushaltige Flüssigkeit wird gesammelt und auf Flaschen verteilt und in einem Kühlschrank aufbewahrt Nach der Qualitätskontrolle wird die Suspension filtriert und daraus eine Vaccine aus lebenden modifizierten Viren hergestellt die in gefriergetrockneter Form abgepackt wird.

Claims (1)

1 Patentansprüche;
l. Verfahren zum Kultivieren von Viren auf einer Zellsuspension in einem Gärbottich in einem üblichen geeigneten Nährmediuro, dadurch gekennzeichnet, daß das Nährmedium Collagenfasern eines hohen Reinheitsgrades, die zur Erzielung einer Suspension gut geeignet sind, in einer Menge zwischen 1 und 20 gß enthält
Z Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Collagenfasern 2 bis 8 g/l beträgt
DE2828073A 1977-06-22 1978-06-27 Verfahren zum Kultivieren von Viren Expired DE2828073C2 (de)

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