Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 4-podstawionych l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopi- razolidyn o wartosciowych wlasciwosciach farma¬ kologicznych.Zwiazkom tym odpowiada wzór ogólny 1, w którym R i R' sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, grupy fe-- nylowe lub grupe o wzorze -COOR" (w którym R" oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa) i A oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wystepuja w tak znanej postaci Z i w postaci izomerycznej E, przy czym obydwie te postacie (jak równiez ich mieszaniny) objete sa wyzej okreslonym wzorem ogólnym.Znanym jest szereg sposobów wytwarzania 4 podstawionych l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazoli- dyn. Najczesciej stosowane z nich polegaja na wy¬ twarzaniu tych zwiazków przez: a) reakcje miedzy odpowiednim halogenkiem i pochodna kwasu malonowego i nastepnie z hydra- zobenzenem w obecnosci czynnika cyklizujacego, oraz b) przez reakcje l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopira- zolidyny z odpowiednim halogenkiem.Procesy te pod wzgledem technicznym nastre¬ czaja szereg zastrzezen. Glówna ich wada jest to, ze podwójne wiazanie w lancuchu bocznym w 4 pozycji pierscienia pirazolidyny moze prowadzic do przegrupowania. Warunki reakcji w tych pro- 10 15 20 25 30 2 cesach powoduja otrzymanie oprócz pozadanego produktu produktów ubocznych w postaci dwóch izomerów produktu o wzorze 1 lub dwupodstawio- nych produktów i ich pochodnych.Obecnosc tych produktów ubocznych zwieksza zanieczyszczenie produktu, stad koniecznosc oczysz¬ czania go, np. za pomoca chromatografii lub prze- krystalizowania, co znów przedluza czas produkcji i zwieksza koszty.Zaadaptowana w sposobie wedlug wynalazku reakcja Wittiga eliminuje techniczne trudnosci zwiazane z wprowadzeniem podwójnego wiazania, przy czym samo to wprowadzenie zachodzi jedno¬ znacznie we wlasciwym polozeniu. Wskutek czego otrzymuje sie pozadany produkt o znacznej czy¬ stosci, wolny od izomerów i dwupodstawionych produktów. Wynalazek pozwala wiec na otrzymy¬ wanie pozadanego produktu latwiej, o wiekszej czystosci, a tym samym z wieksza wydajnoscia.Nalezy przy tym zaznaczyc, ze produkt otrzyma¬ ny sposobem wedlug wynalazku jest skuteczniej¬ szy w zastosowaniu w terapii nie dajac powiklan spowodowanych obecnoscia produktów ubocznych.Z opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 1301857 znanym jest, ze miedzy innymi zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe dzia¬ lanie przeciw zapaleniowe, przy czym bedac po¬ dobnymi strukturalnie do Butazolidyny przewyz¬ szaja ja znacznie pod wzgledem glównego dziala¬ nia i braku dzialan ubocznych. W publikacji tej 117 4733 117 473 4 opisane sa równiez liczne sposoby wytwarzania tych zwiazków.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 mozna wy¬ twarzac równiez przez reakcje cyklohemiacetalu o wzorze ogólnym 2, w którym A' oznacza wodór lub zeteryfikowana. grupe hydroksylowa, zwlaszcza grupe /?-metoksyetoksymetoksy(=MEM), z pochod¬ na trójarylofosforanowa o wzorze ogólnym 3, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie i Ar oznacza ewentualnie podstawiona obojetna grupa, taka jak grupa metylowa, metoksylowa lub feny- lowa, grupe fenylowa i nastepnie ewentualnie zeteryfikowana grupe hydroksylowa uwalnia sie •za pomoca lagodnego kwasu Lewis'a. Odpowiedni¬ mi kwasami Lewis'a sa w szczególnosci TiCl4 i ZnBr2, lecz równiez ZnCl2, ZnJ2, ZnCl4, SnBr4, MgCl2, MgBr2 i podobne halogenki metali.Reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorze 3 prowadzi sie w aprotycznym rozpuszczal¬ niku, takim jak dwumetyloformamid lub zwlaszcza dwumetylosulfotlenek w warunkach bezwodnych.Zamiast cyklohemiacetali o wzorze ogólnym 2 mozna stosowac w reakcji, w przypadku, gdy A oznacza wodór, równiez wprost wyjsciowy dla nich aldehyd o wzorze ogólnym 2a.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 moga powstawac równiez in situ z odpowiedniej nasyconej soli fos- foniowej o wzorze ogólnym 3a, w którym R, R' i Ar maja wyzej podane znaczenie i X(-) oznacza jon chlorowca, przez odszczepienie chlorowcowo¬ doru za pomoca odpowiedniego reagenta metalu, jak np. wodorku sodowego, amidku sodowego, bu- tylolitu lub fenylolitu.Przeprowadzenie procesu moze polegac, np. w ten sposób ze mieszanine reakcyjna po mieszaniu w temperaturze pokojowej ogrzewa sie do tempe¬ ratury 30—100°C, zwlaszcza 50—70°C, po czym oziebia sie i miesza w temperaturze pokojowej.Obróbka po zakonczonej reakcji moze zachodzic, np. przez wylanie mieszaniny reakcyjnej na lód, ekstrakcje odpowiednim organicznym rozpuszczal¬ nikiem, takim jak octan etylu lub dwuchlorome- tan i chromatografowanie lub równiez re-ekstrakcje organicznego rozpuszczalnika za pomoca zasado¬ wego wodnego srodka. W tym ostatnim przypadku produkt otrzymuje sie dopiero po zakwaszeniu kwasem mineralnym (np. kwasem solnym) i eks¬ trakcje odpowiednim rozpuszczalnikiem. Dodatko¬ we oczyszczanie jak i rozdzielenie geometrycz¬ nych izomerów (E,Z) mozna osiagnac za pomoca chromatografii kolumnowej.Jezeli A w zwiazkach wyjsciowych oznacza zete¬ ryfikowana grupe hydroksylowa, wówczas musi sie te chroniona podczas reakcji grupe OH nastepnie uwolnic w celu otrzymania zwiazków o wzorze 1, w którym A = OH. To mozna, np. tak przeprowa¬ dzic, ze po skonczonej reakcji zeteryfikowanego cyklohemiacetalu o wzorze 2 z pochodna trójfeny- lofosforanowa o wzorze 3 rozszczepia sie zeteryfi¬ kowana, np. przeprowadzona w /?-metoksyetoksy- metylowy (-MEM)-eter grupe OH za pomoca la¬ godnego kwasu Lewis'a (np. TiCl4 w bezwodnym dwuchlorometanie).Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R = CH3 i R' = COOH, otrzymuje sie przez lagodne alka¬ liczne zmydlenie odpowiedniego estru (R = CH3, r' = COOR"). 5 Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymac w prosty sposób przez przegrupowanie odpowied¬ nich cyklicznych acetali o wzorze ogólnym 4, w którym A' ma wyzej podane znaczenie. To prze¬ grupowanie mozna osiagnac przez proste ogrzewa¬ lo wanie w wodnym roztworze etanolu.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 mozna otrzymac przez reakcje malonianu dwuetylo-2-/2-etylenodwu- oksyetylowego) o wzorze 5 z hydrazobenzenem lub zeteryfikowanym p-hydroksyhydrazobenzeno- 15 -/?-metoksyetoksymetylo-(MEM)-eterem, w obec¬ nosci roztworu sodu w bezwodnym etanolu.Zwiazek o wzorze 5 mozna otrzymywac znanym jako taki sposobem, np. przez kondensacje brom¬ ku 2-etylenodwuhydroksyetylowego z malonianem 20 dwuetylowym w ukladzie benzen/dwumetylofor- mamid, w obecnosci wodorku sodowego.Aldehydy o wzorze 2a mozna otrzymywac przez odketalizowanie zwiazku o wzorze 4, w którym A' oznacza wodór, np. w~ bezwodnym dwuchloro- 25 metanie za pomoca trójbromku boru.Sposób wedlug wynalazku przebiega gladko i z wysokimi wydajnosciami, bez powstawania wiek¬ szych ilosci produktów ubocznych, poniewaz udaje sie wprowadzenie podwójnego wiazania do przewi¬ no dywanego polozenia oraz unika sie tworzenia sie dwupodstawionych produktów przy C-4 pierscienia pirazolidyny.Nastepne przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. p-Hydroksyazobenzeno-jff-meto- ksyetóksymctyloeter (MEM).Do mieszanej zawiesiny z 66,14 g (1,516 mola) wodorku sodowego (55% zawiesina w oleju mine¬ ralnym) w czterowodorofuranie (4Q0 ml) wkraplano roztwór z p-hydroksyazobenzenu (191 g, 0,963 mola) w 810 ml czterowodorofuranu. Po 15 minutach mieszanina roztwór oziebiono i nastepnie w tem¬ peraturze 0°C wkroplono 144 g, 1,156 mola chlorku MEM (E. J. Corey, J. L. Gras i P. Ulrich, Tetra- hedron Lett, 809 (1976)) i mieszanine mieszano 43 w tej temperaturze przez 30 minut.Nastepnie mieszano w temperaturze pokojowej dalej przez 1 godzine, po czym nadmiar wodorku sodowego rozlozono przez dodanie wody i miesza¬ nine, zatezono w prózni. Pozostalosc rozpuszczono 50 w eterze i kolejno przemywano woda, 5% roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego i woda az do reakcji obojetnej. Ekstrakt eterowy osuszono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Powstal przy tym zwiazek tytulowy w postaci gestego czerwonego 55 oleju (271,44 g 98%), który mozna stosowac bez dalszego oczyszczania.P r z yk lad II. p-Hydroksyhydrazobenzenoeter MEM. 60 Roztwór p-hydroksybenzeno-MEM-eteru (220 g, 0,768 mola) w 1300 ml etanolu uwodorniano w obecnosci 2,2 g palladu na weglu w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym. Po po¬ braniu obliczonej ilosci wodoru, roztwór przesa- 65 czono i odparowano do pozostalosci wynoszacej117 473 6 220 g (99%) gestego, zóltego oleju, który wskutek , latwej utlenialnosci musial byc natychmiast stoso¬ wany w nastepnym stadium procesu.Przyklad III. Maleinian dwuetylo-2-(2-etyle- nodwuoksyetylowy. 5 Do mieszanej zawiesiny z 141,38 g (3,24 mola) wodorku sodowego (55% zawiesina w oleju mine¬ ralnym) w dwumetyloformamidzie (1300 ml) i ben¬ zenie (500 ml) wkroplono malonian dwuetylowy (471,8 g, 2,94 mola). Po mieszaniu w temperaturze 10 pokojowej az do zaprzestania wydzielania sie-H2, dodano bromek 2-etylenodwuhydroksyetylowy (S.M. Gurwich Zh.Obshch.Khim., 27, 2888 (1957)) w ilosci 492 g 2,94 mola w 500 ml benzenu i roztwór mieszano przez 16 godzin, w temperaturze 80°C. 15 Nastepnie mieszanine schlodzono, wylano do nad¬ miaru wody z lodem i wyodrebniono produkt eterem. Po odparowaniu wysuszonego ekstraktu otrzymano malonian 2-(2-etylenodwuhydroksyety- lowy). Temperatura wrzenia: 105—108°C (66,66 PA). 20 Analiza CuH1806: znaleziono: % C 53,42 H 7,42 wyliczono: % C 53,65 H 7,37 Przyklad IV. 4-(2-etylenodwuoksyetylo)-l,2- dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Hydrazobenzen (58,4 g, 0,317 mola) dodano pod¬ czas mieszania roztwór sodu (8,02 g, 0,348 mola) w 480 ml bezwodnego etanolu i nastepnie wkrapla- no malonian dwuetylo-2~(2-etylenodwuoksyetylowy) (78,05 g, 0,317 mola) w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze orosienia. Mieszanine dodatkowo ogrzewa¬ no przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna, roz¬ puszczalnik stopniowo odparowano do sucha i po¬ zostalosc ogrzewano przez 1 godzine do tempera¬ tury 130—140^0 pód zmniejszonym cisnieniem (15 nm). Produkt reakcji oziebiono, rozpuszczono w wodzie, przemyto eterem i nastepnie przesaczo¬ no z weglem aktywnym. Roztwór zakwaszono oziebiajac i otrzymano biala stala substancje (72,95 g 68%), która osuszono w prózni nad pieciotlenkiem fosforu i zastosowano bez dalszego oczyszczania w nastepnym stadium. Temperatura topnienia: 150°CV Analiza Ci9H18N204: znaleziono: % C 67,71 H 5,33 N 8,23 wyliczono: % 67,44 5,36 8,28 Przyklad V. 5-(2-etylenodwuoksyetylo)-l-(p- MEM-hydroksyfenylo)-3,5-dwuketopirazolidyna. p-Hydroksyhydrazobenzeno-MEM-eter (137 g, 50 0,475 mola) w 140 ml bezwodnego etanolu dodano podczas mieszania do roztworu sodu (1092 g, 0,475 mola) w etanolu (330 ml) i nastepnie wkraplano malonian dwuetylo-2-(2-etylenodwuoksyetylowy) (117 g, 0,475 mola) w 120 ml etanolu, w ciagu 55 2 godzin w temperaturze orosienia. Mieszanine ogrzewano przez dalsza godzine pod chlodnica zwrotna, rozpuszczalnik stopniowo odparowano do sucha i pozostalosc ogrzewano pod zmniejszonym cisnieniem (1999,84 PA) przez 1 godzine do tern- 60 peratury 130—140°C.Produkt reakcji oziebiono, rozpuszczono w wo¬ dzie, przemyto eterem i nastepnie przesaczono przez wegiel aktywny. Roztwór zakwaszono 10% kwa¬ sem solnym do wartosci pH 4 i wydzielony olej 65 25 30 35 40 45 wyekstrahowane octanem etylu. Wysuszony eks¬ trakt odparowano, do sucha i otrzymana olejowa pozostalosc, która rozpuszczono w nasyconym roz¬ tworze piperazyny w acetonie. Krystaliczna sól piperazynowa 4-(2-etylenodwuoksyetylo)-l-(p-MEM- hydroksyfenylo-3,5-dwuketopirazolidyny, która wy¬ dzielila sie podczas stania, odsaczono it nastepnie rozpuszczono w wodzie. Po zakwaszeniu lodowatym kwasem octowym produkt wyodrebniono eterem.Po odparowaniu wysuszonego ekstraktu otrzyma¬ no pozadana pirazolidyne w postaci jasno zóltego oleju (105 g, 50%), dostatecznie czystego do prze¬ ksztalcenia w l,2,4,5-czterowodoro-l-(p-MEM- oksyfenylo)-2-fenylo-3H-5-hydroksy-furot2,3-c]-pi- razolon-3.Przyklad VI. l,2,4,5-czterowodoro-l,2-dwu- fenylo-3H-5^hydroksy-furo{2,3-c]pirazolon-3.Roztwór 4-(2-etylenodwuoksyetylo)-l,2-dwufeny- lo-3,5-dwuketo-pirazolidyny (51,36 g, 0,152 mola) w 510 ml 50% roztworu wodnego etanolu, ogrze¬ wano do wrzenia przez 3 gadziny pod chlodnica zwrotna. Stala substancje, która wykrystalizowala z goracego jeszcze roztworu odsaczono i wysuszono w prózni. Otrzymano 36,6-6 g (82%) 1,2,4,5-cztero- wodoro-l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo([2,3-c]pi- razolonu-3. Temperatura topnienia: 267°C (rozklad).Analiza Ci7H14N203: znaleziono: % C 69,18 H 4,75 N 9,63 wyliczono: % 69,37 4,80 9,52 Przyklad VII. l,2,4,5-czterowodoro-l-$-MEM- oksyfenylo)-2-fenylo-3H-5-hydroksy-furo[2,3-c]pi- zazolon-3.Roztwór 4-(2-etylenodwuoksyetylo)-l-(p-MEMr oksyfenylb)-2-fenylo-3,5-dwuketopirazolidyny (130 g, 0,294 mola) w 1200 ml 75% etanolu ogrze¬ wano do wrzenia przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna i nastepnie zatezono do sucha. Otrzymana pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 66 g (56%) l,2,4,5-czterówodoro-l-(p- MEM-oksyfenylo)-2-fenylo)-2-fenylo-3H-5^hydro- ksy-furo[2,3-c]pirazolonu-3 w postaci bezbarwnych krysztalów. Temperatura topnienia: 203°C (rozklad).Analiza C2iH22N206: znaleziono: % C 62,99 H 5,49 N 6,95 wyliczono: % 63,31 5,57 7,03 Przyklad VIII. 4-(2-formylometylo)-l,2-dwu- fenylo-2,5-dwuketopirazolidyna.Do roztworu 4^(2-etylenodwuoksyetylo)-l,2-dwu- fenylo-3,5-dwuketopirazolidyny (2,54 g, 7,5 mmola) w 400 ml dwuchlorometanu wkraplano roztwór trójbromku boru (18,79' g, 75 mmola) w 50 ml dwu¬ chlorometanu w temperaturze —70?C podczas mie¬ szania. W tej temperaturze mieszano dalej przez 24 godziny. Nastepnie pozwolono temperaturze wzrosnac do temperatury pokojowej, po czym mieszanine wlano do nadmiaru wody z lodem.Oddzielono warstwe organiczna i przemyto (roz¬ twór NaHC03) az do obojetnego odczynu, wysu¬ szono (MgS04) i zatezono do sucha. Lepka pozo¬ stalosc przekrystalizowano z ukladu eter etylowy- dwuchlorometan (8:2) i otrzymano 0,7 g (31,7%) pozadanej pirazolidyny w postaci bezbarwnej i stalej substancji, o temperaturze topnienia: 240— 242 8 Analiza C17Hi4N203: znaleziono: % C 69,54 H 4,92 N 9,44 wyliczono: % 69,37 4,80 9,52 P r z y k l a d IX. 4-(3-metylo-2-butenylo)-l,2-dwu- fenylo-2,5-dwuketo-pirazolidyna. 5 Roztwór jodku izopropylotrójfenylofosfoniowego (45,24 g, 0,1 mola) (G. Wittig u.D.Witenberg.Ann., 606,1 (1957)) w 180 ml dwuetylosulfotlenku wkrap- lano w temperaturze 20—25°C do mieszanej zawie¬ siny zwiazku (metylosulfinylometylosodu) wytwo- l° rzonego in situ z 4,15 g (0,095 mola) 55°/o zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym i 120 ml dwumetylosulfotlenku (R. Greenwald, M. Chaykov- sky u.E.J.Corey, J.Org.Chem., 28, 1128 (1963)). Mie¬ szanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 30 minut i nastepnie dodano porcjami 1,2,4,5-czte- rowodoro-l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo'[2,3-c]- pirazolon-3 (14 g, 0,047 mola).Mieszanine mieszano przez 2 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, po czym ogrzewano przez 1 go- 20 dzine do temperatury 70°C. Po 16-godzinnym mie¬ szaniu w temperaturze pokojowej mieszanine re¬ akcyjna wlano do nadmiaru wody i ekstrahowano dwuchlorometanem. Faze organiczna oddzielono, przemyto (H20), wysuszono (MgS04) po czym za- 25 tezono do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpusz¬ czono w benzenie i adsorbowano na kolumnie z zelu krzemionkowego. Eluacja 10% acetonem dala 8,79 g (58,4%) pozadanej pirazolidyny w postaci bezbarwnej stalej substancji o temperaturze top- 30 nienia: 155—157°C.Analiza C20H20N2O2: znaleziono: % C 75,20 H 6,23 N 8,64 wyliczono: % 74,98 6,29 ^ 8,74 _ 35 Przyklad X. 4-(2-propenylo)-l,2-dwufenylo- 3,5-dwuketopirazolidyna.Zwiazek ten wytworzono w taki sposób jak w przykladzie IX opisano, wychodzac z 1,2,4,5-cztero- wodoro-l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo[2,3-c] 40 pirazolonu-3 (5,88 g, 0,02 mola) i jodku metylotrój- fenylofosfoniowego (C.H.Collins i G.S.Hammond, J.Org.Chem., 25, 1434 (1960)) (17,79 g/ 0,044 mola) i stosujac produkt reakcji (Natriummethylsulfinyl- methid) wodorku sodowego i dwumetylosulfotlenku (0,04 mola) (wytworzony w sposób wyzej opisany) 45 w dwumetylosulfotlenku.Otrzymano po chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (10% acetonu w benzenie) zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnej stalej sub¬ stancji (64,5%), o temperaturze topnienia: 133— 50 135°C (EtOH 95%).Analiza C18H16N202: znaleziono: % C 74,12 H 5,63 N 9,37 wyliczono: % 73,95 5,52 9,58 55 Przyklad XI. (E,Z)-4-(2-butenylo)-l,2-dwufe- nylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Zwiazek ten wytworzono w sposób opisany w przykladzie IX, wychodzac z 1,2,4,5-czterowodoro- l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo[2,3-e]pirazolonu- 60 3 (5,88 g, 0,02 mola) i bromku etylotrójfenylofosfo- nowego (16,33 g, 0,044 mola) (G. Witting i D. Witten¬ berg Ann., 606, 1 (1957)), przy czym stosowano zwiazek (metylosulfinylometylosód) (0,04 mola) wy¬ tworzony z wodorku sodowego i dwumetylosulfo- 65 tlenku w sposób wyzej opisany, w dwumetylo¬ sulfotlenku.Zwiazek tytulowy, po chromatografii kolumno¬ wej na zelu krzemionkowym (10% acetonu w ben¬ zenie), otrzymano jako mieszanine postaci E i Z, przy czym izomer Z górowal (60%). Temperatura topnienia: 167°C (EtOH/H20 1:1). Temperatura top¬ nienia podana w literaturze wynosi 128°C dla zwiazku otrzymanego na drodze malonian-hydrazo- benzen.Analiza CJ9H18N202: znaleziono: % C 74,32 H 5,87 N 9,22 wyliczono: % 74,49 5,92 9,15 Przyklad XII. (E,Z)-4-(3-fenylo-2-propenylo)- l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Zwiazek ten wytworzono w sposób opisany w przykladzie IX, wychodzac z 1,2,4,5-czterowodoro- l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo[2,3-c]pirazolonu- 3 (5,88 g, 0,02 mola) i chlorku benzylotrójfenylo- fosfonowego (17,11 g, 0,044 mola) (G. Wittig i M. Scholl kopf, Chem. Ber. 87, 1318 (1954)) i sto¬ sujac zwiazek wodorku sodowego i dwumetylosul¬ fotlenku (tj. metylosulfinylometylosód) utworzone¬ go w sposób wyzej opisany (0,04 mola), w dwu¬ metylosulfotlenku. Zwiazek tytulowy otrzymano jako produkt surowy z wydajnoscia 64%.Formy Z i N mozna rozdzielic za pomoca chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (10% acetonu w benzenie).Izometr Z topnieje w temperaturze: 124°C (EtOH 95°C).Analiza C24H20N2O2: znaleziono: % C 78,29 H 5,31 N 7,48 wyliczono: % 78,23 5,47 7,60 Izomer E topnieje w temperaturze 133°C (EtOH 95°C).C24H20N2O2: znaleziono: % C 78,42 H 5,54 N 7,46 wyliczono: % 78,23 5,47 7,60 Przyklad: XIII. (E,Z)-4-(3-karboetoksy-2-bute- nylo)-l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Mieszanine fosforanu karboetoksyetylidenotrój- fenylowego (O. Isler, Helv. Chim. Acta. 40, 1242 (1957)) (63,53 g, 0,175 mola) i 1,2,4,5-czterowodoro- l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo[2,3-c]pirazolonu- 3 (26,0 g, 0,088 mola) w 400 ml bezwodnego dwu¬ metylosulfotlenku mieszano przez 1 godzine w temperaturze pokojowej i jeszcze 1 godzine ogrze¬ wano do temperatury 60°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna mieszano przez 15 godzin w tempera¬ turze pokojowej i wlano do nadmiaru wody, po czym ekstrahowano octanem etylu.Faze organiczna oddzielono i wielokrotnie ekstra¬ howano wodnym 5% roztworem piperazyny. Pola¬ czono wodne ekstrakty zakwaszono do wartosci pH 8 za pomoca 10% kwasu solnego i woskowata substancja stala, która sie wydzielila odsaczono i odrzucono. Przesaczony roztwór traktowano we¬ glem aktywnym, po czym zakwaszono do wartosci pH 5,5 i ekstrahowano octanem etylu. Po odparo¬ waniu osuszonego ekstraktu otrzymano surowa mieszanine izomerów (E) — i (Z)-4-(3-karboetoksy- 2-butenylo)-l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyny w postaci brazowego, gestego oleju, który rozpusz¬ czono w acetonie i oczyszczono poprzez sól 2-ami-117 473 9 10 no-2-tiazolinowa. Po obróbce tej soli w sposób opi¬ sany w przykladzie V otrzymano po ekstrakcji octanem etylu i odparowaniu wysuszonego eks-^ traktu 19,5 g olejowej mieszaniny pozadanej pira- zolidyny, w której przewazala postac (E). Miesza¬ nine ta rozpuszczono w benzenie i adsorbowano na kolumnie z zelu krzemionkowego. Eluacja 10% octanem etylu w benzenie dala 1,36 (4%) postaci (Z) jako bezbarwnej stalej substancji. Temperatura topnienia: 151°C.Analiza C22H22N2O4: znaleziono: % C 69,59 H 5,97 N 17,02 wyliczono: % 69,82 5,86 16,91 Dalsza eluacja tym samym srodkiem dala frakcje posrednia, skladajaca sile z 2 izomerów, po czym . frakcje z 14 g (42%) formy (E) w postaci stalej substancji, która przekrystalizowano z cykloheksa¬ nu. Temperatura topnienia: 93°C.Analiza C22H22N2O4: znaleziono: % C 69,87 H 5,81 N 16,80 wyliczono: % 69,82 5,86 16,91 Przyklad XIV.*(E, Z)-4-(3-karboetoksy-2-bute- nylo)-1,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Zwiazek ten otrzymano w sposób opisany w przykladzie XIII, wychodzac z fosforanu a-karbo- etoksyetylidenotrójfenylu (1,46 g, 4 mmole) i 4-(2- formylometylo)-l,2-dwufenylo-3,5-dwuketópirazoli- dyny (0,59 g, 2 mmole) w 12 ml dwumetylosulfo- tlenku, przy czym otrzymano 0,24 g (31,7%) zwiaz¬ ku tytulowego.Dane fizyko-chemiczne i dane analityczne, jak. równiez stosunek izomerów E/Z byly prawie iden¬ tyczne z danymi otrzymanymi w poprzednim przy¬ kladzie.Przyklad XV. (E, Z)-4-(3-karboetoksy-2-bute- nylo)-l-(p-MEM-oksyfenylo(-2-fenylo-3,5-dwuketo- pirazolidyna.Mieszanine z fosforanu a-karboetoksyetylideno- trójfenylu (14,49 g, 0,04 mola) i l,2,4,5^czterowodo- ro-l-(p-MEM-oksyfenylo)-2-fenylo-3H-5-hydroksy- furo(2,3-c)pirazolonu-3 (15,96 g, 0,04 mola) w 90 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku wprowadzono w reakcje jak opisano w przykladzie XIII. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlano do nadmiaru wody, ekstrahowano octanem i jeszcze raz ekstrahowano 5% wodnym roztworem piperazyny. Po zakwasze¬ niu fazy wodnej do wartosci pH 6 wyodrebniono produkt eterem i otrzymano po odparowaniu wy¬ suszonego ekstraktu 10,2 g olejowej mieszaniny pozadanej pirazolidyny ,w której przewazala po¬ stac (E).Mieszanine rozpuszczonego w benzenie i adsor- bowanego na kolumnie z zelu krzemionkowego.Eluacja dwuchlorometanem dala 0,58 g (3%) formy (Z) w postaci zóltego oleju. Dalsza eluacja dala po frakcji, skladajacej sie z mieszaniny 2 izome¬ rów, frakcje z 6,05 g, (31%) izomeru (E) w postaci zóltego oleju.P r z y k_J a d XVI. (E)-4-(3-karboetoksy-2-buteny- lo)-l-(p-hydroksyfenylo)-2-fenylo-3,5-dwuketopira- zolidyna.Do mieszanego roztworu czterochlorku tytanu (77,26 g, 0,407 mola) w 750 ml dwuchlorometanu wkroplono w temperaturze 0°C roztwór z (E)-4-(3- karboetoksy-2-butenylo)-l-(p-MEM-oksyfenylo)-2- fenylo-3,5-dwuketopirazolidyny, sporzadzony jak w przykladzie XV, (39,3 g, 0,081 mola) w 400 ml dwu-, chlorometanu. Mieszano jeszcze przez 1 godzine i mieszanine wlano do nadmiaru wody z lodem.Faze organiczna oddzielono, wysuszono i odparo¬ wano. Otrzymano olejowa pozostalosc, która roz¬ puszczono w dwuchlorometanie i adsorbowano na kolumnie z zelu krzemionkowego. Eluacja 10% me¬ tanolem w dwuchlorometanie dala 25,4 g (79%) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnej stalej substancji. Temperatura topnienia: 70—74°C.Analiza: C22H22N2Q5: znaleziono: % C 66,84 H 5,51 N 6,92 wyliczono: % 66,99 5,62 7,10 Przyklad XVII. (E)-4-(3-karboksy-2-butenylo)- l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Roztwór(E)-4-(3-karboetoksy-2-butenylo)-l,2-dwu- fenylo-3,5-dwuketopirazolidyny, sporzadzony w spo¬ sób opisany w przykladzie XIII, (2,25 g, 5,28 mola) w 10 ml 10% wodorotlenku sodowego mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym zakwaszono 10% kwasem solnym. Wytracony pro¬ dukt wyodrebniono dwuchlorometanem i otrzyma¬ no po odparowaniu wysuszonego ekstraktu w ro¬ dzaju gumy pozostalosc, która przekrystalizowano z eteru etylowego (1,05 g, 56,75%). Temperatura topnienia 141°C.Analiza C2oH18N204: znaleziono: % C 68,28 H 5,19 N 7,97 wyliczono: % 68,56 5,18 8,00 Przyklad XVIII. (Z)-4-(3-karboksy-2-buteny- lo)-l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Zwiazek ten wytworzono w sposób opisany w przykladzie XVII, mianowicie przez hydrolize (Z)-4- (3-karboetoksy-2-butenylo)-l,2-dwufenylo-3,5-dwu- ketopirazolidyny, utworzonej jak w przykladzie XIII, (1 g, 2,6 mmola) 10% wodorotlenkiem sodo¬ wym (20 ml). Po zwyklej obróbce, zwiazek krysta¬ lizowal z eteru etylowego i otrzymano 0,6 g (61%) pozadanej pirazolidyny' w postaci bezbarwnych krysztalów. Temperatura topnienia: 65°C.Analiza C2oH18N204: znaleziono: % C 68,37 H 5,28 N 7,88 wyliczono: % 68,56 5,28 7,88 Przyklad XIX. (E)-4-(3-karboksy-2-butenylo)- l-(p-hydroksyfenylo)-2-fenylo-3,5-dwuketopirazoli- dyna.Zwiazek ten otrzymano w podobny sposób przez hydrolize (E)-4-4-(3-karboetoksy-2-butenylo)-l-(p- hydroksyfenylo)-2-fenylo-3,5-dwuketopirazolidyny, sporzadzonej jak opisano w przykladzie XVI (10 g, 25 mmoli), za pomoca 10% wodorotlenku sodowego (200 ml). Otrzymany zwiazek przekrystalizowano z acetonitrylu. Otrzymano 2,15 g (23,2%) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnych krysztalów.Temperatura topnienia: 170°C.Analiza C2oHi8N205: znaleziono: % C 65,30 H 5,01 N 7,61 wyliczono: % 65,56 4,95 7,66 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60117 473 11 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 4-podstawionych 1,2-dwu- fenylo-3,5-dwuketopirazolidyn o wzorze ogólnym 1, w którym R i R' sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa lub grupe -COOR", przy czym R" ozna¬ cza wodór lub nizsza grupe alkilowa i A oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym A' oznacza wodór lub zeteryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, zwlaszcza grupe ^-metoksyetoksymetoksy- lowa (=MEM) lub zwiazek o wzorze 2a, wprowa¬ dza sie w reakcje ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie i Ar oznacza ewentualnie podstawiona obojetna grupe, taka jak grupa metylowa, metoksylowa lub fenylowa grupe fenylowa i ewentualnie celem otrzymania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w 12 10 15 którym A = OH, odszczepia sie grupe eterowa za pomoca lagodnych kwasów Lewis'a. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazków o wzorze 2 lub 2a ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie w aprotycznym rozpuszczalniku. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako aprotyczny rozpuszczalnik stosuje sie dwu- metylosulfotlenek. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—70PC. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ewentualnie nastepujace rozszczepienia grupy ete¬ rowej A' do grupy OH przeprowadza sie za po¬ moca kwasu Lewis'a w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie bezwodny dwuchlo- rometan.C = P-Ar R' Ar Ar H—P^-Ar X R / \ Ar R .CO -N—Q^A .0 HO-CH \:h2-c^— co-n WZÓR 2 OCH-CH-O WZÓR 1 N—(/ VA WZÓR 3 CH_—0 2 \ CH2—0 WZÓR 3a CO— N—fi Va' ,CH-CH2-CI H CO N^Q \-CH2CK co- n-hQ WZÓR 4 CH2-0s CH2—0 /COOC2H5 PH CH CH C00C2H5 WZÓR 5 WZÓR 2a Druk WZKart. 1-5312 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL