CH639074A5 - Process for the preparation of 4-substituted 1,2-diphenyl- 3,5-dioxopyrazolidines - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidinen der Formel I
eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel III können auch in situ aus dem entsprechenden gesättigten Phosphoniumsalz der Formel lila
CH
CH2 - CH
CO-
-o-
"CO
_N—/%
in der R und R', die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder den Rest -COOR", in welchem R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet. Verbindungen der Formel I existieren in der sogenannten Z- und in der isomeren E-Form, die beide (ebenso wie Gemische davon) unter die obenbezeichnete Formel fallen.
Aus der GB-PS 1 301 857 ist bereits bekannt, dass u.a. Verbindungen der Formel I wertvolle antiphlogistisch wirksame Verbindungen sind, welche dem strukturähnlichen Butazolidin bezüglich Hauptwirkung und Nebenwirkungsfreiheit überlegen sind. Dort sind auch mehrere Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass man Verbindungen der Formel I auch so herstellen kann, dass man ein Cyclohemiacetal der Formel II
HO - CH'
V
Orto
•C - CO - N
rO--O
A'
(II),
worin A' Wasserstoff oder eine verätherte Hydroxylgruppe vorzugsweise die /3-Methoxyäthoxymethoxy-(= MEM)-Gruppe bedeutet, mit einem Triarylphosphoranderivat der Formel III
R'
C = P-
Ar Ar ■Ar
(Iii),
in welcher R und R' die obengenannte Bedeutung haben, und Ar eine gegebenenfalls mit einem inerten Rest, wie z.B. Methyl, Methoxy oder Phenyl, substituierte Phenylgruppe bedeutet, umsetzt und anschliessend eine allenfalls vorhandene verätherte Hydroxylgruppe mittels einer milden Lewis-Säure freilegt. Als geeignete Lewis-Säuren kommen insbesondere TiCLt und ZnBr2, aber z.B. auch ZnCl2, ZnJ2, SnCLt, SnBr4, MgCl2, MgBr2 und ähnliche Metall-Halogenide in Betracht.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III kann in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder vorzugsweise Dimethylsulfoxid unter wasserfreien Bedingungen erfolgen.
Anstelle der Cyclohemiacetale der Formel II kann in der Reaktion für den Fall, dass A Wasserstoff bedeutet, auch direkt der ihnen zugrundeliegende Aldehyd der Formel IIa
(lila),
worin R, R' und Ar die obengenannte Bedeutung haben und X(-) ein Halogenion bedeutet, durch Abspaltung von Halogenwasserstoff mittels eines geeigneten Metallreagens wie z.B. Na-15 triumhydrid, Natriumamid, Butyllithium oder Phenyllithium erfolgen.
Die Durchführung des Verfahrens kann z.B. so erfolgen, dass man das Reaktionsgemisch nach Rühren bei Raumtemperatur bei einer Temperatur zwischen 30 bis 100°C, vorzugsweise 20 50 bis 70°C, erhitzt, abkühlen lässt und bei Raumtemperatur nachrührt.
Die Aufarbeitung nach beendeter Umsetzung kann z.B. durch Aufgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis, Ausziehen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äthylace-25 tat, oder Dichlormethan und Säulenchromatographie oder auch Re-Extraktion des organischen Lösungsmittels mit einem basischen wässrigen Medium erfolgen. Im letzteren Fall wird das Produkt erst nach Ansäuern mit einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure) und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel er-» halten. Zusätzliche Reinigung sowie auch die Trennung der geometrischen (E,Z)-Isomeren können durch Säulenchromatographie erreicht werden.
Wenn A in den Ausgangsverbindungen eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, so muss diese während der Reaktion ge-35 schützte OH-Gruppe anschliessend zwecks Erhalt von Verbindungen der Formel I mit A = OH noch freigelegt werden. Dies geschieht so, dass man die verätherte, z.B. in den /3-Methoxy-äthoxymethyl-( = MEM)-Äther überführte OH-Gruppe nach beendeter Reaktion des verätherten Cyclohemiacetals II mit « dem Triphenylphosphoranderivat der Formel III mit milden Lewis-Säuren (z.B. TiCL» in Dichlormethan) spaltet.
Solche" Verbindungen der Formel I, in denen R = CH3 und R' = COOH sind, werden z.B. durch mildes alkalisches Verseifen der entsprechenden Ester (R = CH3, R' = COOR") erhal-45 ten.
Die Verbindungen der Formel II können auf einfache Weise durch Umlagerung der entsprechenden cyclischen Acetale der Formel IV
50 CHg
CH,
\
y
CH - C11, - CH
/
i
\
CO-
rO-
(IV),
5J worin A' die obenbezeichnete Bedeutung hat, erhalten werden. Diese Umlagerung kann z.B. durch einfaches Erhitzen in wäss-rigem Äthanol bewirkt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können ihrerseits durch Reaktion von Diäthyl-2-(2-äthylendioxyäthyl)malonat der For-«0 mei V
CH,
NNSN"C - CH, -
\
Ui
Oik - CH(
(IIa) 65 CH
, C00C2H5
" COOCgHj
(V)
mit Hydrazobenzol bzw. veräthertem p-Hydroxyhydrazoben-zol-/3-methoxyäthoxymethyl-( = MEM)-Äther, in Gegenwart ei-
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4
ner Lösung von Natrium in wasserfreiem Äthanol erhalten werden.
Die Verbindung der Formel V kann durch an sich bekannte" Massnahmen erhalten werden, z.B. durch Kondensation von 2-Äthylendioxyäthylbromid mit Diäthylmalonat in Benzol/Di-methylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid.
Die Aldehyde der Formel IIa können durch Deketalisierung der Verbindung der Formel IV mit A' = Wasserstoff erhalten werden; welche z.B. in wasserfreiem Dichlormethan mit Bortri-bromid durchgeführt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft glatt und in hohen Ausbeuten ohne wesentliche Nebenprodukte, da die Einführung der Doppelbindung an der vorgesehenen Stelle gelingt sowie die Bildung von disubstituierten Produkten am C-4 des Pyrazolidinrings vermieden wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
p-Hydroxyazobenzol-ß-methoxyäthoxymethyläther(MEM)
Zu einer gerührten Suspension aus 66,14 g (1,516 Mol) Natriumhydrid (55% ige Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofu-ran (400 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus p-Hydroxy-azobenzol (191 g, 0,963 Mol) in 810 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 15minütigem Rühren wurde die Lösung abgekühlt und dann wurde bei 0°C MEM-Chlorid, [E.J. Corey, J.L. Gras und P. Ulrich, Tetrahedron Lett., 809 (1976)] (144 g, 1,156 Mol) hineingetropft und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Bei Raumtemperatur wurde dann eine Stunde lang weitergerührt, dann wurde das überschüssige Natriumhydrid durch die Zugabe von Wasser vernichtet und die Mischung im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Äther aufgenommen und nacheinander mit Wasser, 5%igem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen bis er neutral blieb. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dabei entstand die Titelverbindung als dickes rötliches Öl (271,44 g, 98%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 2 p-Hydroxyhydrazobenzoläther MEM
Eine Lösung aus p-Hydroxyazobenzol-MEM-äther (220 g, 0,768 Mol) in 1300 ml Äthanol wurde in Gegenwart von 2,2 g Pd/C bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Nach Aufsaugen der kalkulierten Menge Hydrogen, wurde die Lösung gefiltert und eingedampft bis 220 g (99%) eines dicken, gelben Öl zurückblieben, das wegen seiner leichten Oxidierbarkeit sofort in der nächsten Stufe weiterverwendet wurde.
Beispiel 3
Diäthyl-2-(2-äthylendioxyäthyl)-malonat
Zu einer gerührten Suspension aus 141,38 g (3,24 Mol) Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Mineralöl) in Dimethyl-formamid (1300 ml) und Benzol (500 ml) wurde Diäthylmalonat (471,8 g 2,94 Mol) tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur, bis die ^-Entwicklung abgeschlossen war, wurde 2-Äthylendioxyäthylbromid (492 g, 2,94 Mol) in 500 ml Benzol zugegeben und die Lösung wurde 16 Stunden lang bei 80°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, in überschüssiges Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther isoliert. Nach dem Verdampfen des getrockneten Extrakts wurde 2-(2-Äthylendioxyäthyl)-malonat erhalten.
Kochpunkt 105 bis 108°C (0,5 mm).
Analyse für Cu Hi8H6:
gefunden: C 53,42 H 7,42
berechnet: C 53,65 H 7,37
Beispiel 4
4-(2-Äthylendioxyäthyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin
Hydrazobenzol (58,4 g, 0,317 Mol) wurde unter Rühren einer Natriumlösung (8,02 g, 0,348 Mol) in 480 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben und dann wurde Diäthyl-2-(2-äthylendioxy-äthyl)-malonat (78,05 g, 0,317 Mol) im Laufe von 2 Stunden bei Rückflusstemperatur hineingetropft. Die Mischung wurde zusätzlich eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel allmählich zur Trockne eingedampft und der Rückstand eine Stunde bei 130 bis 140°C unter vermindertem Druck (15 mm) erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde gekühlt, in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen und dann mit Aktivkohle gefiltert. Unter Kühlung wurde die Lösung angesäuert, was einen weissen Feststoff ergab (72,95 g, 68%), der im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 150°C.
Analyse für Ci9Hi8N204:
gefunden: C 67,71 H 5,33 N 8,23 berechnet: C 67,44 H 5,36 N 8,28
Beispiel 5
4-(2-Äthylendioxyäthyl)-l-(p-MEM-oxyphenyl-3,5--dioxopyrazolidin p-Hydroxyhydrazobenzol-MEM-äther (137 g, 0,475 Mol) in 140 ml wasserfreiem Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Natrium (1092 g, 0,475 Mol) in Äthanol (330 ml) zugegeben und dann wurde Diäthyl-2-(2-Äthylendioxyäthyl)-ma-lonat (117 g, 0,475 Mol) in 120 ml Äthanol während 2 Stunden unter Rückflusstemperatur hineingetropft. Die Mischung wurde eine weitere Stunde lang am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wurde allmählich zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eine Stunde auf 130 bis 140°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt, in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen und dann über Aktivkohle gefiltert. Die Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 4 angesäuert und das sich abtrennende Öl wurde mit Essigester ausgezogen. Der getrocknete Extrakt, der zur Trockne eingedampft wurde, hinterliess einen öligen Rückstand, der in einer gesättigten Lösung von Piperazin in Azeton aufgelöst wurde. Das kristalline Piperazinsalz des 4-(2-Äthylendioxy-äthyl)-l-(p-MEM-oxyphenyl)-3,5-dioxopyrazolidins, das sich beim Stehen abtrennte, wurde gefiltert und dann in Wasser aufgelöst. Nach dem Ansäuern mit Eisessig wurde das Produkt mit Äther isoliert. Beim Eindampfen des getrockneten Extrakts entstand das gewünschte Pyrazolidin als blassgelbes Öl (105 g, 50%), was rein genug war, um in 1,2,4,5-tetrahydro-l -(p--MEM-oxyphenyl)-2-phenyl-3 H-5-hydroxy-furo [2,3 -c] pyrazol--3-on umgewandelt zu werden.
Beispiel 6
1,2,4,5-Tetrahydro-l ,2-diphenyl-3H-5-hydroxy-furoß,3-cJ-pyrazol-3-on
Eine Lösung aus 4-(2-Äthylendioxyäthyl)-l,2-diphenyl-3,5--dioxopyrazolidin (51,36 g, 0,152 Mol) in 510 ml 50%igem wässrigem Äthanol wurde 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Feststoff, der aus der noch heissen Lösung auskristallisierte, wurde durch Filtern gesammelt und im Vakuum getrocknet. 36,66 g (82%) des l,2,4,5-Tetrahydro-l,2-diphenyl-3H-5-hy-droxy-furo[2,3-c]pyrazol-3-ons wurden erhalten.
Schmelzpunkt: 267°C Zers.
Analyse für C17H14N2O3:
gefunden: C 69,18 H 4,75 N 9,63 berechnet: C 69,37 H 4,80 N 9,52
5
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IS
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Beispiel 7
l,2,4,5-Tetrahydro-l-(p-MEM-oxyphenyl)-2-phenyl-3H-5-- hydroxy-furoß, 3 - c]pyrazol-3-ort
Eine Lösung aus 4-(2-Äthylendioxyäthyl)-l-(p-MEM-oxy-phenyl)-2-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin (130 g, 0,94 Mol) in 1200 ml 75%igem Äthanol wurde 6 Stunden am Rückfluss gekocht und dann zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert und ergab 66 g (56%) des l,2,4,5-Tetrahydro-l-(p-MEM-oxyphenyl)-2-phenyl--3H-5-hydroxy-furo[2,3-c]pyrazol-3-ons als farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 203°C Zersetzung.
Analyse für C21H22N2O6:
gefunden: C 62,99 H 5,49 N 6,95 berechnet: C 63,31 H 5,57 N 7,03
Beispiel 8
4-(2-Formylmethyl)-l,2-diphenyl-2,5-dioxopyrazolidin
Zu einer Lösung aus 4-(2-Äthylendioxyäthyl)-l,2-diphenyl--3,5-dioxopyrazolidin (2,54 g, 7,5 mMol) in 400 ml Dichlormethan wird eine Lösung aus Bortribromid (18,79 g, 75 mMol) in 50 ml Dichlormethan bei —70°C unter Rühren tropfenweise zugegeben. Bei dieser Temperatur wurde 24 Stunden weitergerührt. Dann Hess man die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen und dann wurde die Mischung in überschüssiges Eiswasser gegossen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und gewaschen (NaHC03-Lösung) bis sie neutral war, getrocknet (Mg SO4) und zur Trockne eingeengt.
Der zähe Rückstand wurde aus Äthyläther-Dichlormethan (8:2) kristallisiert und ergab 0,7 g (31,7%) des gewünschten Py-razolidins als farblosen Feststoff.
Schmelzpunkt: 240 bis 242°C.
Analyse für C17H14N2O3:
gefunden: C 69,54 H 4,92 N 9,44 berechnet: C 69,37 H 4,80 N 9,52
Beispiel 9
4-(3-Methyl-2-butenyl)-l,2-diphenyl-2,5-dioxopyrazolidin
Eine Lösung aus Isopropyl-triphenylphosphoniumjodid (45,24 g, 0,1 Mol) [G. Wittig und D. Wittenberg, Ann., 606, 1 (1957)] in 180 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise einer gerührten Suspension aus Natriummethylsulfinylmethid bei 20 bis 25°C zugegeben [R. Greenwald, M. Chaykovsky, und E.J. Corey, J. Org. Chem., 28, 1128 (1963)], die in situ aus 4,15 g (0,095 Mol) aus einer 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 120 ml Dimethylsulfoxid hergestellt wurde. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und dann wurde l,2,4,5-Tetrahydro-l,2-diphenyl-3H-5-hydro-xy-furo[2,3-c]pyrazol-3-on (14 g, 0,047 Mol) portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eine weitere Stunde auf 70°C erhitzt.
Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in überschüssiges Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen (H2O), getrocknet (MgSQ»), und dann zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und an einer Silicagelsäule adsorbiert. Die Elution mit 10%igem Azeton in Benzol ergab 8,79 g (58,4%) des gewünschten Pyrazolidins als farblosen Feststoff.
Schmelzpunkt: 155 bis 157°C.
Analyse für C20H20N2O2:
gefunden: C 75,20 H 6,23 N 8,64 berechnet: C 74,98 H 6,29 N 8,74
Beispiel 10
4-(2-Propenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin
Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt, indem man von 1,2,4,5-Tetrahydro--l,2-diphenyl-3H-5-hydroxy-furo[2,3-c]pyrazol-3-on (5,88 g, 0,02 Mol) und Methyltriphenylphosphoniumjodid [C.H. Collins und G.S. Hammond, J. Org. Chem., 25, 1434 (I960)] (17,78 g, 0,044 Mol) ausging und Natriummethylsulfinylmethid (0,04 Mol) in Dimethylsulfoxid (hergestellt wie oben beschrieben) verwendete. Die Titelverbindung wurde nach Säulenchromatographie an Silicagel (10% Azeton in Benzol) als farbloser Feststoff (64,5%) erhalten.
Schmelzpunkt: 133 bis 135°C (EtOH 95%).
Analyse für Ci8Hi6N202:
gefunden: C 74,12 H 5,63 N 9,37 berechnet: C 73,95 H 5,52 N 9,58
Beispiel 11
(E,Z)-4-(2-Butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt, indem man von l,2,4,5-Tetrahydro-l,2-diphenyI-3H-5--hydroxy-furo[2,3-c]pyrazol-3-on (5,88 g, 0,02 Mol) und Äthyl-triphenylphosphonbromid (16,33 g, 0,044 Mol) [G. Wittig und D. Wittenberg, Ann., 606, 1 (1957)] ausging, wobei Natriummethylsulfinylmethid (0,04 Mol) in Dimethylsulfoxid, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, verwendet wurde. Die Verbindung wurde nach Säulenchromatographie an Silicagel (10% Azeton in Benzol) als Mischung der E- und Z-Formen erhalten, worin das Z-Isomer vorherrschte (60%).
Schmelzpunkt: 167°C (Et0H/H20 1:1), Literatur-Schmelz-punkt: 128°C für die Verbindung, die auf dem üblichen Malo-nat-Hydrazobenzolwege erhalten wurde.
Analyse für C19H18N2O2:
gefunden: C 74,32 H 5,87 N 9,22 berechnet: C 74,49 H 5,92 N 9,15
Beispiel 12
(E,Z)-4-(3-Phenyl-2-propenyl)-l ,2-diphenyl-3,5--dioxopyrazolidin
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt, wobei von l,2,4,5-Tetrahydro-l,2-diphenyl-3H-5-hydro-xy-furo[2,3-c]pyrazol-3-on (5,88 g, 0,02 Mol) und Benzyltriphe-nylphosphonchlorid (17,11 g, 0,044 Mol) [G. Wittig und M. Schöllkopf, Chem. Ber. 87, 1318 (1954)] ausgegangen wurde und Natriummethylsulfinylmethid (0,04 Mol) in Dimethylsulfoxid, wie oben beschrieben hergestellt, verwendet wurde. Die Verbindung wurde als Rohmaterial in 64%iger Ausbeute erhalten.
Die Z- und E-Formen konnten durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Azeton in Benzol) getrennt werden. (Z)-Isomer: Schmelzpunkt: 124°C (EtOH 95°).
Analyse für C24H20N2O2:
gefunden: C 78,29 H 5,31 N 7,48 berechnet: C 78,23 H 5,47 N 7,60 (E)-Isomer: Schmelzpunkt: 133°C (EtOH 95°)
C24H20N2O2:
gefunden: C 78,42 H 5,54 N 7,46 berechnet: C 78,23 H 5,47 N 7,60
Beispiel 13
(E,Z)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5--dioxopyrazolidin
Eine Mischung aus a-Carbäthoxyäthyliden-triphenylphos-phoran [O. Isler, Helv. Chim. Acta, 40, 1242 (1957)] (63,53 g,
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45
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6
0,175 Mol) und l,2,4,5-Tetrahydro-l,2-diphenyl-3H-5-hydro-xy-furo[2,3-c]pyrazol-3-on (26 g, 0,088 Mol) in 400 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und noch eine Stunde auf 60°C erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie in überschüssiges Wasser gegossen und mit Äthylazetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mehrere Male mit einer wässrigen 5%igen Pi-perazinlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden auf pH 8 angesäuert mit 10%iger Salzsäure und der wachsartige Feststoff, der sich abtrennte, wurde abgefiltert und verworfen. Die gefilterte Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, dann auf pH 5,5 angesäuert und mit Äthylazetat extrahiert. Nach der Verdampfung des getrockneten Extrakts wurde die rohe isomere Mischung des (E)- und (Z)-4-(3-Carbäthoxy--2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins als ein braunes, dickes Öl erhalten, das in Azeton aufgelöst und durch sein 2-Amino-2-thiazolinsalz gereinigt wurde. Die wie in Beispiel 5 beschriebene Aufarbeitung dieses Salzes lieferte nach der Extraktion mit Äthylazetat und Verdampfung des getrockneten Extrakts 19,5 g einer öligen Mischung des gewünschten Pyrazo-lidins, worin die (E)-Form überwog. Diese Mischung wurde in Benzol aufgelöst und an einer Silicagelsäule adsorbiert. Die Elution mit 10%igem Äthylazetat in Benzol ergab 1,36 g (4%) der (Z)-Form als farblosen Feststoff.
Schmelzpunkt: 151°C.
Analyse für C22H22N2O4:
gefunden: C 69,59 H 5,97 N 17,02 berechnet: C 69,82 H 5,86 N 16,91
Die weitere Elution mit demselben Mittel ergab eine Zwischenfraktion, die aus einer Mischung von 2 Isomeren bestand, und dann eine Fraktion aus 14 g (42%) der (E)-Form als farblosen Feststoff, der aus Cyclohexan umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 93 °C.
Analyse für C22H22N2O4:
gefunden: C 69,87 H 5,81 N 16,80 berechnet: C 69,82 H 5,86 N 16,91
Beispiel 14
(E,Z)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5--dioxopyrazolidin
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt, wobei von a-Carbäthoxyäthylidentriphenylphosphoran (1,46 g, 4 mMol) und 4-(2-Formylmethyl)-l,2-diphenyl-3,5-di-oxopyrazolidin (0,59 g, 2 mMol) in 12 ml Dimethylsulfoxid ausgegangen wurde, wobei 0,24 g (31,7%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Die physico-chemischen und analytischen Daten und auch das E/Z-Isomeren-Verhältnis waren fast identisch mit den im vorigen Beispiel erhaltenen Daten.
Beispiel 15
(E,Z)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l-(p-MEM-oxyphenyl -2-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin
Eine Mischung aus a-Carbäthoxyäthylidentriphenylphos-phoran (14,49 g, 0,04 Mol) und l,2,4,5-Tetrahydro-l-(p-MEM--oxyphenyl)-2-phenyl-3H-5-hydroxy-furo]2,3-c]pyrazol-3-on (15,96 g, 0,04 Mol) in 90 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid liess man wie in Beispiel 13 beschrieben reagieren. Dann wurde das Reaktionsgemisch in überschüssiges Wasser gegossen, mit Äthylazetat axtrahiert und mit 5%iger wässriger Piperazinlö-sung noch einmal extrahiert. Nach Ansäuern der wässrigen Phase auf pH 6, wurde das Produkt mit Äther isoliert und ergab, nach Eindampfen des getrockneten Extrakts, 10,2 g einer öligen Mischung des gewünschten Pyrazolidins, in dem die (E)-Form überwog. Die Mischung wurde in Benzol aufgelöst und an einer Silicalgelsäule adsorbiert. Die Elution mit Dichlormethan ergab 0,58 g (3%) der (Z)-Form als gelbes Öl. Die weitere Elution ergab, nach einer Fraktion, die aus einer Mischung von 2 Isomeren bestand, eine Fraktion aus 6,05 g (31%) des (E)-Iso-mers als gelbes Öl.
Beispiel 16
(E)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l-(p-hydroxyphenyl)--2-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin
Zu einer gerührten Lösung Titaniumtetrachlorid (77,26 g, 0,407 Mol) in 750 ml Dichlormethan wurde bei 0°C eine Lösung aus (E)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l-(p-MEM-oxyphe-nyl)-2-phenyl-3,5-dioxopyrazolidine, zubereitet wie in Beispiel 15, (39,3 g, 0,081 Mol) in 400 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Es wurde eine Stunde lang weitergerührt und die Mischung wurde in einen Überschuss Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergab einen öligen Rückstand, der in Dichlormethan gelöst und an einer Silicagelsäule adsorbiert wurde. Die Elution in 10%igem Methanol in Dichlormethan ergab 25,4 g (79%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Schmelzpunkt: 70 bis 74°C.
Analyse für C22H22N2O5:
gefunden: C 66,84 H 5,51 N 6,92 berechnet: C 66,99 H 5,62 N 7,10
Beispiel 17
(E)-4-(3-Carboxy-2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin
Eine Lösung aus (E)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l,2-diphe-nyl-3,5-dioxopyrazolidin, zubereitet wie in Beispiel 13 beschrieben, (2,25 g, 5,28 Mol) in 10 ml 10%igem Natriumhydroxid wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Das ausfallende Produkt wurde mit Dichlormethan isoliert und ergab nach Verdampfen des getrockneten Extrakts einen gummiartigen Rückstand der aus Äthyläther kristallisiert wurde (1,05 g, 56,75%).
Schmelzpunkt: 141 °C.
Analyse für C20H18N2O4:
gefunden: C 68,28 H 5,19 N 7,97 berechnet: C 68,56 H 5,18 N 8,00
Beispiel 18
(Z)-4-(3-Carboxy-2-bu tenyl)-l, 2-dipheny 1-3,5-dioxopyrazolidin
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben zubereitet, und zwar durch Hydrolyse des (Z)-4-(3-Carbäthoxy-2--butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins, wie in Beispiel 13 hergestellt, (1 g, 2,6 mMol) mit 10%igem Natriumhydroxid (20 ml). Nach dem üblichen Aufarbeiten wurde die Verbindung aus Äthyläther kristallisiert und dies ergab 0,6 g (61%) des gewünschten Pyrazolidins als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 65°C.
Analyse für C20H18N2O4:
gefunden: C 68,37 H 5,28 N 7,88 berechnet: C 68,56 H 5,28 N 7,88
Beispiel 19
(E)-4-(3-Carboxy-2-butenyl)-l-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl--3,5-dioxopyrazolidin
Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise durch Hydrolyse des (E)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l-(p-hydroxyphenyl)-2-
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-phenyl-3,5-dioxopyrazolidins hergestellt, das wie in Beispiel 16 beschrieben zubereitet wurde (10 g, 25 mMol) mit 10%igem Natriumhydroxid (200 ml). Die erhaltene Verbindung wurde aus Azetonitril umkristallisiert. Dies ergab 2,15 g (23,2%) der Titelverbindung als farblose Kristalle. s
Schmelzpunkt: 170°C.
Analyse für C20H18N2O5:
gefunden: C 65,30 H 5,01 N 7,61 berechnet: C 65,56 H 4,95 N 7,66
Claims (11)
- 639 0742PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2-Diphe-nyl-3,5-dioxopyrazo!idinen der Formel I\C - CH - CH2 - CH/ \CO N / \ - A 5(I),CO N/ %in derR und R', die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder den Rest -COOR", in welchem R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten undA ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 50 bis 70°C erfolgt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die allfällige Aufspaltung der Äthergruppe A' zur OH-Gruppe in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchführt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel wasserfreies Dichlormethan verwendet.
- 9. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2-Diphe-nyl-3,5-ioxopyrazolidinen der Formel ICHCH2 - CH/ \.CO-/ ^CO-^3(I),HO - CHin der o(II),A' Wasserstoff oder eine verätherte Hydroxylgruppe bedeu- 2S tet, mit Verbindungen der Formel IIIin derR und R', die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder den Rest -COOR", in welchem R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet undA ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man den freien Aldehyd der Formel IIaC = Pcc-30(HI),C - CH2 - CHCO-■o o(IIa)35 "in derR und R' die obengenannten Bedeutungen haben undAr eine gegebenenfalls mit einem inerten Rest substituierte Phenylgruppe bedeutet, umsetzt und dass man in erhaltenen Verbindungen, worin A' eine verätherte Hydroxylgruppe be- 40 deutet, die Äthergruppe mittels milder Lewis-Säuren spaltet.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass A' in der Formel II die ß-Methoxyäthoxymethoxy-Gruppe bedeutet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- 45 zeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in situ durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus Verbindungen der Formel lila mit Verbindungen der Formel IIIR ArC = PArAr(in),50R'in derR und R' die obengenannten Bedeutungen haben und Ar eine gegebenenfalls mit einem inerten Rest substituierte Phenylgruppe bedeutet, umsetzt.
- 10. Verfahren nach Ansprach 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 50 bis 70°C erfolgt.
- 11. Verbindungen der Formel II(lila), HO - CH55\ / CH0 C "/ \-A'CO - N/ \(II),worin worinR, R' und Ar die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und «oX<—* ein Halogenion bedeutet, erzeugt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III in einem aprotischen Lösungsmittel durchführt. 65
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,dass man als aprotisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxid verwendet.A' Wasserstoff oder eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 1. 12. Verbindungen der Formel IIaC - CH,CHV(IIa)co--/ %zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 9.3639 074
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