CH644271A5 - METHOD FOR PRODUCING EARLY SUMMER MENINGOENZEPHALITIS VIRUS VACCINES. - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING EARLY SUMMER MENINGOENZEPHALITIS VIRUS VACCINES. Download PDFInfo
- Publication number
- CH644271A5 CH644271A5 CH1122379A CH1122379A CH644271A5 CH 644271 A5 CH644271 A5 CH 644271A5 CH 1122379 A CH1122379 A CH 1122379A CH 1122379 A CH1122379 A CH 1122379A CH 644271 A5 CH644271 A5 CH 644271A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- virus
- density gradient
- suspension
- subjected
- gradient ultracentrifugation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B28—WORKING CEMENT, CLAY, OR STONE
- B28D—WORKING STONE OR STONE-LIKE MATERIALS
- B28D1/00—Working stone or stone-like materials, e.g. brick, concrete or glass, not provided for elsewhere; Machines, devices, tools therefor
- B28D1/02—Working stone or stone-like materials, e.g. brick, concrete or glass, not provided for elsewhere; Machines, devices, tools therefor by sawing
- B28D1/06—Working stone or stone-like materials, e.g. brick, concrete or glass, not provided for elsewhere; Machines, devices, tools therefor by sawing with reciprocating saw-blades
- B28D1/068—Components, e.g. guiding means, vibrations damping means, frames, driving means, suspension
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Mining & Mineral Resources (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus-(FSME-Virus-)-Vakzinen durch Züchtung des Virus in Gewebekulturen oder in Suspensionen von Vogelembryonalzellen, insbesondere in Suspensionen von Hühnerembryonalzellen, Abtrennen der Zellen und Zellbruchstücke durch Zentrifugieren, Inaktivieren, Konzentrieren und Reinigen des Virus und Aufarbeiten der gereinigten Suspension zu verabreichbaren Präparaten. The invention relates to a method for producing early summer meningoencephalitis virus (TBE virus) vaccines by cultivating the virus in tissue cultures or in suspensions of bird embryonic cells, in particular in suspensions of chicken embryonic cells, separating the cells and cell fragments by centrifuging, inactivating them. Concentrate and purify the virus and work up the purified suspension to give administrable preparations.
Bei einer bekannten derartigen Methode zur Herstellung von FSME-Virus-Vakzinen, wie in der GB-PS 1 453 035 beschrieben, erhält man nach dem Zentrifugieren der Suspension eine virushaltige Suspension, in der noch unerwünschte Verunreinigungen vorhanden sind, welche bei Applikation der Vakzine Nebenreaktionen zur Folge haben können. Deshalb ist es erforderlich, die Virus enthaltende Suspension einem Reinigungsverfahren, z. B. einer Hydroxylapatit- In a known method of this type for the production of TBE virus vaccines, as described in GB-PS 1 453 035, after centrifuging the suspension a virus-containing suspension is obtained, in which undesirable impurities are still present which cause side reactions when the vaccine is applied can result. Therefore, it is necessary to use a suspension process, e.g. B. a hydroxyapatite
chromatographie, zu unterwerfen. Das bekannte Verfahren arbeitet mit erheblichen Verlusten. Trotzdem ist es nicht gelungen, den erwünschten Reinigungsgrad zu erreichen. chromatography, subject. The known method works with considerable losses. Nevertheless, the desired degree of cleaning has not been achieved.
Die Erfindung bezweckt die Vermeidung der geschilderten Nachteile und Schwierigkeiten und stellt sich die Aufgabe, Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus-Vakzine mit verbesserter Reinheit und verbesserter Ausbeute zu erhalten, bei deren Verwendung das Auftreten von Nebenreaktionen stark vermindert ist. The invention aims at avoiding the disadvantages and difficulties described and has as its object to obtain early summer meningoencephalitis virus vaccines with improved purity and improved yield, the use of which greatly reduces the occurrence of side reactions.
Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren der eingangs definierten Art erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass zur Reinigung die Virus enthaltende Suspension einer kontinuierlichen Dichtegradienten-Ultrazentrifugation unterworfen, der Gradienteninhalt in Fraktionen zerlegt und die bei 260 nm eine erhöhte Extinktion aufweisenden Fraktionen, die Teilchen mit einer Sedimentationskonstante im Bereich von 200 S enthalten, gesammelt werden. This object is achieved according to the invention in a method of the type defined at the outset by subjecting the virus-containing suspension to continuous density gradient ultracentrifugation for purification, dividing the gradient content into fractions and the fractions having an increased extinction at 260 nm, the particles with a sedimentation constant in the Contain range of 200 S to be collected.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden aus der das Virus enthaltenden Suspension vor der kontinuierlichen Dichtegradienten-Ultrazentrifugation durch Zugabe von Protaminsulfat schneller als FSME-Virus sedimen-tierende Bestandteile abgetrennt. According to a preferred embodiment, sedimenting components are removed more quickly than TBE virus from the suspension containing the virus before the continuous density gradient ultracentrifugation by adding protamine sulfate.
Die Virus enthaltende Suspension wird mit Vorteil vor der kontinuierlichen Dichtegradienten-Ultrazentrifugation, vorzugsweise mit Formalin oder ß-Propiolacton, inaktiviert. Zweckmässig kann die Suspension durch Ultrafiltration konzentriert werdèn. The virus-containing suspension is advantageously inactivated before continuous density gradient ultracentrifugation, preferably with formalin or β-propiolactone. The suspension can expediently be concentrated by ultrafiltration.
Als Dichtegradient wird worzugsweise eine Saccharoselösimg von 0-50% verwendet. Bei Verwendung einer solchen Saccharoselösung entspricht die bei 260 nm eine deutlich erhöhte Extinktion aufweisende Fraktion der Dichte einer etwa 40%igen Saccharoselösung. Es können aber auch andere Dichtegradienten, wie eine Kaliumtartratlösung, eine Cäsiumchloridlösung oder eine Glycerinlösung verwendet werden. Die der Dichte des Virus entsprechenden Fraktionen enthalten die Viruspartikel mit einer Sedimentationskonstante im Bereich von 200 S und weisen dadurch eine erhöhte Extinktion bei 260 nm auf. A sucrose solution of 0-50% is preferably used as the density gradient. When using such a sucrose solution, the fraction having a significantly increased extinction at 260 nm corresponds to the density of an approximately 40% sucrose solution. However, other density gradients, such as a potassium tartrate solution, a cesium chloride solution or a glycerol solution, can also be used. The fractions corresponding to the density of the virus contain the virus particles with a sedimentation constant in the range of 200 S and therefore have an increased absorbance at 260 nm.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden die nach der Dichtegradienten-Ultrazentrifugation erhaltenen Virus-Peak-Fraktionen mit einem humanalbuminhaltigen Puffer verdünnt, wodurch eine erhöhte Stabilität des Virus-Antigens bewirkt wird. According to a preferred embodiment, the virus peak fractions obtained after the density gradient ultracentrifugation are diluted with a buffer containing human albumin, which brings about increased stability of the virus antigen.
Die kontinuierliche Dichtegradienten-Ultrazentrifuga-tion ist eine in neuerer Zeit entwickelte Reinigungs- und Konzentrationsmethode von kleinsten Teilchen aufgrund ihrer Dichte und ihrer Sedimentationseigenschaften. Sie besteht darin, dass in einem kontinuierlichen Ultrazentrifuga-tionsprozess partikuläre Anteile aus einer Suspension entfernt werden, indem sie durch die auf sie einwirkende Zentrifugalkraft in den Dichtegradienten eindringen, während die unter diesen Bedingungen nicht sedimentierbaren Anteile in der Suspension (Effluent) verbleiben. Die in den Dichtegradienten eingedrungenen Partikel wandern während des Zentrifugationsprozesses bis an jene Stelle, die ihrer eigenen Dichte entspricht, wodurch es hier zu einer Konzentration dieser Partikel kommt. Das Verfahren wurde erstmals zur Reinigung des Influenza-Virus, welches eine Sedimentationskonstante von ungefähr 800 S besitzt, angewendet. Es ist im einzelnen im «Journal ofVirology», Dec. 1967, Seiten 1207 bis 1216, Artikel «Purification of Large Quantifies of Influenza Virus by Density Gradient Centrifugation» von C. B. Reimer, R. S Baker, R. M van Frank, T. E Newlin, G. B. Cline und N. G. Anderson beschrieben. The continuous density gradient ultracentrifugation is a recently developed cleaning and concentration method for the smallest particles due to their density and their sedimentation properties. It consists of removing particulate matter from a suspension in a continuous ultracentrifugation process by penetrating the density gradient due to the centrifugal force acting on it, while the non-sedimentable portion remains in the suspension (effluent) under these conditions. The particles that have penetrated into the density gradient migrate during the centrifugation process to the point that corresponds to their own density, which leads to a concentration of these particles. The method was first used to purify the influenza virus, which has a sedimentation constant of approximately 800 S. It is described in detail in the "Journal of Virology", Dec. 1967, pages 1207 to 1216, article "Purification of Large Quantifies of Influenza Virus by Density Gradient Centrifugation" by C. B. Reimer, R. S Baker, R. M van Frank, T. E Newlin, G. B. Cline and N. G. Anderson.
Da das FSME-Virus eine viel niedrigere Sedimentationskonstante, nämlich einen Wert von nur 200 S aufweist, wird die Durchflussgeschwindigkeit relativ gering gehalten. Since the TBE virus has a much lower sedimentation constant, namely a value of only 200 S, the flow rate is kept relatively low.
Im einzelnen wird das Verfahren wie folgt durchgeführt: The procedure is as follows:
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
Hühnerembryonalzellen werden in einem Zellkulturmedium (TCM 199) (Tissue Culture Medium 199) suspendiert, mit dem Virus infiziert und unter aeroben Bedingungen bei einer Temperatur zwischen 25 und 38 °C zwischen einem und fünf Tagen in Suspension gehalten. Dann werden Zellen und Zellbruchstücke durch Zentrifugation abgetrennt; die erhaltene Virussuspension wird mittels Formalin oder ß-Propiolacton inaktiviert und sodann durch Ultrafiltration konzentriert. Die Verfahrensschritte der Inaktivie-rung und Konzentrierung können auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden. Die Suspension enthält neben dem FSME-Virus verschiedene Verunreinigungen, die teilweise schneller bzw. langsamer sedimentieren als das FSME-Virus. Vorteilhaft werden die schneller sedimen-tierenden Anteile durch Fällung mit Protaminsulfat abgetrennt, bevor das eigentliche kontinuierliche Dichtegradien-ten-Ultrazentrifugationsverfahren durchgeführt wird. Chicken embryonic cells are suspended in a cell culture medium (TCM 199) (tissue culture medium 199), infected with the virus and kept in suspension under aerobic conditions at a temperature between 25 and 38 ° C. for between one and five days. Then cells and cell debris are separated by centrifugation; the virus suspension obtained is inactivated using formalin or β-propiolactone and then concentrated by ultrafiltration. The process steps of inactivation and concentration can also be carried out in the reverse order. In addition to the TBE virus, the suspension contains various contaminants, some of which sediment faster or more slowly than the TBE virus. The faster sedimenting portions are advantageously separated off by precipitation with protamine sulfate before the actual continuous density gradient ultracentrifugation process is carried out.
Das Verfahren wird im einzelnen beispielsweise derart durchgeführt, dass in dem mit Pufferlösung, zweckmässig mit Phosphatpufferlösung gefüllten Rotor der Ultrazentrifuge bei 3000 Umdrehungen pro Minute die Hälfte der Pufferlösung durch eine 50%ige Saccharoselösung verdrängt wird und sich dadurch ein Dichtegradient von 0-50% Saccharose ausbildet. Dann wird die Virus enthaltende Suspension bei einer Rotordrehzahl von 35 000 Umdrehungen pro Minute mit einer Durchflussgeschwindigkeit von zweckmässig 3 1/h durch den Rotor fliessen gelassen. Unter den gewählten Bedingungen dringt der Grossteil der Viruspartikel in den Dichtegradienten ein. Sobald das gesamte Material den Apparat passiert hat, wird noch eine Stunde lang zentrifugiert, während gleichzeitig eine Phosphatpufferlösung durchlaufen gelassen wird. Dann wird der Rotor vorsichtig zum Stillstand gebracht und der Rotorinhalt in einzelne Fraktionen aufgeteilt. Dann wird bei jeder Fraktion die Extinktion bei 260 nm bestimmt und gleichzeitig der Gehalt an Saccharose in der Fraktion ermittelt. Die Lokalisierung des Virus im Dichtegradienten wird dùrch dessen Extinktion bei 260 nm ermöglicht. Das Virus bandet im Bereich um 40% Saccharose und bewirkt hier eine deutliche Erhöhung der Extinktion bei 260 nm. The process is carried out in detail, for example, in such a way that in the rotor of the ultracentrifuge, which is expediently filled with buffer solution, expediently with phosphate buffer solution, at 3000 revolutions per minute half of the buffer solution is displaced by a 50% sucrose solution, thereby resulting in a density gradient of 0-50% sucrose trains. The suspension containing the virus is then allowed to flow through the rotor at a rotor speed of 35,000 revolutions per minute with a flow rate of suitably 3 l / h. Under the selected conditions, the majority of the virus particles penetrate the density gradient. Once all of the material has passed the apparatus, centrifugation is continued for an hour while a phosphate buffer solution is run through. Then the rotor is carefully brought to a standstill and the rotor contents are divided into individual fractions. Then the extinction at 260 nm is determined for each fraction and at the same time the content of sucrose in the fraction is determined. The localization of the virus in the density gradient is made possible by its absorbance at 260 nm. The virus bounds around 40% sucrose and causes a significant increase in the absorbance at 260 nm.
In dem beiliegenden Diagramm ist dieser Zusammenhang dargestellt, woraus die Extinktion der einzelnen Fraktionen in Relation zu dem Dichtegradienten ersichtlich ist. Der Dichtegradient der Saccharoselösung reicht von 0-50%. This relationship is shown in the attached diagram, from which the extinction of the individual fractions in relation to the density gradient can be seen. The density gradient of the sucrose solution ranges from 0-50%.
Die strichpunktierte Kurve gibt die Verteilung der Extinktion bei 260 nm in den einzelnen Fraktionen wieder. Im Bereich um 40% Saccharose haben die Fraktionen 10,11 und 12 eine erhöhte, die Fraktion 11 die maximale Extinktion. In dieser Fraktion befinden sich fast ausschliesslich 200 S Virus-Partikel ohne merkliche schneller oder langsamer als das Virus sedimentierende Verunreinigungen. Der weitere Peak entspricht einer Saccharosekonzentration von 39%. Der weitere Peak bei der Fraktionsnummer 25, der einer Saccharosekonzentration von weniger als 10% entspricht, zeigt Verunreinigungen an, die verworfen werden. In The dash-dotted curve shows the distribution of the absorbance at 260 nm in the individual fractions. In the range around 40% sucrose, fractions 10, 11 and 12 have an increased, fraction 11 the maximum extinction. This fraction contains almost exclusively 200 S virus particles with no noticeable impurities sedimenting faster or slower than the virus. The other peak corresponds to a sucrose concentration of 39%. The further peak at fraction number 25, which corresponds to a sucrose concentration of less than 10%, indicates impurities which are discarded. In
644 271 644 271
dem Diagramm ist auch die relative protektive Wirksamkeit (ermittelt im direkten Mäuseschutzversuch) der einzelnen Fraktionen durch verschieden hohe Säulen veranschaulicht. Die Fraktion 11 hat demnach die höchste relative Schutzwirkung. The diagram also shows the relative protective effectiveness (determined in a direct mouse protection experiment) of the individual fractions by means of columns of different heights. Fraction 11 therefore has the highest relative protective effect.
Die gesammelten virushaltigen Fraktionen werden nun vorteilhaft mit einem humanalbuminhältigen Puffer verdünnt, um die Stabilität des Virusantigens zu verbessern, und dann in üblicher Weise zu Vakzinen weiterverarbeitet. The collected virus-containing fractions are now advantageously diluted with a buffer containing human albumin in order to improve the stability of the virus antigen, and are then processed in a conventional manner to give vaccines.
Die gewonnenen Vakzinen haben eine höhere Reinheit und sind für den Menschen wesentlich verträglicher als die nach den herkömmlichen Verfahren erzeugten Präparate. Das kommt in der folgenden Tabelle zum Ausdruck, wobei in der ersten Spalte - prozentual ausgewertet - Reaktionen mit Vakzinen nach herkömmlichen Verfahren und in der zweiten Spalte nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, aufgegliedert sind. Bei Auffrischungsimpfungen mit erfindungsgemäss hergestellten Vakzinen konnten keinerlei unerwünschte Reaktionen, weder lokal noch systemisch, beobachtet werden. The vaccines obtained have a higher purity and are much more tolerable for humans than the preparations produced by conventional methods. This is expressed in the following table, with reactions in the first column - evaluated as a percentage - being broken down into reactions with vaccines produced using conventional methods and in the second column using the method according to the invention. In the case of booster vaccinations with vaccines produced according to the invention, no undesirable reactions, either locally or systemically, could be observed.
herkömmlich erfindungsgemäss hergestellte Präparate Preparations conventionally produced according to the invention
Lokaler Schmerz bis zu 72% Local pain up to 72%
36% 36%
Allgemeinreaktionen bis zu 64% General reactions up to 64%
25% 25%
Kopfschmerz, Müdigkeit Headache, fatigue
Fieber (insgesamt) Fever (total)
bis zu 68% up to 68%
19% 19%
37,3 bis 38 °C 37.3 to 38 ° C
bis zu 36% up to 36%
14% 14%
38 bis 39 °C 38 to 39 ° C
bis zu 27% up to 27%
4% 4%
mehr als 39 °C more than 39 ° C
bis zu 9% up to 9%
1% 1%
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Vakzine zeichnen sich durch einen geringen Proteingehalt, abgesehen von zugesetztem Humanalbumin, aus. Dieser Proteingehalt ist bei gleicher antigener Wirksamkeit um ein Vielfaches, mindestens das lOfache, geringer als bei den bisher verwendeten Präparaten. Auch der spezifische Proteingehalt [=Proteingehalt (Humanalbumin nicht einbezogen) in Mikrogramm pro Immunisierungsdosis] ist bei den erfindungsgemässen Vakzinen deutlich niedriger, wie sich aus den folgenden Vergleichen ergibt: The vaccines produced by the process according to the invention are notable for a low protein content, apart from added human albumin. With the same antigenic activity, this protein content is many times, at least ten times, lower than in the previously used preparations. The specific protein content [= protein content (human albumin not included) in micrograms per immunization dose] is also significantly lower in the vaccines according to the invention, as can be seen from the following comparisons:
Erfindungsgemäss spezifischer Proteingehalt erhaltene Chargen in ng pro Immunisierungsdosis Batches of protein obtained according to the invention in ng per immunization dose
1 12 1 12
2 5 2 5
3 6 3 6
4 7 4 7
5 15 5 15
Demgegenüber liegen diese Werte bei herkömmlichen Präparaten im Bereich zwischen 250 und 500 ng Protein pro Immunisierungsdosis. In contrast, these values for conventional preparations are in the range between 250 and 500 ng protein per immunization dose.
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
S S
1 Blatt Zeichnungen 1 sheet of drawings
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT922078A AT358167B (en) | 1978-12-22 | 1978-12-22 | METHOD FOR PRODUCING EARLY SUMMER MENINGOENZEPHALITIS VIRUS (FSME VIRUS) VACCINES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH644271A5 true CH644271A5 (en) | 1984-07-31 |
Family
ID=3612255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1122379A CH644271A5 (en) | 1978-12-22 | 1979-12-18 | METHOD FOR PRODUCING EARLY SUMMER MENINGOENZEPHALITIS VIRUS VACCINES. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT358167B (en) |
| BE (1) | BE880732A (en) |
| CH (1) | CH644271A5 (en) |
| CS (1) | CS223975B2 (en) |
| DE (1) | DE2950004C2 (en) |
| FR (1) | FR2444466A1 (en) |
| GB (1) | GB2038179B (en) |
| IT (1) | IT1126676B (en) |
| SE (1) | SE447789B (en) |
| SU (2) | SU1318149A3 (en) |
| YU (1) | YU42204B (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT384363B (en) * | 1982-10-05 | 1987-11-10 | Immuno Ag | METHOD FOR USE OF ANTIGENS REACTIVE PEPTIDES FOR THE PRODUCTION OF VACCINES ACTIVE AGAINST TBE VIRUS INFECTIONS |
| AT385203B (en) * | 1985-04-26 | 1988-03-10 | Immuno Ag | METHOD FOR PRODUCING AN EARLY SUMMER MENINGOCEPHALITIS VIRUS (TBE VIRUS) VACCINE |
| US5719051A (en) * | 1989-12-22 | 1998-02-17 | Immuno Aktiengesellschaft | Perfusion system and a method for the large scale production of virus or virus antigen |
| AT393356B (en) * | 1989-12-22 | 1991-10-10 | Immuno Ag | METHOD FOR PRODUCING TBE VIRUS ANTIGES |
| AT393277B (en) * | 1990-01-04 | 1991-09-25 | Immuno Ag | METHOD FOR PRODUCING EARLY SUMMER MENINGOENZEPHALITIS VIRUS (TBE VIRUS) ANTIGES |
| IT1305405B1 (en) * | 1998-02-18 | 2001-05-04 | Augusto Cappelli | CUTTING FRAME FOR THE SEGMENT OF STONE, ROCK, GRANITE, MARBLE, OR SIMILAR BLOCKS. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1152626A (en) * | 1967-07-07 | 1969-05-21 | Merck & Co Inc | Rubella Vaccine |
| GB1453035A (en) * | 1972-12-21 | 1976-10-20 | Secr Defence | Virus vaccine production |
-
1978
- 1978-12-22 AT AT922078A patent/AT358167B/en not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-12-06 SE SE7910054A patent/SE447789B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-12-12 GB GB7942857A patent/GB2038179B/en not_active Expired
- 1979-12-12 DE DE2950004A patent/DE2950004C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-18 CS CS798966A patent/CS223975B2/en unknown
- 1979-12-18 CH CH1122379A patent/CH644271A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-12-19 YU YU311779A patent/YU42204B/en unknown
- 1979-12-19 BE BE0/198645A patent/BE880732A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-12-20 FR FR7931278A patent/FR2444466A1/en active Granted
- 1979-12-21 SU SU792854825K patent/SU1318149A3/en active
- 1979-12-21 IT IT2834179A patent/IT1126676B/en active
- 1979-12-21 SU SU792854825A patent/SU1003738A3/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE447789B (en) | 1986-12-15 |
| SE7910054L (en) | 1980-06-23 |
| SU1003738A3 (en) | 1983-03-07 |
| IT1126676B (en) | 1986-05-21 |
| YU42204B (en) | 1988-06-30 |
| IT7928341A0 (en) | 1979-12-21 |
| GB2038179A (en) | 1980-07-23 |
| GB2038179B (en) | 1983-02-16 |
| FR2444466A1 (en) | 1980-07-18 |
| DE2950004A1 (en) | 1980-07-03 |
| FR2444466B1 (en) | 1983-07-08 |
| BE880732A (en) | 1980-04-16 |
| DE2950004C2 (en) | 1991-04-18 |
| SU1318149A3 (en) | 1987-06-15 |
| YU311779A (en) | 1983-10-31 |
| ATA922078A (en) | 1980-01-15 |
| CS223975B2 (en) | 1983-11-25 |
| AT358167B (en) | 1980-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69628564T2 (en) | METHOD FOR CLEANING VIRUSES BY CHROMATOGRAPHY | |
| DE2516274C2 (en) | Method of making an attenuated cytomegaly virus vaccine - US Pat | |
| EP0509008B1 (en) | Biomass for the production of viruses/virus antigens | |
| DE2950004C2 (en) | Process for the manufacture of early summer meningoencephalitis virus (TBE virus) vaccines | |
| DE2555169C2 (en) | ||
| DE2833545A1 (en) | HIGH MOLECULAR MENINGOCOCCLE GROUP C-VACCINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DE2425997A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING ATTENUATED CAT FEVER VACCIN | |
| DE2355094A1 (en) | TETANUS VACCINE AND METHOD FOR PRODUCING IT | |
| DE2518474A1 (en) | MITOGENIC PRODUCT, THE METHOD OF MANUFACTURING IT, AND MEDICINAL PRODUCTS AND BIOLOGICAL REAGENTS CONTAINING THESE MEANS | |
| DE2500785C3 (en) | ||
| DD211444A3 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF INFLUENZA VACCINES | |
| DE2449530C2 (en) | Virus subunit vaccine | |
| DE2805311A1 (en) | RESPIRATORY SYNCYTIAL VACZINE | |
| DE69632066T2 (en) | METHOD OF CLEANING THE UREASE FROM HELICOBACTER PYLORI | |
| DE3045990A1 (en) | METHOD FOR PURIFYING PARTICULARS OF BIOLOGICAL ORIGIN | |
| DE2058645A1 (en) | Process for the preparation of live attenuated Newcastle Disease Virus vaccine | |
| DE1667929A1 (en) | vaccine | |
| DE1617344B2 (en) | METHOD OF MANUFACTURING A TETANUS VACCINE | |
| CH660125A5 (en) | CLEANED, DETOXICATED ENDOTOXIN COMPOSITION. | |
| DE2023987C3 (en) | Method of splitting viruses | |
| DE2162013C3 (en) | Live rabies vaccine, process for its preparation and use in the control of rabies | |
| DE2634584C3 (en) | Atoxic, immunogenic product from tetanus toxin | |
| DE1168015B (en) | Method for purifying virus antigen | |
| DE19938767C2 (en) | subunit vaccines | |
| Rosenthal | Granulocytotoxic antibodies in levamisole-induced agranulocytosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |