DE2355094A1 - Tetanus-vaccine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Tetanus-vaccine und verfahren zu deren herstellungInfo
- Publication number
- DE2355094A1 DE2355094A1 DE19732355094 DE2355094A DE2355094A1 DE 2355094 A1 DE2355094 A1 DE 2355094A1 DE 19732355094 DE19732355094 DE 19732355094 DE 2355094 A DE2355094 A DE 2355094A DE 2355094 A1 DE2355094 A1 DE 2355094A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- tetanus
- papain
- molar
- vaccine
- sodium chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
BEHRINGWERKE AKTIENGESELLSCHAFT, i4arourg/Lahn..
Aktenzeichen: Hoe 73/b 018 - Ma 162
Datum: -J- 2. November 1973
Tetanus-Vaceine und Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung ist eine Tetanus-Vaceine und ein
Verfahren zu deren Herstellung.
Es sind bereits Tetanus-Vaccinen bekannt, die das inaktive
Tetanustoxin - das sogenannte Tetanustoxoid - enthalten. Bei Verwendung solcher Vaccinen konnten jedoch Impfreaktionen
ri-Lcht ganz ausgeschlossen werden. Es ist auch schon versucht
worden, das Tetanustoxin zu inaktivieren und in einer weiteren Verfahrensstufe das erhaltene Tetanustoxoid mit Pepsin zu
spalten. Dieses Verfahren ist aber zeitraubend, da die Inaktivierung mehrere ¥ochen in Anspruch nimmt.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung einer Tetanus-Vaceine
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Tetanustoxin mit Papain behandelt, das atoxische
und immunogene Reaktionsprodukt isoliert und gegebenenfalls unter Verwendung eines Adjuvans zu einer Vaccine aufarbeitet.
509821/0827
Ma
Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens sind dadurch
gekennzeichnet, dass man die Papain-Behandlung mit 0,5 bis 2,0 Ü Papain pro 1 mg Tetanustoxin durchführt, dass man
bei einer Temperatur von 40 - 60, vorzugsweise 53 - 55 C arbeitet, dass man bei einem pH-Wert von 5- 8, vorzugsweise
von 6,5 arbeitet und dass man die Papain-Behandlung in Gegenwart einer eine oder mehrere Sulfhydrylgruppen enthaltenden
Verbindung, beispielsweise Cysteinhydrochlorid, ausführt.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Tetanus-Vac eine, die
dadurch gekennzeichnet ist, dass sie aus mit Papain entgiftetem Tetanustoxin hergestellt wird.
Die erfindungsgemässe Tetanus-Vaccine weist eine gute Verträglichkeit
auf.
Als Ausgangsmaterial für die Ausführung des erfindungsgemässen
Verfahrens verwendet man Tetanustoxin, das auf bekannte Weise durch Züchten von Tetanusbazillen und anschliessende Isolierung
als KuIturfiltrat gewonnen wird. Es kann gewünschtenfalls
vorgereinigt werden, wobei der Reinigungsprozess zweckmässig so geleitet wird, dass das gereinigte Toxin als
Lösung in 0.15 molarem wässrigem Natriumchlorid vorliegt. Solches Tetanustoxin besitzt eine Konzentration, von 2.200
bis 3.000 Lf pro mg Stickstoff Toxin, wobei Lf. für Limes
floculationis verwandt wird. Man versteht darunter diejenige Menge Antigen, die eine Internationale Lf- Einheit Antiserum
ausflockt.
Zur Gewinnung eines für die erfindungsgemässe Weiterverarbeitung
besonders geeigneten Toxins kann man beispielsweise das vorgereinigte Tetanustoxin (gelöst in 0,15 molarer Natriumchloridlösung)
mit dem gleichen Voluneneines Puffers, z.B. 0,1- molarem Phosphatpuffer pH 5 - 8, vorzugsv/eise pH 6,5,
der noch 0,001 M eines Komplexbildners wie Äthylendiamin-
509821/0827
Ma 162
— 3 —
tetraacetat (EDTA) enthält, vermischen und dieser Lösung eine Sulfhydrylverbindung, z.B. Cysteinhydrochlorid in einer
Konzentration von 0,0005 bis 0,005, vorzugsweise 0,001
molar, zusetzen.
Papain ist in löslicher Form oder an einen unlöslichen Träger gebunden im Handel erhältlich. Die Aktivität des PapaJns wird
mit alpha-N-Benzoyl-L-Argininäthylester (BAEE) bestimmt.
Eine Einheit Papain (1 U) hydrolysiert 1 /umol BAEE pro
Minute bei pH 6,2 und 250C.
Papain wird der Toxinlösung in einer Konzentration von 0,5
bis 2,0, vorzugsweise 1 U Papain pro mg Tetanustoxin,zugesetzt.
Ein Milligramm Tetanustoxin entspricht 320 - 400 Lf-Einheiten.
Die Behandlung des Tetanus-Toxins mit Papain erfolgt zweck-•mässig
während mehrerer Stunden bei erhöhter Temperatur. Eine Vorbehandlung bei etwasniedrigerer Temperatur ist besonders
vorteilhaft. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
wird nach einer einstündigen Vorinkubation bei 400C bis 450C
- die Vorinkubation wird insbesondere bei kleinen Volumina vorgenommen - das Reaktionsgemisch 1-5 Stunden, vorzugsweise
Z Stunden, bei einer Temperatur von 40 - 60°C, vorzugsweise
von 53 - 550C, inkubiert. .
SO9821/0827
Ma 162
Nach dem Abkühlen und - falls ein trägergebundenes Papain verwendet wird - nach dem Abtrennen des Papains, z.B. durch
Zentrifugation, wird das Reaktionsgemisch durch ein Molekularsiebverfahren in verschiedene Komponenten aufgetrennt.
Zweckmässig wird dazu ein Verfahren mittels Molekularsieben mit einer Trennwirkung für Molekulargewichte zwischen etwa
20 000 und 60 000 angewendet. Besonders geeignet sind dafür vernetzte Dextrane, z.B. Sephadex® G-100 oder Sephadex®
G-200 sowie Bio-Gel®P-100.
Vorzugsweise wird eine Sephadex G-100-Säule verwendet, z.B.
mit den Maßen 10 χ 100 cm. Zur Elution dienen die für diesen Zweck bekannten Elutionsmittel, insbesondere Pufferlösungen
wie z.B. 0,10 molarer Tris(oxymethyl)amino-methan-Salzsäurepuffer
pH 8,0, der Natriumchlorid etwa in einer Konzentration von 0,1-1 mol enthalten kann. Bei der Elution werden die
Fraktionen, die eine Absorption bei 280 nm aufweisen, getrennt gesammelt- Es entstehen vier Fraktionen, die zweite stellt
das Verfahrensprodukt dar. Nach der Ankonzenirierung der zweiten
Fraktion, z.B. durch Lyophilisation, kann man durch eine nochmalige Chromatographie unter ö.en gleichen Bedingungen eine
weitere Reinigung erzielen. Dabei werden letzte Reste toxischer Substanzen entfernt. Zur weiteren Reinigung kann das Produkt
gewünschtenfalls einer 10- bis 20-, vorzugsweise 15-stündigen
Dialyse gegen 0,15 molares Natriumchlorid unterzogen und/oder sterilfiltriert werden. Zweckmässig wird das Produkt noch
mit einem Adjuvans, z.B. Aluminiumhydroxid, gemischt. Durch Verdünnung mit 0,15 molarer Natriumchloridlösung wird die
Konzentration auf den gewünschten Lf-Wert eingestellt. Diese
Substanz stellt die neue Vaccine dar.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Vaccine wurde an Meerschweinchen
bestimmt. 5 Gruppen mit je zwei Meerschweinchen erhielten subcutan 0,5 ml einer Lösung des erfindungsgemäss
hergestellten Produktes, wobei Verdünnungen mit 25;50;,100; 200 und 400 Lf/ml verwendet wurden. Die Meerschweinchen
509821/0827
Ma 162
die 4 Tage lang nach der Injektion kontrolliert wurden, blieben gesund und wiesen eine normale Gewichtszunahme auf.
Die Wirksamkeit des Verfahrensproduktes wurde im Schutzversuch· an Meerschweinchen ermittelt. 10 Tiere erhielten jeweils
2 ml des 'Verfahrensproduktes mit 0,75 Lf/ml. Nach 4 Wochen
bekamen sie eine Belastungsinjektion von 20 dim Tetanustoxin,
wobei dim die dosis letalis minima bedeutet. Die Überlebensrate der Meerschweinchen durch die Immunisierung
mit dem Verfahrensprodukt war
Die Verträglichkeit wurde an Meerschweinchen geprüft. 5 Meerschweinchen
erhielten jeweils subcutan an drei verschiedenen Körperstellen 0,1 ml eines Tetanus-Antiserums, das 1,0, 0,3
bzw. 0,1 Internationale Einheiten pro ml Tetanus-Antitoxin
enthält. (1 Internationale Einheit (I.E.) eines Tetanus-Antiserums ist diejenige Menge, die in ihrer Wirksamkeit derjenigen
von 0,03384 mg des von der WHO (World Health Organization) abgegebenen Tetanus-Antitoxin-Standards entspricht
(Biological Substances - WHO-Veröffentlichung Genf 1972,
Seite 14)).:Dieses Antiserum wurde durch Immunisierung von
Meerschweinchen mit einem bekannten Impfstoff gewonnen. Gleichzeitig erhielt jedes Tier an drei anderen Injektionsstellen
0,1 ml eines zweiten Tetanusserums, das ebenfalls 1,0, 0,3 bzw. Ο,1 I.E./ml Tetanus-Antitoxin enthielt. Dieses zweite
Tetanus-Antiserum wurde durch Immunisierung von Meerschweinchen
mit dem erfindungsgemässen Produkt gewonnen. Nach 2 Stunden wurde den Tieren intravenös 1 ml eines herkömmlichen
Tetanus-Fluid-Impfstoffes mit 100 Lf/ml verabreicht, dem
noch 0,5% des Farbstoffes "Evans Blue" zugemischt worden
waren. Nach 30 Minuten wurden die Tiere getötet und es wurde die durch die passive Haut-Anaphylaxie entstandene Blaufärbung
gemessen. Dabei zeigte das im Impfstoff des Standes der Technik
gewonnene Antiserum eine deutliche Anaphylaxie. Das mit dem Verfahrensprodukt erzeugte Antiserum war jedoch frei von
Zeichen einer Anaphylaxie,
509821/1027
Ma 162
Die neue Vaccine kann für sich allein, aber auch in Kombination mit anderen Vaccinen angewandt v/erden. Zur Kombination eignen
sich insbesondere Diphtherietoxoid, Pertussisinnnunogen, Poliomyelitisviren
oder Masernviren.
503821/0827
Ma 162
450.000 Lf Tetanustoxin in 15 ml einer 0.15 molaren Natriumchlorid-Lösung
(mit 2.200 Lf/mg Stickstoff) werden mit 15 ml 0,1 molarem Phosphatpuff er pH 6,5, der 0,001 molares EDTA
enthält, verdünnt, mit 1.500 U löslichem Papain in 5 ml 0.15
molarer Natriumchloridlösung versetzt und 3 mg Cysteinhydrochlorid zugegeben.
Nach dem Durchmischen wird dieser Ansatz 1 Stunde bei 45 C, dann 2 Stunden bei 53°C gehalten, nach dem Abkühlen auf eine
Sephadex G-100-Säule (10 χ 100 cm) aufgetragen und mit einer
Pufferlösung aus 0.1 molarer Lösung von Tris (Oxymethyl)-äminomethan
in 1-molarer Natriumchloridlösung, die mit Salzsäure
auf den pH-Wert 8 eingestellt wurde ("Tris-Salzsäure-Puffer
pH 8"),unter kontinuerlicher Messung der Absorption
im Bereich der ¥ellenlänge 280 nm chromatographiert. Die Fraktionen, die in diesem Bereich eine Absorption zeigen,
werden getrennt aufgefangen. Es entstehen vier Fraktionen, wobei die erste Fraktion einen Doppelgipfel darstellt. Die
zweite Fraktion wird einer nochmaligen Chromatographie unter denselben Bedingungen unterzogen und die daraus resultierende
2. Fraktion 15 Stunden gegen 0,15 molares Natriumchlorid dialysiert, sterilfiltriert, mit 0.15 molarem Natriumchlorid die
Konzentration des Produkts auf 26" Lf/ml.eingestellt und mit
Aluminiumhydroxid bis zu einer Konzentration von 0,2 % Al(OH)-,
vermischt.
Die Ausbeute, bezogen auf Lf-Einheiten, beträgt 90%. Die
spezifische Flockungsaktivität wurde mit 6.800 Lf/mg Stickstoff
bestimmt. Die Überlebensrate der Meerschweinchen im Schutzversuch beläuft sich auf 100 %.,
Die Sedimentationskonstante des Produkts ist 3 S gegenüber
6,4 S des Ausgangsproduktes und das Molekulargewicht etwa 40.000 gegenüber 140.000 des Ausgangsproduktes.
509-821 /Q8.2 7
Ma
15 ml steriles Kulturfiltrat (100.000 Lf), das durch Züchten
von Tetanusbazillen und anschliessende Isolierung gewonnen ■wurde, werden mit 15 ml 0,1 molarem Phosphatpuffer, pH 6,5,
der 0,001 M EDTA enthält, verdünnt, mit 300 U löslichem
Papain in 1 ml 0.15 molarer Natriumchloridlösung versetzt und 3 mg Cysteinhydrochlorid zugegeben. Die Inkubation und Aufarbeitung wird geraäss Beispiel 1 durchgeführt. Die Ausbeute, bezogen auf Lf-Einheiten, beträgt cJ>0%.
Papain in 1 ml 0.15 molarer Natriumchloridlösung versetzt und 3 mg Cysteinhydrochlorid zugegeben. Die Inkubation und Aufarbeitung wird geraäss Beispiel 1 durchgeführt. Die Ausbeute, bezogen auf Lf-Einheiten, beträgt cJ>0%.
509821 /0827
45O.OOO Lf Tetanustoxin in 15 ml einer 0.15 molaren Natriumchlorid-Lösung
(mit 2.200 Lf/mg Stickstoff) werden mit 15 ml 0,1 molarem Phosphatpuffer pH 6,5, der 0,001 molares
EDTA enthält, verdünnt, mit 1.500 U trägergebundenem Papain in 5 ml 0.15 molarer Natriumchloridlösung versetzt und 3 mg
Cysteinhydrochlorid zugegeben.
Nach Inkubation,wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das
trägergebundene Papain durch Zentrifugation entfernt und der Überstand gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet.
Die Ausbeute und Eigenschaften des Verfahrensproduktes entsprechen
denen des Beispiels 1.
509821/0827
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung einer Tetanus-Vaccine, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetanus-Toxin mit Papain behandelt,
das atoxische und immunogene Produkt isoliert und, gegebenenfalls unter Verwendung eines Adjuvans, zu einer Vaccine aufarbeitet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass auf 1 mg Tetanus-Toxin 0.5 und 2 U Papain angewandt werden.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 40 - 60°C erfolgt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einem pH-Wert zwischen 5 und 8 erfolgt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die ' Papain-Behandlung in Gegenwart einer Sulfhydrylgruppen
enthaltenden Verbindung ausführt.
509321/0827
Priority Applications (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2355094A DE2355094C3 (de) | 1973-11-03 | 1973-11-03 | Verfahren zur Herstellung eines Tetanus-Impfstoffs |
NL7414114A NL7414114A (nl) | 1973-11-03 | 1974-10-29 | Atoxisch, immunogeen produkt uit tetanus-toxine. |
CA212,617A CA1038293A (en) | 1973-11-03 | 1974-10-30 | Atoxic, immunogenic product from tetanus toxin |
IL45960A IL45960A (en) | 1973-11-03 | 1974-10-30 | Atoxic, immunogenic product from tetanus toxin |
IT29095/74A IT1043904B (it) | 1973-11-03 | 1974-10-31 | Prodotto immunogeno atossico da tenano tossina |
MX550374U MX4471E (es) | 1973-11-03 | 1974-10-31 | Procedimiento para preparar una vacuna de tetano |
LU71223A LU71223A1 (de) | 1973-11-03 | 1974-10-31 | |
US05/519,762 US4007265A (en) | 1973-11-03 | 1974-10-31 | Method for treating tetanus toxin with a proteinase to produce an atoxic immunogenic product |
AT876674A AT336784B (de) | 1973-11-03 | 1974-10-31 | Verfahren zur herstellung eines atoxischen, immunogenen produktes aus tetanus-toxin |
DK571574A DK143383C (da) | 1973-11-03 | 1974-11-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af et atoksisk,immunogent produkt ud fra tetanus-toksin |
IE2252/74A IE40098B1 (en) | 1973-11-03 | 1974-11-01 | Tetanus toxoid and process for its manufacture |
JP49126124A JPS5071820A (de) | 1973-11-03 | 1974-11-02 | |
GB47526/74A GB1492596A (en) | 1973-11-03 | 1974-11-04 | Tetanus toxoid and process for its manufacture |
FR7436622A FR2249679B1 (de) | 1973-11-03 | 1974-11-04 | |
BE150195A BE821833A (fr) | 1973-11-03 | 1974-11-04 | Produit atoxique immunogene obtenu a partir de la toxine du tetanos |
AU74909/74A AU497398B2 (en) | 1973-11-03 | 1974-12-31 | Tetanus vaccine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2355094A DE2355094C3 (de) | 1973-11-03 | 1973-11-03 | Verfahren zur Herstellung eines Tetanus-Impfstoffs |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2355094A1 true DE2355094A1 (de) | 1975-05-22 |
DE2355094B2 DE2355094B2 (de) | 1978-10-05 |
DE2355094C3 DE2355094C3 (de) | 1979-05-23 |
Family
ID=5897187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2355094A Expired DE2355094C3 (de) | 1973-11-03 | 1973-11-03 | Verfahren zur Herstellung eines Tetanus-Impfstoffs |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4007265A (de) |
JP (1) | JPS5071820A (de) |
AT (1) | AT336784B (de) |
AU (1) | AU497398B2 (de) |
BE (1) | BE821833A (de) |
CA (1) | CA1038293A (de) |
DE (1) | DE2355094C3 (de) |
DK (1) | DK143383C (de) |
FR (1) | FR2249679B1 (de) |
GB (1) | GB1492596A (de) |
IE (1) | IE40098B1 (de) |
IL (1) | IL45960A (de) |
IT (1) | IT1043904B (de) |
LU (1) | LU71223A1 (de) |
NL (1) | NL7414114A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2510987A1 (de) | 1974-10-29 | 1976-05-13 | Behringwerke Ag | Atoxisches, immunogenes produkt aus tetanus-toxin |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2457047C3 (de) * | 1974-12-03 | 1979-10-31 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur Herstellung eines Derivates der leichten Kette des Tetanustoxins, dessen Verwendung zur Tetanusprophylaxe |
US4264588A (en) * | 1979-05-10 | 1981-04-28 | The Charles River Breeding Laboratories, Inc. | Vaccine for Clostridium perfringens type E enterotoxemia of rabbits |
US4330623A (en) * | 1980-02-19 | 1982-05-18 | Merck & Co., Inc. | Process for solubilization of gonococcal antigen |
FR2498192A2 (fr) * | 1981-01-22 | 1982-07-23 | Pasteur Institut | Nouveau compose polypeptidique thiole provenant d'un fragment de la toxine tetanique, son procede d'obtention et ses applications |
HU188847B (en) * | 1983-02-22 | 1986-05-28 | Human Oltoanyagtermeloe Es Kutato Intezet,Hu | Process for producing liophylized combined vaccines |
US5063162A (en) * | 1987-04-24 | 1991-11-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for isolating nucleic acids utilizing protease digestion |
DE3817724C2 (de) * | 1988-05-25 | 1996-04-04 | Siemens Ag | Computertomograph |
GB8914122D0 (en) * | 1989-06-20 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Polypeptide expression |
US5601826A (en) * | 1989-06-30 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Peptide which produces protective immunity against tetanus |
US5389540A (en) * | 1989-11-28 | 1995-02-14 | Evans Medical Limited | Expression of tetanus toxin fragment C in yeast |
JP4229341B2 (ja) | 1996-03-23 | 2009-02-25 | 財団法人阪大微生物病研究会 | 破傷風毒素の機能的フラグメント抗原及び破傷風ワクチン |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1617344B2 (de) * | 1967-05-06 | 1976-04-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung eines tetanus-impfstoffes |
-
1973
- 1973-11-03 DE DE2355094A patent/DE2355094C3/de not_active Expired
-
1974
- 1974-10-29 NL NL7414114A patent/NL7414114A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-10-30 IL IL45960A patent/IL45960A/xx unknown
- 1974-10-30 CA CA212,617A patent/CA1038293A/en not_active Expired
- 1974-10-31 IT IT29095/74A patent/IT1043904B/it active
- 1974-10-31 LU LU71223A patent/LU71223A1/xx unknown
- 1974-10-31 AT AT876674A patent/AT336784B/de active
- 1974-10-31 US US05/519,762 patent/US4007265A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-01 DK DK571574A patent/DK143383C/da active
- 1974-11-01 IE IE2252/74A patent/IE40098B1/xx unknown
- 1974-11-02 JP JP49126124A patent/JPS5071820A/ja active Pending
- 1974-11-04 GB GB47526/74A patent/GB1492596A/en not_active Expired
- 1974-11-04 BE BE150195A patent/BE821833A/xx unknown
- 1974-11-04 FR FR7436622A patent/FR2249679B1/fr not_active Expired
- 1974-12-31 AU AU74909/74A patent/AU497398B2/en not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2510987A1 (de) | 1974-10-29 | 1976-05-13 | Behringwerke Ag | Atoxisches, immunogenes produkt aus tetanus-toxin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4007265A (en) | 1977-02-01 |
ATA876674A (de) | 1976-09-15 |
GB1492596A (en) | 1977-11-23 |
CA1038293A (en) | 1978-09-12 |
LU71223A1 (de) | 1976-08-19 |
JPS5071820A (de) | 1975-06-14 |
IT1043904B (it) | 1980-02-29 |
DE2355094B2 (de) | 1978-10-05 |
FR2249679A1 (de) | 1975-05-30 |
DK571574A (de) | 1975-06-23 |
AU497398B2 (en) | 1978-12-14 |
DK143383C (da) | 1981-12-21 |
DK143383B (da) | 1981-08-17 |
DE2355094C3 (de) | 1979-05-23 |
IL45960A (en) | 1979-03-12 |
NL7414114A (nl) | 1975-05-07 |
AU7490974A (en) | 1976-05-06 |
BE821833A (fr) | 1975-05-05 |
FR2249679B1 (de) | 1978-07-21 |
AT336784B (de) | 1977-05-25 |
IE40098B1 (en) | 1979-03-14 |
IE40098L (en) | 1975-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3806565C2 (de) | ||
DE3712767A1 (de) | Immunologisches adjuvans | |
DE69124235T3 (de) | Reinigung und verwendung von pertactin, eines bordetella pertussis aussenmembranproteins | |
DE2355094A1 (de) | Tetanus-vaccine und verfahren zu deren herstellung | |
DE3149360A1 (de) | "verfahren zur reinigung und/oder phytohaemagglutinin-abtrennung von human-interleukin-2" | |
DE2461439C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines schützenden Antigens von Bordetella Pertussis sowie jenes enthaltendes Mittel | |
DE1951256C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines formalinisierten Allergens und dieses Allergen enthaltende Mitte! | |
DE2463143C2 (de) | Polyvalente Rindervirus-Lebendimpfstoffe | |
DE3024282A1 (de) | Vakzinierende glycopeptid-antigenfraktion mit grosser immunisierungsfaehigkeit, isoliert aus kulturen pathogener keime, verfahren zur isolierung dieser fraktion und diese enthaltende vakzinen | |
DE69329922T3 (de) | Herstellung eines tetanusimpfstoffes | |
EP0445710A1 (de) | Verwendung von Zink-Calciumhydroxid, Lecithin und PAO zur Adjuvierung von Antigenlösungen und auf diese Weise adjuvierte Antigenlösungen | |
DE3122669A1 (de) | "verfahren zur herstellung von neuen mutanten von herpes simplex-viren typ 1 und typ 2" | |
DE2340911A1 (de) | Tetanus-antigen und verfahren zu seiner herstellung | |
DE2519937A1 (de) | Acetylierte extrakte von corynebakterien, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen | |
DE2510987C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Tetanusimpfstoffes | |
DE1492243A1 (de) | Vakzine und immunisierende Zubereitungen | |
DE2728802C2 (de) | Verfahren zum Herstellen eines antischistosomen immunologischen Mittels | |
CH660125A5 (de) | Gereinigtes, entgiftetes endotoxin enthaltende zusammensetzung. | |
DE10007771A1 (de) | Immunmodulatorisch wirksame Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2321951C2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer Diphtherie-Vaccine | |
AT226372B (de) | Dessaggregiertes Gammaglobulin und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE2634584C3 (de) | Atoxisches, immunogenes Produkt aus Tetanus-Toxin | |
DE1667908B1 (de) | Polyvalenter Impfstoff gegen Pseudomonas aeruginosa Infektionen | |
DE1798170C2 (de) | Verfahren zur Bestimmung der Anwesenheit von gegen bestimmte Allergene gerichteten Reagin-Immunoglobulinen (Reagin-Ig) in wäßrigen Proben | |
DE1260470B (de) | Verfahren zur Gewinnung hochpolymerer Desoxyribonucleinsaeure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |