DE2828073A1 - Verfahren zum kultivieren von viren - Google Patents
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Description
Patentanwälte Dipl. Ing. Hans-Jürgen Müller
Dr. rer. i:at Thomas Borendt
Dr.-Ing. Hans Leyh
Lucile-Grahn-SfraBs 38 D 8 München 80
INSTITUT MERIEUX
17, rue Bourgelat
LYON, Frankreich
17, rue Bourgelat
LYON, Frankreich
-938/48-Dr.Be/fi
Verfahren zum Kultivieren von Viren
8 0 9882/0938
-Z- Institut Merieux
H - 938/48 -
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Kultivieren von Viren, das insbesondere aber nicht ausschließlich zur großtechnischen
Kultur insbesondere von Tollwutviren brauchbar ist, mit dem Ziel, Virussuspensionen zu erhalten, die zur
Fabrikation von Vaccinen brauchbar sind.
In der Praxis wird die Kultur von Tollwutviren ganz allgemein
durch Kultivieren des Virus auf Monozellularschichten in KuItürflaschen durchgeführt. Diese bekannte Technik hat
den Nachteil, daß man für eine einigermaßen kommerzielle Produktionsmenge eine große Menge Flaschen benötigt, was
zahlreiche Manipulationen bedingt und zu hohen Herstellungskosten führt.
Andererseits werden andere Viren, die nicht Tollwutviren sind, auf Zellen in monozellulären Schichten mit den gleichen Unbequemlichkeiten
gezüchtet.
Es wurde bereits vorgeschlagen, diese Schwierigkeiten dadurch zu vermeiden, daß man Tollwutviren auf Zellen kultiviert, die
in einen Gärbottich (Fermenteur) eingebracht sind, d.h. in einen großen Behälter, der in einem geeigneten flüssigen Nährmedium
eine Suspension besagter Zellen enthält. Indessen hat sich als richtig herausgestellt, daß sich diese Zellen unter
den Bedingungen dieser Art schlecht kultivieren lassen und daß es nicht möglich ist, eine großtechnische Virusproduktion nach
diesem Verfahren zu erzielen.
Die Erfindung schlägt vor, diese Nachteile zu beseitigen und ein Verfahren zum Kultivieren von Viren zur Verfügung zu stellen,
das eine großtechnische Kultur in Gärbottichen erlaubt, insbe-
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sondere in dem Fall, in dem Zellen verwendet werden, die sich normalerweise nicht zweckentsprechend in einem Gärbottich
verhalten. Zweck der Erfindung ist es gleichermaßen, eine vernünftige Herstellungskostensenkung durch Verbesserung der
Bedingungen der großtechnischen Kultur zu erzielen, wodurch die genannten Ziele erreicht werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Kultivieren von Viren in einem Gärbottich (Fermenteur), das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man die Kultur des Virus in einem Gärbottich durchführt, der in einem üblichen geeigneten Nährmedium
eine Suspension der Zellen sowie von Kollagenfasern enthält.
unter Kollagenfasern im Sinne der vorliegenden Erfindung
werden Fasern des Kollagens verstanden, die einen hohen Reinheitsgrad aufweisen und sich in einer Form darstellen,
die es gestattet, die Fasern gut zu verteilen und eine Suspension zu erhalten. Ein Herstellungsverfahren dieser
Fasern aus Stützgewebe von Tieren, insbesondere der Haut, ist z.B. in der FR-PS 1 568 829 beschrieben.
Gemäß einer allgemeinen Verfahrensweise wird bevorzugt, die Kollagenfasern aus Häuten von jungen Rindern zu extrahieren,
zu reinigen und zu dehydratisieren, wobei diese Fasern natürlich sterilisiert werden, z.B. durch trockene Wärme.
Die in den Gärbottich eingebrachte Fasermenge liegt zwischen 1 und 20 g/l, vorzugsweise zwischen 2 bis 8 g/l.
Die Kultur wird vorzugsweise unter Rühren bei einer Temperatur bewirkt, die bis zu 4O°C steigen kann. Am Ende der Kultivierung
wird das Rühren eingestellt, damit die Fasern sich vom Inhalt trennen und am Boden des Gärbottichs ablagern.
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Vorzugsweise, Insbesondere bei der Herstellung von Tollwutviren, wird eine erste Kultur durchgeführt, z.B. während
einer Zeitdauer von 2 bis 6 Tagen, die überstehende Flüssigkeit eliminiert und unter Verwendung eines neuen Nährmediums
eine zweite Kultur durchgeführt, nach deren Beendigung die
überstehende Flüssigkeit gesammelt wird.
Die isolierte überstehende Flüssigkeit wird anschließend filtriert, gegebenenfalls nacheinarLyse der Zellen, und üblichen
Behandlungen unterzogen, die mit der Verarbeitung der Zellen zusammenhängen, z.B. der Verarbeitung zu einer
Vaccine.
Die für die Viruskultur benötigten Zellen sind vorzugsweise solche Zellen, die üblicherweise auf monozellulären Schichten
in Flaschen verwendet v/erden. Vorzugsweise können diese Zellen unter Bildung einer Suspension aus solchen Nährböden hergestellt
sein, die durch Einwirkung eines proteolytischen Enzyms gebildet sind, wie durch Trypsin oder durch Pronase
oder durch Zellkulturen, die in einem Gärbottich vermehrt worden sind, mit oder ohne Kollagenfaserverwendung.
Für das erfindungsgemäße Verfahren sind besonders geeignete und zweckmäßige Zellen solche, die unter der Bezeichnung
von
NIL2, einer bestimmten Abstammungslinie von Hamstern aus deren Embryonen stammen,oder Zellen IFFA3, PK15, WI38 und MRC5.
NIL2, einer bestimmten Abstammungslinie von Hamstern aus deren Embryonen stammen,oder Zellen IFFA3, PK15, WI38 und MRC5.
Vorzugsweise wird die Konzentration der Zellen im Gärbottich
so eingestellt, daß sie zwischen 50 000 und 500 000 Zellen je cm beträgt.
Zu den Virusstämmen, die vorteilhaft nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren kultiviert werden können, gehören die Tollwut-
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viren, insbesondere die Tollwutviren von fixierten Stämmen
der Typen Pasteur CVS, Pitman Moore, oder Modifikationen der Typen Flury HEP, Flury LEP, SAD.
Andere Viren können auch erfindungsgemäß kultiviert werden, gegebenenfalls nachdem sie Adaptionspassagen auf Zelltypen
unterworfen wurden, die für stationäre Zellbetten in Aussicht genommen worden sind oder auf Kollagenfasern, die in
Suspension gehalten wurden.
Das flüssige Nährmedium besteht aus üblichen, für die Viruskultur verwendeten Medien, die nicht näher erläutert zu werden
brauchen. Es handelt sich im allgemeinen um eine Kochsalzlösung, die Aminosäuren, Vitamine, Glucoside, Peptone
und gegebenenfalls Serum, z.B. von Kälbern oder jungen Pferden stammend, enthält, wie z.B. das Milieu Eagle oder
Stoker-MacPherson.
Die Kultur wird in an sich bekannter klassischer Weise durchgeführt,
wobei vorzugsweise ein pH-Wert zwischen 6 und 8 verwendet wird, belüftet und gegebenenfalls eine ausreichende
Menge Kohlensäuregas zugegeben wird.
Andere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung, die die Erfindung anhand
einiger Beispiele erläutert, diese aber nicht beschränken soll.
Mittels eines Betts von Zellen NIL2 in einer Glasflasche wird eine Zellsuspension hergestellt durch schonende Einwirkung
von Trypsin. Die Zellen in der Suspension werden gewonnen und es wird eine Suspension vorbereitet und in einer
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Menge in einen Gärbottich eingefüllt, die einer Endkonzentration
von 150 000 bis 300 000 Zellen je cm3 entspricht.
In einem anderen Ansatz wird eine Menge Kollagenfasern sterilisiert,
die ausreicht, um eine Menge von 2 bis 8 g Fasern je Liter Suspension, die angewendet werden soll, zu erhalten.
Diese Menge wird mit einem aliquoten Teil Nährmedium in Suspension gebracht. In den Gärbottich werden steril und
in nicht festgelegter Reihenfolge das Nährmedium, die Zellsuspension, die Suspension der Kollagenfasern und eine Virussuspension zum Beimpfen in notwendiger und ausreichender
Menge eingebracht, um das gewünschte Volumen in dem unteren Teil des Gärbottichs zu erhalten.
Anschließend wird gerührt und die Oberfläche mit filtrierter Luft durch eine sterilisierte Membran belüftet und bei einer
Temperatur von z.B. 37°C inkubiert.
Die Vermehrung der Zellen wird durch Zählen von aliquoten Teilen kontrolliert.
Nach 2 bis 6 Tagen wird das Rühren eingestellt und die Kollagenfasern
setzen sich unten im Gärbottich ab. Die überstehende Flüssigkeit wird hiervon abgetrennt.
Anschließend wird neues Nährmedium steril in den Gärbottich eingeführt und das Rühren sowie die Belüftung wird erneut
vorgenommen. Sowie eine ausreichende Viruskonzentration in der Flüssigkeit erhalten wird, wird erneut das Rühren
und die Belüftung eingestellt und es wird eine neue Ernte der überstehenden Flüssigkeit unter den genannten Bedingungen
durchgeführt.
Die Suspension wird filtriert oder zentrifugiert, um die ZeIl-
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reste und eventuelle Faserreste zu eliminieren, die anwesend sein können. Die Virussuspension, die in dieser Weise erhalten
wurde, wird anschließend inaktiviert, z.B. durch Einwirkung von fb -Propiolacton und nach einer ausreichenden
Ablagerung, wonach das Präparat anschließend gefriergetrocknet oder in eine reine flüssige Form durch Konditionieren gebracht
werden kann oder mit einem Adjuvant oder anderen Vaccinen gemischt
werden kann.
Es wird eine geeignete Tollwutvaccine erhalten.
Es wird eine Suspension von Zellen IFFA3 durch Einwirkung
von Trypsin auf die Suspension hergestellt, und zu der Suspension steriles Kollagen sowie Virus vom Typ Pasteur zugesetzt.
von Trypsin auf die Suspension hergestellt, und zu der Suspension steriles Kollagen sowie Virus vom Typ Pasteur zugesetzt.
Das Nährmedium ist ebenfalls Stocker-Medium.
Es wird unter Rühren mit 20 bis 100 Umdrehungen je Minute
und unter Belüftung der Oberfläche, wie vorher, eine Kultur durchgeführt. Nachdem die erforderliche Zellkonzentration
erhalten worden ist, wird das Rühren und die Belüftung eingestellt und die überstehende Flüssigkeit abgelassen, nachdem die Fasern sich am Boden des Gärbottichs abgesetzt haben.
und unter Belüftung der Oberfläche, wie vorher, eine Kultur durchgeführt. Nachdem die erforderliche Zellkonzentration
erhalten worden ist, wird das Rühren und die Belüftung eingestellt und die überstehende Flüssigkeit abgelassen, nachdem die Fasern sich am Boden des Gärbottichs abgesetzt haben.
Es wird von Serum befreites, neues Nährmedium erneut steril in den Gärbottich eingegeben und das Rühren wird wiederholt,
sowie auch die Belüftung.
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Virus-Antigenkonzentraion
wird das Rühren und das Belüften erneut eingestellt und die
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Virussuspension wird isoliert.
Diese Suspension wird durch eine sterile Membran filtriert und z.B. durch Einwirkung von {i-Propiolacton inaktiviert.
Nach Kontrolle des Präparats kann dieses in bestimmten Mengenverhältnissen
mit einem sterilen Aluminiumgel in Suspension gemischt und in Flaschen für Einzeldosxerungen oder Mehrfachdosierungen
abgefüllt werden.
Es wird eine Zellsuspension von Embryonen der Abstammung WI38
durch Einwirkung von Trypsin hergestellt. In einem anderen Ansatz wird eine bestimmte Menge Kollagenfasern sterilisiert.
Es werden Impfungsviren des modifizierten Stamms HEP in einem
ausreichenden Volumen hergestellt.
Jeder Bestandteil wird sterilisiert in den Gärbottich eingefüllt und hierzu wird das Nährmedium nach Stocker zugegeben,
bis das gewünschte Volumen erhalten wird. Die Faserkonzentration beträgt 2 bis 8 g/l und die Konzentration der Zellen liegt
in der Größenordnung von 100 000 bis 200 000 Zellen je cm .
Das Rühren wird mit 20 bis 100 Umdrehungen je Minute durchgeführt und es wird eine Belüftung der Oberfläche mittels Luft
durchgeführt, die durch eine sterile Membran filtriert wird.
Nach ausreichender Vermehrung der Zellen wird das Rühren und die Belüftung eingestellt, wobei sich die Kollagenfasern am
Boden des Gefäßes absetzen, und die überstehende Flüssigkeit wird isoliert. Es wird neues Nährmedium zugesetzt, mit Ausnahme
des Serums, in steriler Form in den Gärbottich und es wird erneut gerührt und belüftet. Nachdem die Vermehrung des
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Virus-Antigens einen zufriedenstellenden Grad erreicht hat, wird das Rühren und die Belüftung eingestellt und die Virussuspension wird durch Dekantieren von den Fasern geerntet.
Diese Suspension wird durch eine sterile Membran filtriert
und auf Flaschen von z.B. 10 1 Inhalt verteilt. Nach der Kontrolle wird das Präparat gegebenenfalls mit einem Substrat
auf Basis von Lactose gemischt und auf Flaschen verteilt, die Einzeldosen enthalten, und anschließend gefriergetrocknet.
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Claims (11)
1. Verfahren zum Kultivieren von Viren, dadurch gekennzeichnet , daß man die Viruskultur in
einem Gärbottich (Fermenteur) durchführt, der in einem an sich üblichen geeigneten Währmedium eine Zellsuspension
sowie Kollagenfasern enthält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Menge von Kollagenfasern
im Gärbottich verwendet, die zwischen 1 und 20 g/l beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Menge Kollagenfasern
verwendet, die 2 bis 8 g/l beträgt.
4. Verfahren nach jedem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die Kultur unter
Rühren durchführt, daß man gegen das Ende der Kultur das Rühren einstellt,·«! d=n Fasern abdekantiert und die
überstehende Flüssigkeit sammelt und aufarbeitet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man nach der ersten Kultur die überstehende Flüssigkeit eliminiert, ein frisches Nährmedium einbringt,
eine neue Kultur durchführt und schließlich die überstehende Flüssigkeit gewinnt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man Zellen verwendet, die
ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Zellen NIL2, IFFA3, WI38, PK15 und PRC5.
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INSPECT!»
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Zellkonzentration
anwendet, die zwischen 50 000 und 500 000 Zellen je cm
beträgt.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß man einen Stamm des
Tollwutvirus kultiviert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man einen Tollwutvirusstamm verwendet, der ausgewählt ist aus Stämmen von adaptierten fixierten
Viren der Typen PASTEUR, CVS, Pitman Moore oder ein modifizierter Stamm Typ Flury HEP, Flury LEP, SAD.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß man vor der Beimpfung
des Gärbottichs mehrere Adaptionspassagen des Virus auf dem Zelltypus durchführt, der als Kulturzelle
unter Verwendung der Kollagenfasern in Suspension vorgesehen ist.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß man vor dem Beimpfen im
Gärbottich mehrere Adaptionspassagen des Virus auf dem Zelltypus durchführt, der für ein stationäres Kulturbett
in Aussicht genommen ist.
8Ö9882/Q933
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: BERENDT, T., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN |
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8125 | Change of the main classification |
Ipc: C12N 7/00 |
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8126 | Change of the secondary classification |
Ipc: ENTFAELLT |
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D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |