DE2355094A1 - Tetanus-vaccine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Tetanus-vaccine und verfahren zu deren herstellung

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Description

BEHRINGWERKE AKTIENGESELLSCHAFT, i4arourg/Lahn..
Aktenzeichen: Hoe 73/b 018 - Ma 162
Datum: -J- 2. November 1973
Tetanus-Vaceine und Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung ist eine Tetanus-Vaceine und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es sind bereits Tetanus-Vaccinen bekannt, die das inaktive Tetanustoxin - das sogenannte Tetanustoxoid - enthalten. Bei Verwendung solcher Vaccinen konnten jedoch Impfreaktionen ri-Lcht ganz ausgeschlossen werden. Es ist auch schon versucht worden, das Tetanustoxin zu inaktivieren und in einer weiteren Verfahrensstufe das erhaltene Tetanustoxoid mit Pepsin zu spalten. Dieses Verfahren ist aber zeitraubend, da die Inaktivierung mehrere ¥ochen in Anspruch nimmt.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung einer Tetanus-Vaceine gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Tetanustoxin mit Papain behandelt, das atoxische und immunogene Reaktionsprodukt isoliert und gegebenenfalls unter Verwendung eines Adjuvans zu einer Vaccine aufarbeitet.
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Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens sind dadurch gekennzeichnet, dass man die Papain-Behandlung mit 0,5 bis 2,0 Ü Papain pro 1 mg Tetanustoxin durchführt, dass man bei einer Temperatur von 40 - 60, vorzugsweise 53 - 55 C arbeitet, dass man bei einem pH-Wert von 5- 8, vorzugsweise von 6,5 arbeitet und dass man die Papain-Behandlung in Gegenwart einer eine oder mehrere Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindung, beispielsweise Cysteinhydrochlorid, ausführt.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Tetanus-Vac eine, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie aus mit Papain entgiftetem Tetanustoxin hergestellt wird.
Die erfindungsgemässe Tetanus-Vaccine weist eine gute Verträglichkeit auf.
Als Ausgangsmaterial für die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man Tetanustoxin, das auf bekannte Weise durch Züchten von Tetanusbazillen und anschliessende Isolierung als KuIturfiltrat gewonnen wird. Es kann gewünschtenfalls vorgereinigt werden, wobei der Reinigungsprozess zweckmässig so geleitet wird, dass das gereinigte Toxin als Lösung in 0.15 molarem wässrigem Natriumchlorid vorliegt. Solches Tetanustoxin besitzt eine Konzentration, von 2.200 bis 3.000 Lf pro mg Stickstoff Toxin, wobei Lf. für Limes floculationis verwandt wird. Man versteht darunter diejenige Menge Antigen, die eine Internationale Lf- Einheit Antiserum ausflockt.
Zur Gewinnung eines für die erfindungsgemässe Weiterverarbeitung besonders geeigneten Toxins kann man beispielsweise das vorgereinigte Tetanustoxin (gelöst in 0,15 molarer Natriumchloridlösung) mit dem gleichen Voluneneines Puffers, z.B. 0,1- molarem Phosphatpuffer pH 5 - 8, vorzugsv/eise pH 6,5, der noch 0,001 M eines Komplexbildners wie Äthylendiamin-
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tetraacetat (EDTA) enthält, vermischen und dieser Lösung eine Sulfhydrylverbindung, z.B. Cysteinhydrochlorid in einer Konzentration von 0,0005 bis 0,005, vorzugsweise 0,001 molar, zusetzen.
Papain ist in löslicher Form oder an einen unlöslichen Träger gebunden im Handel erhältlich. Die Aktivität des PapaJns wird mit alpha-N-Benzoyl-L-Argininäthylester (BAEE) bestimmt. Eine Einheit Papain (1 U) hydrolysiert 1 /umol BAEE pro Minute bei pH 6,2 und 250C.
Papain wird der Toxinlösung in einer Konzentration von 0,5 bis 2,0, vorzugsweise 1 U Papain pro mg Tetanustoxin,zugesetzt.
Ein Milligramm Tetanustoxin entspricht 320 - 400 Lf-Einheiten. Die Behandlung des Tetanus-Toxins mit Papain erfolgt zweck-•mässig während mehrerer Stunden bei erhöhter Temperatur. Eine Vorbehandlung bei etwasniedrigerer Temperatur ist besonders vorteilhaft. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird nach einer einstündigen Vorinkubation bei 400C bis 450C - die Vorinkubation wird insbesondere bei kleinen Volumina vorgenommen - das Reaktionsgemisch 1-5 Stunden, vorzugsweise Z Stunden, bei einer Temperatur von 40 - 60°C, vorzugsweise von 53 - 550C, inkubiert. .
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Nach dem Abkühlen und - falls ein trägergebundenes Papain verwendet wird - nach dem Abtrennen des Papains, z.B. durch Zentrifugation, wird das Reaktionsgemisch durch ein Molekularsiebverfahren in verschiedene Komponenten aufgetrennt. Zweckmässig wird dazu ein Verfahren mittels Molekularsieben mit einer Trennwirkung für Molekulargewichte zwischen etwa 20 000 und 60 000 angewendet. Besonders geeignet sind dafür vernetzte Dextrane, z.B. Sephadex® G-100 oder Sephadex® G-200 sowie Bio-Gel®P-100.
Vorzugsweise wird eine Sephadex G-100-Säule verwendet, z.B. mit den Maßen 10 χ 100 cm. Zur Elution dienen die für diesen Zweck bekannten Elutionsmittel, insbesondere Pufferlösungen wie z.B. 0,10 molarer Tris(oxymethyl)amino-methan-Salzsäurepuffer pH 8,0, der Natriumchlorid etwa in einer Konzentration von 0,1-1 mol enthalten kann. Bei der Elution werden die Fraktionen, die eine Absorption bei 280 nm aufweisen, getrennt gesammelt- Es entstehen vier Fraktionen, die zweite stellt das Verfahrensprodukt dar. Nach der Ankonzenirierung der zweiten Fraktion, z.B. durch Lyophilisation, kann man durch eine nochmalige Chromatographie unter ö.en gleichen Bedingungen eine weitere Reinigung erzielen. Dabei werden letzte Reste toxischer Substanzen entfernt. Zur weiteren Reinigung kann das Produkt gewünschtenfalls einer 10- bis 20-, vorzugsweise 15-stündigen Dialyse gegen 0,15 molares Natriumchlorid unterzogen und/oder sterilfiltriert werden. Zweckmässig wird das Produkt noch mit einem Adjuvans, z.B. Aluminiumhydroxid, gemischt. Durch Verdünnung mit 0,15 molarer Natriumchloridlösung wird die Konzentration auf den gewünschten Lf-Wert eingestellt. Diese Substanz stellt die neue Vaccine dar.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Vaccine wurde an Meerschweinchen bestimmt. 5 Gruppen mit je zwei Meerschweinchen erhielten subcutan 0,5 ml einer Lösung des erfindungsgemäss hergestellten Produktes, wobei Verdünnungen mit 25;50;,100; 200 und 400 Lf/ml verwendet wurden. Die Meerschweinchen
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die 4 Tage lang nach der Injektion kontrolliert wurden, blieben gesund und wiesen eine normale Gewichtszunahme auf. Die Wirksamkeit des Verfahrensproduktes wurde im Schutzversuch· an Meerschweinchen ermittelt. 10 Tiere erhielten jeweils 2 ml des 'Verfahrensproduktes mit 0,75 Lf/ml. Nach 4 Wochen bekamen sie eine Belastungsinjektion von 20 dim Tetanustoxin, wobei dim die dosis letalis minima bedeutet. Die Überlebensrate der Meerschweinchen durch die Immunisierung mit dem Verfahrensprodukt war
Die Verträglichkeit wurde an Meerschweinchen geprüft. 5 Meerschweinchen erhielten jeweils subcutan an drei verschiedenen Körperstellen 0,1 ml eines Tetanus-Antiserums, das 1,0, 0,3 bzw. 0,1 Internationale Einheiten pro ml Tetanus-Antitoxin enthält. (1 Internationale Einheit (I.E.) eines Tetanus-Antiserums ist diejenige Menge, die in ihrer Wirksamkeit derjenigen von 0,03384 mg des von der WHO (World Health Organization) abgegebenen Tetanus-Antitoxin-Standards entspricht (Biological Substances - WHO-Veröffentlichung Genf 1972, Seite 14)).:Dieses Antiserum wurde durch Immunisierung von Meerschweinchen mit einem bekannten Impfstoff gewonnen. Gleichzeitig erhielt jedes Tier an drei anderen Injektionsstellen 0,1 ml eines zweiten Tetanusserums, das ebenfalls 1,0, 0,3 bzw. Ο,1 I.E./ml Tetanus-Antitoxin enthielt. Dieses zweite Tetanus-Antiserum wurde durch Immunisierung von Meerschweinchen mit dem erfindungsgemässen Produkt gewonnen. Nach 2 Stunden wurde den Tieren intravenös 1 ml eines herkömmlichen Tetanus-Fluid-Impfstoffes mit 100 Lf/ml verabreicht, dem noch 0,5% des Farbstoffes "Evans Blue" zugemischt worden waren. Nach 30 Minuten wurden die Tiere getötet und es wurde die durch die passive Haut-Anaphylaxie entstandene Blaufärbung gemessen. Dabei zeigte das im Impfstoff des Standes der Technik gewonnene Antiserum eine deutliche Anaphylaxie. Das mit dem Verfahrensprodukt erzeugte Antiserum war jedoch frei von Zeichen einer Anaphylaxie,
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Die neue Vaccine kann für sich allein, aber auch in Kombination mit anderen Vaccinen angewandt v/erden. Zur Kombination eignen sich insbesondere Diphtherietoxoid, Pertussisinnnunogen, Poliomyelitisviren oder Masernviren.
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Beispiel 1
450.000 Lf Tetanustoxin in 15 ml einer 0.15 molaren Natriumchlorid-Lösung (mit 2.200 Lf/mg Stickstoff) werden mit 15 ml 0,1 molarem Phosphatpuff er pH 6,5, der 0,001 molares EDTA enthält, verdünnt, mit 1.500 U löslichem Papain in 5 ml 0.15 molarer Natriumchloridlösung versetzt und 3 mg Cysteinhydrochlorid zugegeben.
Nach dem Durchmischen wird dieser Ansatz 1 Stunde bei 45 C, dann 2 Stunden bei 53°C gehalten, nach dem Abkühlen auf eine Sephadex G-100-Säule (10 χ 100 cm) aufgetragen und mit einer Pufferlösung aus 0.1 molarer Lösung von Tris (Oxymethyl)-äminomethan in 1-molarer Natriumchloridlösung, die mit Salzsäure auf den pH-Wert 8 eingestellt wurde ("Tris-Salzsäure-Puffer pH 8"),unter kontinuerlicher Messung der Absorption im Bereich der ¥ellenlänge 280 nm chromatographiert. Die Fraktionen, die in diesem Bereich eine Absorption zeigen, werden getrennt aufgefangen. Es entstehen vier Fraktionen, wobei die erste Fraktion einen Doppelgipfel darstellt. Die zweite Fraktion wird einer nochmaligen Chromatographie unter denselben Bedingungen unterzogen und die daraus resultierende 2. Fraktion 15 Stunden gegen 0,15 molares Natriumchlorid dialysiert, sterilfiltriert, mit 0.15 molarem Natriumchlorid die Konzentration des Produkts auf 26" Lf/ml.eingestellt und mit Aluminiumhydroxid bis zu einer Konzentration von 0,2 % Al(OH)-, vermischt.
Die Ausbeute, bezogen auf Lf-Einheiten, beträgt 90%. Die spezifische Flockungsaktivität wurde mit 6.800 Lf/mg Stickstoff bestimmt. Die Überlebensrate der Meerschweinchen im Schutzversuch beläuft sich auf 100 %.,
Die Sedimentationskonstante des Produkts ist 3 S gegenüber 6,4 S des Ausgangsproduktes und das Molekulargewicht etwa 40.000 gegenüber 140.000 des Ausgangsproduktes.
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Beispiel 2
15 ml steriles Kulturfiltrat (100.000 Lf), das durch Züchten von Tetanusbazillen und anschliessende Isolierung gewonnen ■wurde, werden mit 15 ml 0,1 molarem Phosphatpuffer, pH 6,5, der 0,001 M EDTA enthält, verdünnt, mit 300 U löslichem
Papain in 1 ml 0.15 molarer Natriumchloridlösung versetzt und 3 mg Cysteinhydrochlorid zugegeben. Die Inkubation und Aufarbeitung wird geraäss Beispiel 1 durchgeführt. Die Ausbeute, bezogen auf Lf-Einheiten, beträgt cJ>0%.
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Beispiel 3
45O.OOO Lf Tetanustoxin in 15 ml einer 0.15 molaren Natriumchlorid-Lösung (mit 2.200 Lf/mg Stickstoff) werden mit 15 ml 0,1 molarem Phosphatpuffer pH 6,5, der 0,001 molares EDTA enthält, verdünnt, mit 1.500 U trägergebundenem Papain in 5 ml 0.15 molarer Natriumchloridlösung versetzt und 3 mg Cysteinhydrochlorid zugegeben.
Nach Inkubation,wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das trägergebundene Papain durch Zentrifugation entfernt und der Überstand gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute und Eigenschaften des Verfahrensproduktes entsprechen denen des Beispiels 1.
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Claims (5)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Tetanus-Vaccine, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetanus-Toxin mit Papain behandelt, das atoxische und immunogene Produkt isoliert und, gegebenenfalls unter Verwendung eines Adjuvans, zu einer Vaccine aufarbeitet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass auf 1 mg Tetanus-Toxin 0.5 und 2 U Papain angewandt werden.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 40 - 60°C erfolgt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einem pH-Wert zwischen 5 und 8 erfolgt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die ' Papain-Behandlung in Gegenwart einer Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindung ausführt.
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