DE68922109T2 - Gamma-inulin-zusammensetzungen. - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen mit Inulin in gamma-polymorpher Form, die als immunaktive Mittel verwendet werden können.
- Es ist bekannt, Impfstoffe herzustellen, bei denen ein antigenes Toxoid an einem u.a. aus hydratisiertem Aluminiumhydroxid bestehenden mineralischen Träger adsorbiert ist. So können beispielsweise adsorbierte Diphtherie- und Tetanusimpfstoffe Diphtherieformoltoxoid und Tetanusformoltoxoid und einen mineralischen Träger, der aus hydratisiertem Aluminiumhydroxid bestehen kann, umfassen. Keuchhustenimpfstoff kann abgetötete Bordetella pertussis-Zellen auf einem Aluminiumhydroxidträger enthalten (vgl. Martindale'sche Extra Pharmakopöe, 28. Ausgabe, 1982, Eintragungen 7946-v, 7953-b und 7985-1 auf Seiten 1591-1610).
- Die Eigenschaften und Einsatzmöglichkeiten der neuen gammapolymorphen Form von Inulin wurden in der internationalen Patentbeschreibung Nr. WO87/02679 (PCT/AU86/00311) beschrieben. In dieser Beschreibung wird darauf hingewiesen, daß diese Inulinform als Aktivator des alternativen Komplementpfads dienen und als antitumorerzeugendes Mittel verwendet werden kann. Es wird in dieser Beschreibung ferner darauf hingewiesen, daß die gamma-polymorphe Inulinform Adjuvansaktivität besitzt.
- Es hat sich nun gezeigt, daß die Aktivität der gamma-polymorphen Inulinform als immunaktives Mittel, z.B. als Adjuvans, verstärkt werden kann, wenn es mit einem antigenbindenden Trägermaterial vereinigt wird, und daß diese Vereinigung synergistische Effekte hervorruft.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine Zusammensetzung, umfassend Teilchen mit Inulin oder einem Inulinderivat in gamma-polymorpher Form und ein antigenbindendes Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterial.
- Die gamma-polymorphe Form von Inulin oder einem Inulinderivat (im folgenden als "gamma-Inulin" bezeichnet) und das antigenbindende Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterial können in den Teilchen durch elektrostatische oder hydrophobe Wechselwirkungen, kovalente Bindung, gemeinsame Fällung, Kristallisation einer Komponente auf der anderen Komponente oder durch eine Kombination hiervon (miteinander) vereinigt sein. Vorzugsweise werden die Teilchen durch gemeinsame Fällung des gamma-Inulins und des antigenbindenden Trägermaterials derart, daß beide Komponenten in denselben Teilchen enthalten sind, hergestellt.
- Das antigenbindende Trägermaterial kann schlecht lösliche Teilchen von Aluminiumhydroxid(alaun)-Gel umfassen. Üblicherweise sind die Teilchen des antigenbindenden Trägermaterials kleiner als 5 um, vorzugsweise kleiner als 1 - 5 um. Insbesondere besitzen die Teilchen einen Durchmesser von 50 - 2000 nm. Besonders günstig ist es, ein endotoxin- und keimfreies sowie pharmazeutisch akzeptables, antigenbindendes Trägermaterial an der Hand zu haben. Zweckmäßigerweise neigt das antigenbindende Trägermaterial nicht zum Verbacken oder es wird zur Vermeidung einer Aggregation behandelt.
- Gegenstand einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung der zuvor allgemein beschriebenen Art mit folgenden Stufen:
- Bereitstellen einer Suspension des antigenbindenden Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterials und
- (I) Vermischen der Suspension mit Inulin oder einem Inulinderivat und anschließendes Umwandeln des Inulins oder Inulinderivats in die gamma-polymorphe Form oder
- (ii) Vermischen der Suspension mit Inulin oder einem Inulinderivat in gamma-polymorpher Form
- zur Vereinigung des Inulins oder der Inulinderivate in gamma-polymorpher Form mit dem antigenbindenden Trägermaterial.
- Vorzugsweise wird eine Suspension feiner Teilchen des antigenbindenden Trägermaterials zu einer Lösung von Inulin oder eines Inulinderivats (in einer solchen Menge) zugegeben, um ein gesteuertes Verhältnis gamma-Inulin/antigenbindendes Trägermaterial von beispielsweise 200/1 bis 1/1, zweckmäßigerweise 50/1 bis 5/1 (g/g) zu erreichen. Die Inulinkonzentration wird üblicherweise über 5% g/v gehalten. Eine anfängliche 6- bis 7%ige g/v Inulinlösung ist geeignet.
- Die erhaltene Suspension kann rasch auf eine Temperatur, z.B. 5ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur einige Tage lang zur Kristallisation des Inulins gerührt werden, bevor sie einige Tage lang bei 37ºC zur Unterstützung eines Übergangs des Inulins in die gamma-Konfiguration gerührt wird. Nach dem Waschen werden große Teilchen entfernt.
- Andererseits kann es zweckmäßig sein, Inulinteilchen bereits in gamma-polymorpher Konfiguration auf dem antigenbindenden Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterial auszufällen oder damit in sonstiger Weise eng zu vereinigen oder das antigenbindende Trägermaterial auf den Inulinteilchen entweder vor oder nach seiner Umwandlung in die gamma-Konfiguration auszufällen.
- Wie bereits erwähnt, ist es besonders zweckmäßig, keim- und endotoxinfreie Lösungen oder Suspensionen des Inulins und antigenbindenden Trägermaterials einzusetzen. Es kann auch zweckmäßig sein, Reaktionsbedingungen einzuhalten, die ein Verbacken bzw. eine Zusammenballung des antigenbindenden Trägermaterials minimieren. So kann es beispielsweise geeignet sein, auf den Einsatz von ammoniak- oder CO&sub2;-haltigem Wasser bei der Herstellung der Inulin- oder Alaunlösungen zu verzichten, und Inulinlösungen mit einer später zu verwerfenden Alaungelsuspension vorzuadsorbieren.
- Die im Rahmen der Erfindung verwendete Inulinfraktion läßt sich in typischer Weise nach den aus der internationalen Patentbeschreibung WO87/02679 bekannten Verfahren herstellen, obwohl zuvor darauf hingewiesen wurde, daß zweckmäßigerweise Reaktionsteilnehmer oder Reaktionsbedingungen, die zu einer Aggregation führen könnten, vermieden werden sollen. Folglich wird vorzugsweise bei der Herstellung des Inulins bei Verwendung von Alaungel als antigenbindendes Trägermaterial auf Ammoniak verzichtet.
- Allgemein gesagt besitzt das gamma-Inulin in der Zusammensetzung ein Molekulargewicht über etwa 3000 und vorzugsweise über 8000. Sein Molekulargewicht liegt zweckmäßigerweise im Bereich von 8000 bis etwa 16 000. Nach Umwandlung in die gamma-Form ist es in Wasser bei 37ºC praktisch unlöslich.
- Zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorgesehene Inulinderivate sind beispielsweise Derivate von β- D-[2-1]polyfructofuranosyl-α-D-glucose, wie man sie beispielsweise durch enzymatische Entfernung der Endglucose aus Inulin z.B. mit Hilfe eines Invertase- oder Inulaseenzyms erhält. Andere Derivate sind beispielsweise lnulin, bei welchem die freien Hydroxylgruppen z.B. durch chemische Substitution mit Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppen nach bekannten Verfahren verethert oder verestert wurden.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung liefert im Vergleich zu gamma-Inulin oder dem antigenbindenden Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterial alleine eine verstärkte Immunantwort. Diese verstärkte Immunantwort war nicht zu erwarten. Folglich können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Adjuvanzien, z.B. in Impfstoffzubereitungen, oder als Immunostimulanzien entsprechend der Offenbarung in der Beschreibung WO87/02679 eingesetzt werden.
- Gegenstand einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist somit ein immuntherapeutisches Präparat, das als aktive Komponente Teilchen mit Inulin oder einem Inulinderivat in gamma-polymorpher Form und ein antigenbindendes Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterial sowie ein(en) pharmazeutisch akzeptables (akzeptablen) Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
- Auf der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können beliebige Antigene oder Antigenkombinationen, z.B. ein oder mehrere virale(s), bakterielle(s), Pilz- oder Protozoren-Protein(e) adsorbiert werden. Das Ganze wird in Verbindung mit akzeptablen Trägern oder Streckmitteln zu Impfstoffpräparaten verarbeitet. Die erf indungsgemäße Zusammensetzung besitzt eine starke Adsorptionsfähigkeit für Proteine in Lösung, anders als antigenbindende Träger, wie Alaungel, wird sie jedoch durch diese nicht verbacken bzw. zusammengeballt.
- Gegenstand einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Impfstoffzusammensetzung, umfassend Inulin oder Inulinderivatteilchen in gamma-polymorpher Form und ein antigenbindendes Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterial sowie ein oder mehrere daran adsorbierte(s) Antigen(e) zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
- Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen und die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele näher veranschaulicht
- Herstellung einer Zusammensetzung mit gamma-Inulin mit Alaun als antigenbindendem Träger.
- Aluminiumhydroxid ("Alaungel") wird durch Einstellen einer Lösung von Aluminiumchlorid oder -sulfat der höchsten verfügbaren Reinheit mit einer Lösung von analysenreinem Natriumhydroxid auf einen pH von 4 bis 10, vorzugsweise 7,0, unter Bedingungen, die sehr kleine Alaungelteilchen liefern, hergestellt. Der erste Niederschlag, sagen wir bis zu einem pH-Wert von 4, kann verworfen werden, um Keime und Substanzen, die ein Verbacken des Alauns hervorrufen könnten, zu entfernen. Die zweite Suspension wird dann durch Zentrifugieren oder Absetzenlassen mit keimfreiem Wasser zur Entfernung löslicher Substanzen gewaschen. Überschüssiger Überstand wird nach dem Absetzenlassen über Nacht entfernt. Die konzentrierte Suspension wird durch Autoklavenbehandlung sterilisiert. Das Gewicht/ml des Alaungels errechnet sich aus Bestimmungen von Al³&spplus; nach üblichen chelatometrischen oder massenspektroskopischen Verfahren. Sämtliche Lösungen werden vorzugsweise in CO&sub2;-freiem Wasser zubereitet, um eine Alaunaggregation zu minimieren. Darüber hinaus wird CO&sub2; aus dem Verfahren ausgeschlossen. Das Alaungel kann mit Wasser bedeckt sein. Inulinlösungen werden gemäß WO87/02679 zubereitet, jedoch mit der Ausnahine, daß das Rohinulin in einer Menge von 8 - 10% g/v in zuvor zur Entfernung von CO&sub2; aus gekochtem Wasser von 75ºC gelöst und auf die Verwendung einer Ammoniaklösung verzichtet wurde. Die Lösung wird kurz mit 1% v/v der erhaltenen Alaungelsuspension aufgeschlämmt, um grobe Verunreinigungen zu entfernen. Der Alaun wird durch Filtrieren oder Sedimentieren entfernt. Das Inulin kann abgekühlt und gemäß WO87/02679 durch DEAE-Cellulose und Amberlite-Sulfonsäureharz (unter Verzicht auf Ammoniak) filtriert oder wiederholt mit Alaungel aufgeschlämmt werden, bis es von Verunreinigungen frei ist. In ersterem Fall erhält die Lösung nach der Amberlite-Filtration und vor der Zetapor-Filtration eine Endbehandlung mit Alaungel, um Sterilität und Endotoxinfreiheit sicherzustellen. Danach wird das Präparat steril und endotoxinfrei gehalten. Die Inulinkonzentrationen sollten nunmehr 6 - 7% g/v betragen. Danach wird eine feine Suspension von Alaungelteilchen (wie zuvor zubereitet, oder "Alhydrogel" oder eine sonstige durch Autoklavenbehandlung sterilisierte, endotoxinfreie Zubereitung) zugegeben, um unter Erhaltung einer Inulinkonzentration über 5,0% g/v ein bekanntes g/g-Verhältnis Inulin/Alaun im vorgeschlagenen Bereich von 200/1 bis 1/1, vorzugsweise 50/1 bis 5/1 (g/g), sicherzustellen. Die Suspension wird rasch auf 5ºC gekühlt und - wie zuvor d.h. bei 5ºC - einige Tage lang gerührt, um eine Kristallisation herbeizuführen, dann einige Tage lang auf 37ºC erwärmt, um eine Umwandlung in die gamma- Konfiguration zu bewirken, anschließend zentrifugiert und wasserresuspendiert 1 h lang auf 50 - 52ºC erwärmt und schließlich auf einen Null-Überstandbrechungsindex gewaschen. Es kann erforderlich sein, die fertige Suspension einem Differentialzentrifugieren oder einer sonstigen Fraktionierung zu unterwerfen, um Teilchen eines Durchmessers über 1,5 um (ermittelt durch Betrachten mittels eines Hämozytometers) zu entfernen. Andererseits kann das Präparat durch Beschallen, insbesondere beispielsweise nach 1-stündiger Wärmebehandlung bei 45 - 55ºC (üblicherweise 50 - 52ºC) "aufgebrochen" werden, um die Teilchen im Hinblick auf die Herstellung von Teilchen passender Größe, beispielsweise eines Durchmessers von 50 - 1000 nm, fragiler zu machen. Die endgültige Suspension wird in 0,8% NaCl plus einem verträglichen Konservierungsmittel, beispielsweise 20 ug/ml Phenylquecksilber(II)-nitrat, auf 5% g/v Inulin eingestellt. Die erhaltene Zusammensetzung (auch als "gamma-Inulin/Alaunhybridpräparat" bzw. "Algammulin" bezeichnet) wird entsprechend den Angaben in der WO87/02679 auf gelöste Substanzen, Unlöslichkeit, Endotoxingehalt, Sterilität und Komplementaktivierung hin untersucht. Bei dem beschriebenen Verfahren scheint das Inulin unter Bildung einer porösen Kapsel um die Alaunteilchen herum zu kristallisieren und anschließend gleich in situ in die gamma-Form umgewandelt zu werden. Wie Alaungel besitzen die Teilchen eine starke Adsorptionsfähigkeit für Proteine in Lösung, anders als Alaungel werden sie durch dies jedoch nicht zusammengeballt.
- Proteinadsorptionsfähigkeit
- 40 ul physiologische Kochsalzlösung alleine und eine Suspension von gamma-Inulin (g-IN)/Alaunhybridpräparat mit 50 mg g-IN/ml oder Suspensionen mit denselben Mengen an g-IN oder Alaun alleine oder in Mischung wurden mit 10 ul physiologischer Kochsalzlösung mit 0,65 ug Schlüsselloch-Napfschnecken-Hämocyanin, das mit 10&sup5; cpm ¹²&sup5;I markiert war, gemischt und 15 min lang bei 23ºC adsorbieren gelassen. Danach wurden die Suspensionen jeweils mit 1 ml physiologischer Kochsalzlösung, von der 20 ul-Teile in 600 ul Percoll - Kolloid (Dichte: 1,126 g/ml) in Plastikröhrchen eines Innendurchmessers von 6,5 mm (unter Bildung einer 3 cm tiefen Flüssigkeitssäule) geschichtet waren, gemischt. Der Rest der Suspensionen wurde zentrifugiert und gewaschen, um zu zeigen, daß das Hybridpräparat und die Alaunsuspensionen mehr als 95% des Markers adsorbiert hatten. Das g-IN hatte weniger als 5% des Markers adsorbiert. Die Percoll -Röhrchen wurden 4 min lang bei 700 g zentrifugiert und augenblicklich verarbeitet. In den freies g-IN (mit oder ohne zugemischtem Alaun) oder das Hybridpräparat enthaltenden Röhrchen fand sich der Hauptteil der Trübung entsprechend g-IN in den oberen 50 ul. In den freies Alaungel enthaltenden Röhrchen war das Gel in oder nahe dem Pellet zu sehen. In dem das Hybridpräparat enthaltenden Röhrchen fand sich kein sichtbares Pellet. Danach wurden die Röhrchen durch Entfernen der oberen 50 ul und der nächsten 500 ul in weitere Röhrchen fraktioniert. Das Pellet (die untersten 50 ul) wurde in dem Röhrchen belassen. Danach wurden sämtliche Röhrchen in einem Gamma-Zähler ausgezählt und der Markeranteil in jeder Fraktion bestimmt (vgl. die folgende Tabelle): % ¹²&sup5;I-Marker Hybridpräparat* Alaungel allein obere 50 ul Mittlere 500 ul Pellet 50 ul * g-IN/Alaunverhältnis 12,5/1
- In den physiologische Kochsalzlösung bzw. g-IN alleine enthaltenden Proben verblieben mehr als 95% des Markers in der oberen Fraktion. Die Markerverteilung in der Probe mit dem mit g-IN gemischten Alaun war dieselbe wie in der das Alaungel alleine enthaltenden Probe.
- Diese Art Versuch zeigt, daß die Adsorptionsfähigkeit des Hybridpräparats in enger Verbindung mit dem gamma-Inulin steht und sich in den Sedimentationseigenschaften von dem freien Alaungel unterscheidet.
- Beweis einer Konjugation von Alaun und gamma-Inulin durch Elektronenmikroskopie.
- Eine elektronenmikroskopische Untersuchung von gamma- Inulinteilchen zeigt recht gleichförmige Ovoide von ca. 1 x 1,5 um Durchmesser, die (nur) schwierig sichtbar zu machen sind (Fig. 1B), sofern sie nicht vorher mit einer elektronendichten Substanz, beispielsweise Phosphowolframat vorgefärbt wurden. Im Gegensatz dazu zeigt eine elektronenmikroskopische Untersuchung der Teilchen des Hybridpräparats "Algammulin" (Fig. 1A) ähnliche große Ovoide, die von Hause aus elektronendicht, d.h. ohne Anfärben deutlich sichtbar sind. Dies belegt, daß der Alaun und das gamma-Inulin in der Tat im selben Teilchen enthalten sind und daß der elektronendichte Alaun im Inneren der "Algammulin"-Teilchen enthalten und dispergiert ist.
- Adjuvanswirkungen von gamma-Inulin/Alaun-Hybridpräparaten (Algammulin) im Vergleich zu den beiden Komponenten jeweils alleine bzw. einem einfachen Gemisch.
- Wird das gemäß Beispiel 2 hergestellte und ein adsorbiertes Antigen (beispielsweise Schlüsselloch-Nacktschnecken-Hämocyanin, KLH) tragende Hybridpräparat "Algammulin" Mäusen injiziert, erhöht sich die Antikörperantwort (ausgedrückt als g KLH-spezifisches IgG/ml Serum) um das Mehrfache gegenüber der bei Mäusen, denen parallel dasselbe auf Alaungel adsorbierte oder mit g-IN gemischte oder an Alaungel adsorbierte und mit g-IN gemischte Antigen injiziert worden war, hervorgerufenen (Antikörperantwort). In jedem Falle entsprachen die g-IN- und Alaun-Gewichtsmengen einander.
- BALB/c weibliche Mäuse erhielten in Gruppen von 7 oder 8 intraperitoneale Injektionen von 0,2 ml endotoxinfreier physiologischer Kochsalzlösung mit KLH entweder adsorbiert an das Hybridpräparat "Algammulin" oder an Alaungel oder gemischt mit g-IN oder adsorbiert an Alaungel und gemischt mit g-IN. Die Dosis g-IN, ob in freier Form oder Hybridform, betrug jeweils 100 ug/Maus. Die Mäuse erhielten 14 Tage später eine intraperitoneale KLH-Injektion ohne irgendwelches Adjuvans. Nach weiteren 7 Tagen wurde Serum entnommen. Die KLH- spezifische IgG/ml wurde durch ELISA auf Seren der einzelnen Mäuse bestimmt. Der geometrische Mitteltiter wurde errechnet. Die Wahrscheinlichkeiten wurden anhand geometrischer Mitteltiter nach dem nicht-parametrischen Mann-Whitney-Bewertungstest und anhand arithmetrischer Mittelwerte wiederholter geometrischer Mitteltiter durch Student-t-Tests festgestellt. Die Figur 2A zeigt veranschaulichende Ergebnisse und Standardfehler. Sie belegen, daß "Algammulin" spezifische Serumantikörpertiter lieferte, die signifikant 5,7- bis 8,7mal höher sind als bei einem bloßen Gemisch derselben Dosen Alaun und gamma-Inulin und in ähnlicher Weise höher sind als bei denselben Dosen beider Komponenten alleine. Dieser Versuch beweist das Konzept, daß ein gamma-Inulin/Alaun- Hybridpräparat im Vergleich zu beiden Komponenten alleine oder in "bloßer" Mischung Vorteile als Impfstoffadjuvans besitzt,und zeigt, daß eine Konjugation einer gegebenen Dosis Alaun mit gamma-Inulin in hohem Maß die Wirkung dieser Menge Alaun infolge eines synergistischen Mechanismus verstärkt. Dieses Tests benutzten sehr geringe Dosen KLH (1 ug/Maus intraperitoneal), die kaum dazu fähig waren, von sich aus eine seropositive Antwort hervorzurufen und folglich ein übliches "schwaches Antigen", wie es sich beispielsweise in einem handelsüblichen Impfstoff findet, nachzuahmen.
- Vergleich des Adjuvanseffekts hoher Dosen von Algammulin mit denjenigen Freund'scher Adjuvanzien.
- Freund'sches unvollständiges Adjuvans (ICFA, eine Wasser-in- Öl-Emulsion von Antigen) und Freund'sches komplettes Adjuvans (CFA, z.B. ICFA in Mischung mit durch Erwärmen abgetöteten Tuberkelbazillen) sind - obwohl für eine klinische Anwendung zu toxisch - als starke Standardadjuvanzien anerkannt. CFA ist stärker als ICFA. Die Figur 2B zeigt die Ergebnisse mehrerer wiederholter Vergleiche von Algammulin mit CFA und ICFA unter Benuztung eines Protokolls ähnlich demjenigen des Beispiels 4. Sie belegen, daß 6 mg und 9 mg Algammulin/Maus spezifische Serumantikörpertiter liefern, die signifikant höher sind als diejenigen von ICFA und vergleichbar sind mit denjenigen von CFA.
- Vergleich des Adjuvanseffekts des breiten Bereichs von Algammulin-Dosen mit äquivalenten Dosen von Alaun alleine.
- Figur 3 ist eine Zusammenfassung einer erheblichen Zahl wiederholter Tests nach dem Protokoll des Beispiels 4 einschließlich von Algammulin-Dosen, die erwartungsgemäß in einen physiologisch akzeptablen Bereich fallen. Die Figur 3B zeigt, daß eine gegebene Dosis Alaun in Konjugatform, wie bei Algammulin, spezifische Serumantikörpertiter liefert, die 6,4- bis 12,6mal größer sind als bei derselben Dosis Alaun alleine. Auch dadurch wird der synergistische Effekt einer Konjugation mit gamma-Inulin belegt.
- Vergleich der Serumumwandlungsverstärkungsfähigkeit von Algammulin zu äquivalenten Dosen Alaun alleine.
- Figur 4 zeigt die Ergebnisse eines Serumumwandlungstest unter Benutzung von 15 - 20 Mäusen pro Datenpunkt nach einem Protokoll ähnlich demjenigen des Beispiels 4, jedoch mit der Ausnahme, daß Subserumumwandlungsdosen von KLH benutzt wurden (0,1 ug/Maus). Diese Dosen KLH alleine oder in Mischung mit lediglich 200 ug/Maus gamma-Inulin zeigen eine serumumwandlungspositive Antwort (d.h. sie führen zu einem spezifischen Serumantikörpertiter über dem Mittelwert plus zwei Standardabweichungen des Mittelwerts der mit KLH alleine behandelten Gruppe) bei 10% oder weniger der Einzelseren. Solche positive Serumumwandlungsantworten wurden bei KLH auf Alaun nicht erreicht, bis die Alaundosis 40 ug/Maus erreichte. Es wurden jedoch in hohem Maße signifikante positive Serumumwandlungsantworten bei 10 ug Alaun/Maus erreicht, wenn der Alaun mit gamma-Inulin wie bei Algammulin konjugiert war. Dies belegt wiederum den synergistischen Effekt der Konjugation.
Claims (26)
1. Immunadjuvanszusammensetzung, umfassend Teilchen mit
Inulin oder einem Inulinderivat in gamma-polymorpher Form
in Verbindung mit einem Antigene bindenden
Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterial.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Inulin
oder Inulinderivat eine geringe Löslichkeit in wäßrigen
Medien über 37ºC aufweist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das
Inulin oder Inulinderivat ein Molekulargewicht über 3000,
vorzugsweise über 8000, aufweist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend Teilchen,
bei denen das gamma-Inulin ein Molekulargewicht im
Bereich von etwa 8000 bis etwa 16000 aufweist und in Wasser
bei 37ºC praktisch unlöslich ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei die Teilchen in Form einer stabilen Suspension von
Teilchen eines Durchmessers von 50 bis 2000 nm vorliegen.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das
Inulinderivat aus β-D-[2-l]Polyfructose oder Inulin, bei
dem die freien Hydroxylgruppen verethert sind, oder
Inulin, bei dem die freien Hydroxylgruppen verestert sind,
besteht.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das
Inulin oder Inulinderivat in gamma-polymorpher Form in
den selben Teilchen mit dem Trägermaterial
cokristallisiert ist.
8. Immuntherapeutisches Präparat, das als aktive
Komponente Teilchen mit Inulin oder einem Inulinderivat in
gamma-polymorpher Form in Verbindung mit einem Antigene
bindenden Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterial, sowie
ein(en) pharmazeutisch akzeptables (akzeptablen)
Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
9. Präparat nach Anspruch 8, wobei der Träger oder das
Verdünnungsmittel aus einem sterilen wäßrigen Vehikel
besteht.
10. Präparat nach Anspruch 9, wobei das wäßrige Vehikel
aus einer isotonischen Lösung besteht.
11. Präparat nach Anspruch 8 in einer zur Injektion
geeigneten Form.
12. Präparat nach Anspruch 9 in einer zur oralen,
rektalen, vaginalen, topischen, nasalen oder okularen
Verabreichung geeigneten Form.
13. Präparat nach Anspruch 8, zusätzlich enthaltend eine
aus einem Immunmodulator bestehende, zweite aktive
Komponente.
14. Präparat nach Anspruch 13, wobei der Immunmodulator
aus einem Impfantigen, einer antigenen Peptidsequenz oder
einem Antiidiotyp-Immunglobulin besteht.
15. Präparat nach Anspruch 13, wobei der Immunmodulator
aus einem Interleukin oder einem Interferon oder einem
Tumornekrosefaktor oder einem sonstigen Cytokin oder
einem Tymozytenstimulator oder einem sonstigen
tymusstimulierenden Hormon, einem Muramylpeptid oder einer
sonstigen mikrobiellen Komponente oder einer ganzen
mikrobiellen Komponente oder einer ganzen Mikrobe oder einem
Endotoxin besteht.
16. Impfstoffzusammensetzung, umfassend Teilchen mit
Inulin oder einem Inulinderivat in gamma-polymorpher Form
in Verbindung mit einem Antigene bindenden
Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterial, und ein oder mehrere daran
adsorbierte(s) Antigen(e) zusammen mit einem
pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
17. Verwendung eines immuntherapeutischen Präparats nach
Anspruch 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur
Aktivierung des alternativen Komplementwegs im
menschlichen oder tierischen Körper oder zur Antitumorbehandlung
beim Menschen oder Tier.
18. Verwendung eines immuntherapeutischen Präparats nach
Anspruch 8 oder einer Impfstoff zusammensetzung nach
Anspruch 16 bei der Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Krebs im menschlichen oder tierischen Körper
oder zur Behandlung eines tatsächlichen oder möglichen
präkanzerösen Zustandes in diesem.
19. Verwendung eines immuntherapeutischen Präparats nach
Anspruch 8 oder einer Impfstoff zusammensetzung nach
Anspruch 16 bei der Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung einer Infektion durch ein Bakterium, ein
Mycoplasma, einen Pilz, ein Virus, ein Protozoon oder eine
sonstige Mikrobe oder eines Wurm- oder Parasitenbefalls
im menschlichen oder tierischen Körper.
20. Verwendung eines immuntherapeutischen Präparats nach
Anspruch 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung allergischer Störungen oder primärer oder
sekundärer Immundefekterkrankungen oder rheumatischer
Erkrankungen oder neurologischer Störungen oder
gastrointestinaler Störungen oder sonstiger auf eine Fehlfunktion des
Immunsystems zurückgehender Störungen im menschlichen
oder tierischen Körper.
21. Verwendung eines immuntherapeutischen Präparats nach
Anspruch 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur
Verstärkung einer Immunantwort im menschlichen oder
tierischen Körper, an den ein Immunmodulator verabreicht
wurde.
22. Verwendung eines Adjuvans in Form eines
immuntheraeutischen Präparats nach Anspruch 8 bei der Herstellung
eines Medikaments zur Erleichterung der Wirksamkeit bei
der Verabreichung eines Impfantigens, einer antigenen
Peptidsequenz oder eines Antiidiotyp-Immunglobulins im
menschlichen oder tierischen Körper.
23. Verfahren zur Zubereitung einer Zusammensetzung nach
Anspruch 1 in folgenden Stufen:
Bereitstellen einer Suspension des Antigene
bindenden Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterials und
(I) Vermischen der Suspension mit Inulin oder einem
Inulinderivat und anschließendes Umwandeln des
Inulins oder Inulinderivats in die
gamma-polymorphe Form oder
(II) Vermischen der Suspension mit Inulin oder einem
Inulinderivat in gamma-polymorpher Form
zur Vereinigung des Inulins oder der Inulinderivate
in gamma-polymorpher Form mit dem Antigene bindenden
Trägermaterial.
24. Verfahren zur Zubereitung einer Zusammensetzung nach
Anspruch 1 in folgenden Stufen:
(a) Umkristallisieren von Rohinulin aus einer
wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Suspension des
Aluminiumhydroxidgel-Trägermaterials bei einer
Temperatur erheblich unter 37ºC zur Gewinnung
feinteiliger Teilchen in Suspension;
(b) Erwärmen der Suspension auf eine Temperatur im
Bereich von etwa 25 bis 45ºC während etwa 1 bis
3 Tagen;
(c) gegebenenfalls weiteres Erwärmen der Suspension
auf eine Temperatur im Bereich von etwa 40 bis
55ºC während etwa 0,5 bis 1,5 h und
(d) Isolieren der derart gebildeten
cokristallisierten Teilchen aus gamma-Inulin/Trägermaterial aus
der Suspension.
25. Verfahren zur Zubereitung einer Zusammensetzung nach
Anspruch 1 in folgenden Stufen:
(a) Umkristallisieren von Rohinulin aus einer
wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Suspension des
Aluminiumnydroxidgel-Trägermaterials bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 45ºC zur
Gewinnung von Teilchen in Suspension;
(b) gegebenenfalls weiteres Erwärmen der Suspension
auf eine Temperatur im Bereich von etwa 40 bis
55ºC während etwa 0,5 bis 1,5 h und
(c) Isolieren der derart gebildeten,
cokristallisierten Teilchen aus gamma-Inulin/Trägermaterial
aus der Suspension.
26. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, umfassend die
weitere Stufe:
(e) Behandeln einer Suspension der
gamma-Inulin/Trägermaterial-Teilchen zur Erzeugung von
Teilchen eines Durchmessers im Bereich von 50
bis 1000 nm.
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