PL117473B1 - Process for preparing 4-substituted 1,2-diphenyl-3,5-diketopyrazolidinspirazolidinov - Google Patents
Process for preparing 4-substituted 1,2-diphenyl-3,5-diketopyrazolidinspirazolidinov Download PDFInfo
- Publication number
- PL117473B1 PL117473B1 PL1979214738A PL21473879A PL117473B1 PL 117473 B1 PL117473 B1 PL 117473B1 PL 1979214738 A PL1979214738 A PL 1979214738A PL 21473879 A PL21473879 A PL 21473879A PL 117473 B1 PL117473 B1 PL 117473B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compounds
- general formula
- diphenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C[Na] Chemical compound CS(=O)C[Na] SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- -1 halogen ion Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBODQWBQHQWDX-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethane-1,1-diol Chemical compound OC(O)CBr PCBODQWBQHQWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCVUJYWMXKJJA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylhydrazinyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NNC1=CC=CC=C1 ZFCVUJYWMXKJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PWSWVSIDGAWPAU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)P(=O)([ClH]C1=CC=CC=C1)[ClH]C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)P(=O)([ClH]C1=CC=CC=C1)[ClH]C1=CC=CC=C1 PWSWVSIDGAWPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQWVMABUNDLLMR-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(C)=C/CC1C(=O)N(N(C1=O)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C/CC1C(=O)N(N(C1=O)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZQWVMABUNDLLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WWPOKHWFADPXSS-UHFFFAOYSA-N N(NC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(CC(=O)O)(=O)O Chemical compound N(NC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(CC(=O)O)(=O)O WWPOKHWFADPXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000577218 Phenes Species 0.000 description 1
- 238000005946 Schollkopf synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BEYOBVMPDRKTNR-UHFFFAOYSA-N chembl79759 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 BEYOBVMPDRKTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propan-2-yl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
- C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
- C07D231/32—Oxygen atoms
- C07D231/36—Oxygen atoms with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 4-podstawionych l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopi- razolidyn o wartosciowych wlasciwosciach farma¬ kologicznych.Zwiazkom tym odpowiada wzór ogólny 1, w którym R i R' sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, grupy fe-- nylowe lub grupe o wzorze -COOR" (w którym R" oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa) i A oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wystepuja w tak znanej postaci Z i w postaci izomerycznej E, przy czym obydwie te postacie (jak równiez ich mieszaniny) objete sa wyzej okreslonym wzorem ogólnym.Znanym jest szereg sposobów wytwarzania 4 podstawionych l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazoli- dyn. Najczesciej stosowane z nich polegaja na wy¬ twarzaniu tych zwiazków przez: a) reakcje miedzy odpowiednim halogenkiem i pochodna kwasu malonowego i nastepnie z hydra- zobenzenem w obecnosci czynnika cyklizujacego, oraz b) przez reakcje l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopira- zolidyny z odpowiednim halogenkiem.Procesy te pod wzgledem technicznym nastre¬ czaja szereg zastrzezen. Glówna ich wada jest to, ze podwójne wiazanie w lancuchu bocznym w 4 pozycji pierscienia pirazolidyny moze prowadzic do przegrupowania. Warunki reakcji w tych pro- 10 15 20 25 30 2 cesach powoduja otrzymanie oprócz pozadanego produktu produktów ubocznych w postaci dwóch izomerów produktu o wzorze 1 lub dwupodstawio- nych produktów i ich pochodnych.Obecnosc tych produktów ubocznych zwieksza zanieczyszczenie produktu, stad koniecznosc oczysz¬ czania go, np. za pomoca chromatografii lub prze- krystalizowania, co znów przedluza czas produkcji i zwieksza koszty.Zaadaptowana w sposobie wedlug wynalazku reakcja Wittiga eliminuje techniczne trudnosci zwiazane z wprowadzeniem podwójnego wiazania, przy czym samo to wprowadzenie zachodzi jedno¬ znacznie we wlasciwym polozeniu. Wskutek czego otrzymuje sie pozadany produkt o znacznej czy¬ stosci, wolny od izomerów i dwupodstawionych produktów. Wynalazek pozwala wiec na otrzymy¬ wanie pozadanego produktu latwiej, o wiekszej czystosci, a tym samym z wieksza wydajnoscia.Nalezy przy tym zaznaczyc, ze produkt otrzyma¬ ny sposobem wedlug wynalazku jest skuteczniej¬ szy w zastosowaniu w terapii nie dajac powiklan spowodowanych obecnoscia produktów ubocznych.Z opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 1301857 znanym jest, ze miedzy innymi zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe dzia¬ lanie przeciw zapaleniowe, przy czym bedac po¬ dobnymi strukturalnie do Butazolidyny przewyz¬ szaja ja znacznie pod wzgledem glównego dziala¬ nia i braku dzialan ubocznych. W publikacji tej 117 4733 117 473 4 opisane sa równiez liczne sposoby wytwarzania tych zwiazków.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 mozna wy¬ twarzac równiez przez reakcje cyklohemiacetalu o wzorze ogólnym 2, w którym A' oznacza wodór lub zeteryfikowana. grupe hydroksylowa, zwlaszcza grupe /?-metoksyetoksymetoksy(=MEM), z pochod¬ na trójarylofosforanowa o wzorze ogólnym 3, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie i Ar oznacza ewentualnie podstawiona obojetna grupa, taka jak grupa metylowa, metoksylowa lub feny- lowa, grupe fenylowa i nastepnie ewentualnie zeteryfikowana grupe hydroksylowa uwalnia sie •za pomoca lagodnego kwasu Lewis'a. Odpowiedni¬ mi kwasami Lewis'a sa w szczególnosci TiCl4 i ZnBr2, lecz równiez ZnCl2, ZnJ2, ZnCl4, SnBr4, MgCl2, MgBr2 i podobne halogenki metali.Reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorze 3 prowadzi sie w aprotycznym rozpuszczal¬ niku, takim jak dwumetyloformamid lub zwlaszcza dwumetylosulfotlenek w warunkach bezwodnych.Zamiast cyklohemiacetali o wzorze ogólnym 2 mozna stosowac w reakcji, w przypadku, gdy A oznacza wodór, równiez wprost wyjsciowy dla nich aldehyd o wzorze ogólnym 2a.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 moga powstawac równiez in situ z odpowiedniej nasyconej soli fos- foniowej o wzorze ogólnym 3a, w którym R, R' i Ar maja wyzej podane znaczenie i X(-) oznacza jon chlorowca, przez odszczepienie chlorowcowo¬ doru za pomoca odpowiedniego reagenta metalu, jak np. wodorku sodowego, amidku sodowego, bu- tylolitu lub fenylolitu.Przeprowadzenie procesu moze polegac, np. w ten sposób ze mieszanine reakcyjna po mieszaniu w temperaturze pokojowej ogrzewa sie do tempe¬ ratury 30—100°C, zwlaszcza 50—70°C, po czym oziebia sie i miesza w temperaturze pokojowej.Obróbka po zakonczonej reakcji moze zachodzic, np. przez wylanie mieszaniny reakcyjnej na lód, ekstrakcje odpowiednim organicznym rozpuszczal¬ nikiem, takim jak octan etylu lub dwuchlorome- tan i chromatografowanie lub równiez re-ekstrakcje organicznego rozpuszczalnika za pomoca zasado¬ wego wodnego srodka. W tym ostatnim przypadku produkt otrzymuje sie dopiero po zakwaszeniu kwasem mineralnym (np. kwasem solnym) i eks¬ trakcje odpowiednim rozpuszczalnikiem. Dodatko¬ we oczyszczanie jak i rozdzielenie geometrycz¬ nych izomerów (E,Z) mozna osiagnac za pomoca chromatografii kolumnowej.Jezeli A w zwiazkach wyjsciowych oznacza zete¬ ryfikowana grupe hydroksylowa, wówczas musi sie te chroniona podczas reakcji grupe OH nastepnie uwolnic w celu otrzymania zwiazków o wzorze 1, w którym A = OH. To mozna, np. tak przeprowa¬ dzic, ze po skonczonej reakcji zeteryfikowanego cyklohemiacetalu o wzorze 2 z pochodna trójfeny- lofosforanowa o wzorze 3 rozszczepia sie zeteryfi¬ kowana, np. przeprowadzona w /?-metoksyetoksy- metylowy (-MEM)-eter grupe OH za pomoca la¬ godnego kwasu Lewis'a (np. TiCl4 w bezwodnym dwuchlorometanie).Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R = CH3 i R' = COOH, otrzymuje sie przez lagodne alka¬ liczne zmydlenie odpowiedniego estru (R = CH3, r' = COOR"). 5 Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymac w prosty sposób przez przegrupowanie odpowied¬ nich cyklicznych acetali o wzorze ogólnym 4, w którym A' ma wyzej podane znaczenie. To prze¬ grupowanie mozna osiagnac przez proste ogrzewa¬ lo wanie w wodnym roztworze etanolu.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 mozna otrzymac przez reakcje malonianu dwuetylo-2-/2-etylenodwu- oksyetylowego) o wzorze 5 z hydrazobenzenem lub zeteryfikowanym p-hydroksyhydrazobenzeno- 15 -/?-metoksyetoksymetylo-(MEM)-eterem, w obec¬ nosci roztworu sodu w bezwodnym etanolu.Zwiazek o wzorze 5 mozna otrzymywac znanym jako taki sposobem, np. przez kondensacje brom¬ ku 2-etylenodwuhydroksyetylowego z malonianem 20 dwuetylowym w ukladzie benzen/dwumetylofor- mamid, w obecnosci wodorku sodowego.Aldehydy o wzorze 2a mozna otrzymywac przez odketalizowanie zwiazku o wzorze 4, w którym A' oznacza wodór, np. w~ bezwodnym dwuchloro- 25 metanie za pomoca trójbromku boru.Sposób wedlug wynalazku przebiega gladko i z wysokimi wydajnosciami, bez powstawania wiek¬ szych ilosci produktów ubocznych, poniewaz udaje sie wprowadzenie podwójnego wiazania do przewi¬ no dywanego polozenia oraz unika sie tworzenia sie dwupodstawionych produktów przy C-4 pierscienia pirazolidyny.Nastepne przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. p-Hydroksyazobenzeno-jff-meto- ksyetóksymctyloeter (MEM).Do mieszanej zawiesiny z 66,14 g (1,516 mola) wodorku sodowego (55% zawiesina w oleju mine¬ ralnym) w czterowodorofuranie (4Q0 ml) wkraplano roztwór z p-hydroksyazobenzenu (191 g, 0,963 mola) w 810 ml czterowodorofuranu. Po 15 minutach mieszanina roztwór oziebiono i nastepnie w tem¬ peraturze 0°C wkroplono 144 g, 1,156 mola chlorku MEM (E. J. Corey, J. L. Gras i P. Ulrich, Tetra- hedron Lett, 809 (1976)) i mieszanine mieszano 43 w tej temperaturze przez 30 minut.Nastepnie mieszano w temperaturze pokojowej dalej przez 1 godzine, po czym nadmiar wodorku sodowego rozlozono przez dodanie wody i miesza¬ nine, zatezono w prózni. Pozostalosc rozpuszczono 50 w eterze i kolejno przemywano woda, 5% roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego i woda az do reakcji obojetnej. Ekstrakt eterowy osuszono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Powstal przy tym zwiazek tytulowy w postaci gestego czerwonego 55 oleju (271,44 g 98%), który mozna stosowac bez dalszego oczyszczania.P r z yk lad II. p-Hydroksyhydrazobenzenoeter MEM. 60 Roztwór p-hydroksybenzeno-MEM-eteru (220 g, 0,768 mola) w 1300 ml etanolu uwodorniano w obecnosci 2,2 g palladu na weglu w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym. Po po¬ braniu obliczonej ilosci wodoru, roztwór przesa- 65 czono i odparowano do pozostalosci wynoszacej117 473 6 220 g (99%) gestego, zóltego oleju, który wskutek , latwej utlenialnosci musial byc natychmiast stoso¬ wany w nastepnym stadium procesu.Przyklad III. Maleinian dwuetylo-2-(2-etyle- nodwuoksyetylowy. 5 Do mieszanej zawiesiny z 141,38 g (3,24 mola) wodorku sodowego (55% zawiesina w oleju mine¬ ralnym) w dwumetyloformamidzie (1300 ml) i ben¬ zenie (500 ml) wkroplono malonian dwuetylowy (471,8 g, 2,94 mola). Po mieszaniu w temperaturze 10 pokojowej az do zaprzestania wydzielania sie-H2, dodano bromek 2-etylenodwuhydroksyetylowy (S.M. Gurwich Zh.Obshch.Khim., 27, 2888 (1957)) w ilosci 492 g 2,94 mola w 500 ml benzenu i roztwór mieszano przez 16 godzin, w temperaturze 80°C. 15 Nastepnie mieszanine schlodzono, wylano do nad¬ miaru wody z lodem i wyodrebniono produkt eterem. Po odparowaniu wysuszonego ekstraktu otrzymano malonian 2-(2-etylenodwuhydroksyety- lowy). Temperatura wrzenia: 105—108°C (66,66 PA). 20 Analiza CuH1806: znaleziono: % C 53,42 H 7,42 wyliczono: % C 53,65 H 7,37 Przyklad IV. 4-(2-etylenodwuoksyetylo)-l,2- dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Hydrazobenzen (58,4 g, 0,317 mola) dodano pod¬ czas mieszania roztwór sodu (8,02 g, 0,348 mola) w 480 ml bezwodnego etanolu i nastepnie wkrapla- no malonian dwuetylo-2~(2-etylenodwuoksyetylowy) (78,05 g, 0,317 mola) w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze orosienia. Mieszanine dodatkowo ogrzewa¬ no przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna, roz¬ puszczalnik stopniowo odparowano do sucha i po¬ zostalosc ogrzewano przez 1 godzine do tempera¬ tury 130—140^0 pód zmniejszonym cisnieniem (15 nm). Produkt reakcji oziebiono, rozpuszczono w wodzie, przemyto eterem i nastepnie przesaczo¬ no z weglem aktywnym. Roztwór zakwaszono oziebiajac i otrzymano biala stala substancje (72,95 g 68%), która osuszono w prózni nad pieciotlenkiem fosforu i zastosowano bez dalszego oczyszczania w nastepnym stadium. Temperatura topnienia: 150°CV Analiza Ci9H18N204: znaleziono: % C 67,71 H 5,33 N 8,23 wyliczono: % 67,44 5,36 8,28 Przyklad V. 5-(2-etylenodwuoksyetylo)-l-(p- MEM-hydroksyfenylo)-3,5-dwuketopirazolidyna. p-Hydroksyhydrazobenzeno-MEM-eter (137 g, 50 0,475 mola) w 140 ml bezwodnego etanolu dodano podczas mieszania do roztworu sodu (1092 g, 0,475 mola) w etanolu (330 ml) i nastepnie wkraplano malonian dwuetylo-2-(2-etylenodwuoksyetylowy) (117 g, 0,475 mola) w 120 ml etanolu, w ciagu 55 2 godzin w temperaturze orosienia. Mieszanine ogrzewano przez dalsza godzine pod chlodnica zwrotna, rozpuszczalnik stopniowo odparowano do sucha i pozostalosc ogrzewano pod zmniejszonym cisnieniem (1999,84 PA) przez 1 godzine do tern- 60 peratury 130—140°C.Produkt reakcji oziebiono, rozpuszczono w wo¬ dzie, przemyto eterem i nastepnie przesaczono przez wegiel aktywny. Roztwór zakwaszono 10% kwa¬ sem solnym do wartosci pH 4 i wydzielony olej 65 25 30 35 40 45 wyekstrahowane octanem etylu. Wysuszony eks¬ trakt odparowano, do sucha i otrzymana olejowa pozostalosc, która rozpuszczono w nasyconym roz¬ tworze piperazyny w acetonie. Krystaliczna sól piperazynowa 4-(2-etylenodwuoksyetylo)-l-(p-MEM- hydroksyfenylo-3,5-dwuketopirazolidyny, która wy¬ dzielila sie podczas stania, odsaczono it nastepnie rozpuszczono w wodzie. Po zakwaszeniu lodowatym kwasem octowym produkt wyodrebniono eterem.Po odparowaniu wysuszonego ekstraktu otrzyma¬ no pozadana pirazolidyne w postaci jasno zóltego oleju (105 g, 50%), dostatecznie czystego do prze¬ ksztalcenia w l,2,4,5-czterowodoro-l-(p-MEM- oksyfenylo)-2-fenylo-3H-5-hydroksy-furot2,3-c]-pi- razolon-3.Przyklad VI. l,2,4,5-czterowodoro-l,2-dwu- fenylo-3H-5^hydroksy-furo{2,3-c]pirazolon-3.Roztwór 4-(2-etylenodwuoksyetylo)-l,2-dwufeny- lo-3,5-dwuketo-pirazolidyny (51,36 g, 0,152 mola) w 510 ml 50% roztworu wodnego etanolu, ogrze¬ wano do wrzenia przez 3 gadziny pod chlodnica zwrotna. Stala substancje, która wykrystalizowala z goracego jeszcze roztworu odsaczono i wysuszono w prózni. Otrzymano 36,6-6 g (82%) 1,2,4,5-cztero- wodoro-l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo([2,3-c]pi- razolonu-3. Temperatura topnienia: 267°C (rozklad).Analiza Ci7H14N203: znaleziono: % C 69,18 H 4,75 N 9,63 wyliczono: % 69,37 4,80 9,52 Przyklad VII. l,2,4,5-czterowodoro-l-$-MEM- oksyfenylo)-2-fenylo-3H-5-hydroksy-furo[2,3-c]pi- zazolon-3.Roztwór 4-(2-etylenodwuoksyetylo)-l-(p-MEMr oksyfenylb)-2-fenylo-3,5-dwuketopirazolidyny (130 g, 0,294 mola) w 1200 ml 75% etanolu ogrze¬ wano do wrzenia przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna i nastepnie zatezono do sucha. Otrzymana pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 66 g (56%) l,2,4,5-czterówodoro-l-(p- MEM-oksyfenylo)-2-fenylo)-2-fenylo-3H-5^hydro- ksy-furo[2,3-c]pirazolonu-3 w postaci bezbarwnych krysztalów. Temperatura topnienia: 203°C (rozklad).Analiza C2iH22N206: znaleziono: % C 62,99 H 5,49 N 6,95 wyliczono: % 63,31 5,57 7,03 Przyklad VIII. 4-(2-formylometylo)-l,2-dwu- fenylo-2,5-dwuketopirazolidyna.Do roztworu 4^(2-etylenodwuoksyetylo)-l,2-dwu- fenylo-3,5-dwuketopirazolidyny (2,54 g, 7,5 mmola) w 400 ml dwuchlorometanu wkraplano roztwór trójbromku boru (18,79' g, 75 mmola) w 50 ml dwu¬ chlorometanu w temperaturze —70?C podczas mie¬ szania. W tej temperaturze mieszano dalej przez 24 godziny. Nastepnie pozwolono temperaturze wzrosnac do temperatury pokojowej, po czym mieszanine wlano do nadmiaru wody z lodem.Oddzielono warstwe organiczna i przemyto (roz¬ twór NaHC03) az do obojetnego odczynu, wysu¬ szono (MgS04) i zatezono do sucha. Lepka pozo¬ stalosc przekrystalizowano z ukladu eter etylowy- dwuchlorometan (8:2) i otrzymano 0,7 g (31,7%) pozadanej pirazolidyny w postaci bezbarwnej i stalej substancji, o temperaturze topnienia: 240— 242 8 Analiza C17Hi4N203: znaleziono: % C 69,54 H 4,92 N 9,44 wyliczono: % 69,37 4,80 9,52 P r z y k l a d IX. 4-(3-metylo-2-butenylo)-l,2-dwu- fenylo-2,5-dwuketo-pirazolidyna. 5 Roztwór jodku izopropylotrójfenylofosfoniowego (45,24 g, 0,1 mola) (G. Wittig u.D.Witenberg.Ann., 606,1 (1957)) w 180 ml dwuetylosulfotlenku wkrap- lano w temperaturze 20—25°C do mieszanej zawie¬ siny zwiazku (metylosulfinylometylosodu) wytwo- l° rzonego in situ z 4,15 g (0,095 mola) 55°/o zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym i 120 ml dwumetylosulfotlenku (R. Greenwald, M. Chaykov- sky u.E.J.Corey, J.Org.Chem., 28, 1128 (1963)). Mie¬ szanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 30 minut i nastepnie dodano porcjami 1,2,4,5-czte- rowodoro-l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo'[2,3-c]- pirazolon-3 (14 g, 0,047 mola).Mieszanine mieszano przez 2 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, po czym ogrzewano przez 1 go- 20 dzine do temperatury 70°C. Po 16-godzinnym mie¬ szaniu w temperaturze pokojowej mieszanine re¬ akcyjna wlano do nadmiaru wody i ekstrahowano dwuchlorometanem. Faze organiczna oddzielono, przemyto (H20), wysuszono (MgS04) po czym za- 25 tezono do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpusz¬ czono w benzenie i adsorbowano na kolumnie z zelu krzemionkowego. Eluacja 10% acetonem dala 8,79 g (58,4%) pozadanej pirazolidyny w postaci bezbarwnej stalej substancji o temperaturze top- 30 nienia: 155—157°C.Analiza C20H20N2O2: znaleziono: % C 75,20 H 6,23 N 8,64 wyliczono: % 74,98 6,29 ^ 8,74 _ 35 Przyklad X. 4-(2-propenylo)-l,2-dwufenylo- 3,5-dwuketopirazolidyna.Zwiazek ten wytworzono w taki sposób jak w przykladzie IX opisano, wychodzac z 1,2,4,5-cztero- wodoro-l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo[2,3-c] 40 pirazolonu-3 (5,88 g, 0,02 mola) i jodku metylotrój- fenylofosfoniowego (C.H.Collins i G.S.Hammond, J.Org.Chem., 25, 1434 (1960)) (17,79 g/ 0,044 mola) i stosujac produkt reakcji (Natriummethylsulfinyl- methid) wodorku sodowego i dwumetylosulfotlenku (0,04 mola) (wytworzony w sposób wyzej opisany) 45 w dwumetylosulfotlenku.Otrzymano po chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (10% acetonu w benzenie) zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnej stalej sub¬ stancji (64,5%), o temperaturze topnienia: 133— 50 135°C (EtOH 95%).Analiza C18H16N202: znaleziono: % C 74,12 H 5,63 N 9,37 wyliczono: % 73,95 5,52 9,58 55 Przyklad XI. (E,Z)-4-(2-butenylo)-l,2-dwufe- nylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Zwiazek ten wytworzono w sposób opisany w przykladzie IX, wychodzac z 1,2,4,5-czterowodoro- l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo[2,3-e]pirazolonu- 60 3 (5,88 g, 0,02 mola) i bromku etylotrójfenylofosfo- nowego (16,33 g, 0,044 mola) (G. Witting i D. Witten¬ berg Ann., 606, 1 (1957)), przy czym stosowano zwiazek (metylosulfinylometylosód) (0,04 mola) wy¬ tworzony z wodorku sodowego i dwumetylosulfo- 65 tlenku w sposób wyzej opisany, w dwumetylo¬ sulfotlenku.Zwiazek tytulowy, po chromatografii kolumno¬ wej na zelu krzemionkowym (10% acetonu w ben¬ zenie), otrzymano jako mieszanine postaci E i Z, przy czym izomer Z górowal (60%). Temperatura topnienia: 167°C (EtOH/H20 1:1). Temperatura top¬ nienia podana w literaturze wynosi 128°C dla zwiazku otrzymanego na drodze malonian-hydrazo- benzen.Analiza CJ9H18N202: znaleziono: % C 74,32 H 5,87 N 9,22 wyliczono: % 74,49 5,92 9,15 Przyklad XII. (E,Z)-4-(3-fenylo-2-propenylo)- l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Zwiazek ten wytworzono w sposób opisany w przykladzie IX, wychodzac z 1,2,4,5-czterowodoro- l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo[2,3-c]pirazolonu- 3 (5,88 g, 0,02 mola) i chlorku benzylotrójfenylo- fosfonowego (17,11 g, 0,044 mola) (G. Wittig i M. Scholl kopf, Chem. Ber. 87, 1318 (1954)) i sto¬ sujac zwiazek wodorku sodowego i dwumetylosul¬ fotlenku (tj. metylosulfinylometylosód) utworzone¬ go w sposób wyzej opisany (0,04 mola), w dwu¬ metylosulfotlenku. Zwiazek tytulowy otrzymano jako produkt surowy z wydajnoscia 64%.Formy Z i N mozna rozdzielic za pomoca chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (10% acetonu w benzenie).Izometr Z topnieje w temperaturze: 124°C (EtOH 95°C).Analiza C24H20N2O2: znaleziono: % C 78,29 H 5,31 N 7,48 wyliczono: % 78,23 5,47 7,60 Izomer E topnieje w temperaturze 133°C (EtOH 95°C).C24H20N2O2: znaleziono: % C 78,42 H 5,54 N 7,46 wyliczono: % 78,23 5,47 7,60 Przyklad: XIII. (E,Z)-4-(3-karboetoksy-2-bute- nylo)-l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Mieszanine fosforanu karboetoksyetylidenotrój- fenylowego (O. Isler, Helv. Chim. Acta. 40, 1242 (1957)) (63,53 g, 0,175 mola) i 1,2,4,5-czterowodoro- l,2-dwufenylo-3H-5-hydroksy-furo[2,3-c]pirazolonu- 3 (26,0 g, 0,088 mola) w 400 ml bezwodnego dwu¬ metylosulfotlenku mieszano przez 1 godzine w temperaturze pokojowej i jeszcze 1 godzine ogrze¬ wano do temperatury 60°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna mieszano przez 15 godzin w tempera¬ turze pokojowej i wlano do nadmiaru wody, po czym ekstrahowano octanem etylu.Faze organiczna oddzielono i wielokrotnie ekstra¬ howano wodnym 5% roztworem piperazyny. Pola¬ czono wodne ekstrakty zakwaszono do wartosci pH 8 za pomoca 10% kwasu solnego i woskowata substancja stala, która sie wydzielila odsaczono i odrzucono. Przesaczony roztwór traktowano we¬ glem aktywnym, po czym zakwaszono do wartosci pH 5,5 i ekstrahowano octanem etylu. Po odparo¬ waniu osuszonego ekstraktu otrzymano surowa mieszanine izomerów (E) — i (Z)-4-(3-karboetoksy- 2-butenylo)-l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyny w postaci brazowego, gestego oleju, który rozpusz¬ czono w acetonie i oczyszczono poprzez sól 2-ami-117 473 9 10 no-2-tiazolinowa. Po obróbce tej soli w sposób opi¬ sany w przykladzie V otrzymano po ekstrakcji octanem etylu i odparowaniu wysuszonego eks-^ traktu 19,5 g olejowej mieszaniny pozadanej pira- zolidyny, w której przewazala postac (E). Miesza¬ nine ta rozpuszczono w benzenie i adsorbowano na kolumnie z zelu krzemionkowego. Eluacja 10% octanem etylu w benzenie dala 1,36 (4%) postaci (Z) jako bezbarwnej stalej substancji. Temperatura topnienia: 151°C.Analiza C22H22N2O4: znaleziono: % C 69,59 H 5,97 N 17,02 wyliczono: % 69,82 5,86 16,91 Dalsza eluacja tym samym srodkiem dala frakcje posrednia, skladajaca sile z 2 izomerów, po czym . frakcje z 14 g (42%) formy (E) w postaci stalej substancji, która przekrystalizowano z cykloheksa¬ nu. Temperatura topnienia: 93°C.Analiza C22H22N2O4: znaleziono: % C 69,87 H 5,81 N 16,80 wyliczono: % 69,82 5,86 16,91 Przyklad XIV.*(E, Z)-4-(3-karboetoksy-2-bute- nylo)-1,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Zwiazek ten otrzymano w sposób opisany w przykladzie XIII, wychodzac z fosforanu a-karbo- etoksyetylidenotrójfenylu (1,46 g, 4 mmole) i 4-(2- formylometylo)-l,2-dwufenylo-3,5-dwuketópirazoli- dyny (0,59 g, 2 mmole) w 12 ml dwumetylosulfo- tlenku, przy czym otrzymano 0,24 g (31,7%) zwiaz¬ ku tytulowego.Dane fizyko-chemiczne i dane analityczne, jak. równiez stosunek izomerów E/Z byly prawie iden¬ tyczne z danymi otrzymanymi w poprzednim przy¬ kladzie.Przyklad XV. (E, Z)-4-(3-karboetoksy-2-bute- nylo)-l-(p-MEM-oksyfenylo(-2-fenylo-3,5-dwuketo- pirazolidyna.Mieszanine z fosforanu a-karboetoksyetylideno- trójfenylu (14,49 g, 0,04 mola) i l,2,4,5^czterowodo- ro-l-(p-MEM-oksyfenylo)-2-fenylo-3H-5-hydroksy- furo(2,3-c)pirazolonu-3 (15,96 g, 0,04 mola) w 90 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku wprowadzono w reakcje jak opisano w przykladzie XIII. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlano do nadmiaru wody, ekstrahowano octanem i jeszcze raz ekstrahowano 5% wodnym roztworem piperazyny. Po zakwasze¬ niu fazy wodnej do wartosci pH 6 wyodrebniono produkt eterem i otrzymano po odparowaniu wy¬ suszonego ekstraktu 10,2 g olejowej mieszaniny pozadanej pirazolidyny ,w której przewazala po¬ stac (E).Mieszanine rozpuszczonego w benzenie i adsor- bowanego na kolumnie z zelu krzemionkowego.Eluacja dwuchlorometanem dala 0,58 g (3%) formy (Z) w postaci zóltego oleju. Dalsza eluacja dala po frakcji, skladajacej sie z mieszaniny 2 izome¬ rów, frakcje z 6,05 g, (31%) izomeru (E) w postaci zóltego oleju.P r z y k_J a d XVI. (E)-4-(3-karboetoksy-2-buteny- lo)-l-(p-hydroksyfenylo)-2-fenylo-3,5-dwuketopira- zolidyna.Do mieszanego roztworu czterochlorku tytanu (77,26 g, 0,407 mola) w 750 ml dwuchlorometanu wkroplono w temperaturze 0°C roztwór z (E)-4-(3- karboetoksy-2-butenylo)-l-(p-MEM-oksyfenylo)-2- fenylo-3,5-dwuketopirazolidyny, sporzadzony jak w przykladzie XV, (39,3 g, 0,081 mola) w 400 ml dwu-, chlorometanu. Mieszano jeszcze przez 1 godzine i mieszanine wlano do nadmiaru wody z lodem.Faze organiczna oddzielono, wysuszono i odparo¬ wano. Otrzymano olejowa pozostalosc, która roz¬ puszczono w dwuchlorometanie i adsorbowano na kolumnie z zelu krzemionkowego. Eluacja 10% me¬ tanolem w dwuchlorometanie dala 25,4 g (79%) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnej stalej substancji. Temperatura topnienia: 70—74°C.Analiza: C22H22N2Q5: znaleziono: % C 66,84 H 5,51 N 6,92 wyliczono: % 66,99 5,62 7,10 Przyklad XVII. (E)-4-(3-karboksy-2-butenylo)- l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Roztwór(E)-4-(3-karboetoksy-2-butenylo)-l,2-dwu- fenylo-3,5-dwuketopirazolidyny, sporzadzony w spo¬ sób opisany w przykladzie XIII, (2,25 g, 5,28 mola) w 10 ml 10% wodorotlenku sodowego mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym zakwaszono 10% kwasem solnym. Wytracony pro¬ dukt wyodrebniono dwuchlorometanem i otrzyma¬ no po odparowaniu wysuszonego ekstraktu w ro¬ dzaju gumy pozostalosc, która przekrystalizowano z eteru etylowego (1,05 g, 56,75%). Temperatura topnienia 141°C.Analiza C2oH18N204: znaleziono: % C 68,28 H 5,19 N 7,97 wyliczono: % 68,56 5,18 8,00 Przyklad XVIII. (Z)-4-(3-karboksy-2-buteny- lo)-l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopirazolidyna.Zwiazek ten wytworzono w sposób opisany w przykladzie XVII, mianowicie przez hydrolize (Z)-4- (3-karboetoksy-2-butenylo)-l,2-dwufenylo-3,5-dwu- ketopirazolidyny, utworzonej jak w przykladzie XIII, (1 g, 2,6 mmola) 10% wodorotlenkiem sodo¬ wym (20 ml). Po zwyklej obróbce, zwiazek krysta¬ lizowal z eteru etylowego i otrzymano 0,6 g (61%) pozadanej pirazolidyny' w postaci bezbarwnych krysztalów. Temperatura topnienia: 65°C.Analiza C2oH18N204: znaleziono: % C 68,37 H 5,28 N 7,88 wyliczono: % 68,56 5,28 7,88 Przyklad XIX. (E)-4-(3-karboksy-2-butenylo)- l-(p-hydroksyfenylo)-2-fenylo-3,5-dwuketopirazoli- dyna.Zwiazek ten otrzymano w podobny sposób przez hydrolize (E)-4-4-(3-karboetoksy-2-butenylo)-l-(p- hydroksyfenylo)-2-fenylo-3,5-dwuketopirazolidyny, sporzadzonej jak opisano w przykladzie XVI (10 g, 25 mmoli), za pomoca 10% wodorotlenku sodowego (200 ml). Otrzymany zwiazek przekrystalizowano z acetonitrylu. Otrzymano 2,15 g (23,2%) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnych krysztalów.Temperatura topnienia: 170°C.Analiza C2oHi8N205: znaleziono: % C 65,30 H 5,01 N 7,61 wyliczono: % 65,56 4,95 7,66 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60117 473 11 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 4-podstawionych 1,2-dwu- fenylo-3,5-dwuketopirazolidyn o wzorze ogólnym 1, w którym R i R' sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa lub grupe -COOR", przy czym R" ozna¬ cza wodór lub nizsza grupe alkilowa i A oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym A' oznacza wodór lub zeteryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, zwlaszcza grupe ^-metoksyetoksymetoksy- lowa (=MEM) lub zwiazek o wzorze 2a, wprowa¬ dza sie w reakcje ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie i Ar oznacza ewentualnie podstawiona obojetna grupe, taka jak grupa metylowa, metoksylowa lub fenylowa grupe fenylowa i ewentualnie celem otrzymania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w 12 10 15 którym A = OH, odszczepia sie grupe eterowa za pomoca lagodnych kwasów Lewis'a. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazków o wzorze 2 lub 2a ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie w aprotycznym rozpuszczalniku. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako aprotyczny rozpuszczalnik stosuje sie dwu- metylosulfotlenek. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—70PC. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ewentualnie nastepujace rozszczepienia grupy ete¬ rowej A' do grupy OH przeprowadza sie za po¬ moca kwasu Lewis'a w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie bezwodny dwuchlo- rometan.C = P-Ar R' Ar Ar H—P^-Ar X R / \ Ar R .CO -N—Q^A .0 HO-CH \:h2-c^— co-n WZÓR 2 OCH-CH-O WZÓR 1 N—(/ VA WZÓR 3 CH_—0 2 \ CH2—0 WZÓR 3a CO— N—fi Va' ,CH-CH2-CI H CO N^Q \-CH2CK co- n-hQ WZÓR 4 CH2-0s CH2—0 /COOC2H5 PH CH CH C00C2H5 WZÓR 5 WZÓR 2a Druk WZKart. 1-5312 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (6)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 4-podstawionych 1,2-dwu- fenylo-3,5-dwuketopirazolidyn o wzorze ogólnym 1, w którym R i R' sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa lub grupe -COOR", przy czym R" ozna¬ cza wodór lub nizsza grupe alkilowa i A oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym A' oznacza wodór lub zeteryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, zwlaszcza grupe ^-metoksyetoksymetoksy- lowa (=MEM) lub zwiazek o wzorze 2a, wprowa¬ dza sie w reakcje ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie i Ar oznacza ewentualnie podstawiona obojetna grupe, taka jak grupa metylowa, metoksylowa lub fenylowa grupe fenylowa i ewentualnie celem otrzymania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w 12 10 15 którym A = OH, odszczepia sie grupe eterowa za pomoca lagodnych kwasów Lewis'a.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazków o wzorze 2 lub 2a ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie w aprotycznym rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako aprotyczny rozpuszczalnik stosuje sie dwu- metylosulfotlenek.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—70PC.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ewentualnie nastepujace rozszczepienia grupy ete¬ rowej A' do grupy OH przeprowadza sie za po¬ moca kwasu Lewis'a w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie bezwodny dwuchlo- rometan. C = P-Ar R' Ar Ar H—P^-Ar X R / \ Ar R .CO -N—Q^A .0 HO-CH \:h2-c^— co-n WZÓR 2 OCH-CH-O WZÓR 1 N—(/ VA WZÓR 3 CH_—0 2 \ CH2—0 WZÓR 3a CO— N—fi Va' ,CH-CH2-CI H CO N^Q \-CH2CK co- n-hQ WZÓR 4 CH2-0s CH2—0 /COOC2H5 PH CH CH C00C2H5 WZÓR 5 WZÓR 2a Druk WZKart. 1-5312 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782815302 DE2815302A1 (de) | 1978-04-08 | 1978-04-08 | Neues verfahren zur herstellung von 4-substituierten 1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL214738A1 PL214738A1 (pl) | 1980-06-16 |
| PL117473B1 true PL117473B1 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=6036514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979214738A PL117473B1 (en) | 1978-04-08 | 1979-04-06 | Process for preparing 4-substituted 1,2-diphenyl-3,5-diketopyrazolidinspirazolidinov |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54141770A (pl) |
| AR (1) | AR220377A1 (pl) |
| AT (1) | AT370726B (pl) |
| CA (1) | CA1134834A (pl) |
| CH (1) | CH639074A5 (pl) |
| DE (1) | DE2815302A1 (pl) |
| DK (1) | DK143279A (pl) |
| ES (1) | ES479422A1 (pl) |
| FI (1) | FI70707C (pl) |
| FR (1) | FR2421886A1 (pl) |
| GR (1) | GR66638B (pl) |
| IN (1) | IN150827B (pl) |
| IT (1) | IT1193754B (pl) |
| NL (1) | NL7902731A (pl) |
| NO (1) | NO152006C (pl) |
| PL (1) | PL117473B1 (pl) |
| PT (1) | PT69449A (pl) |
| SE (1) | SE448165B (pl) |
| YU (1) | YU41152B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02166236A (ja) * | 1988-12-19 | 1990-06-26 | Kawasaki Steel Corp | サイドプレートを有するフロータ |
| JPH0331465A (ja) * | 1989-06-27 | 1991-02-12 | Kawasaki Steel Corp | フロータにおける蛇行矯正方法 |
-
1978
- 1978-04-08 DE DE19782815302 patent/DE2815302A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-03-26 IN IN198/DEL/79A patent/IN150827B/en unknown
- 1979-03-28 GR GR58712A patent/GR66638B/el unknown
- 1979-03-30 AT AT0236979A patent/AT370726B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 AR AR276032A patent/AR220377A1/es active
- 1979-04-04 CH CH313779A patent/CH639074A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-05 YU YU815/79A patent/YU41152B/xx unknown
- 1979-04-06 NO NO791161A patent/NO152006C/no unknown
- 1979-04-06 PT PT69449A patent/PT69449A/pt unknown
- 1979-04-06 DK DK143279A patent/DK143279A/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-06 PL PL1979214738A patent/PL117473B1/pl unknown
- 1979-04-06 JP JP4188579A patent/JPS54141770A/ja active Granted
- 1979-04-06 IT IT48654/79A patent/IT1193754B/it active
- 1979-04-06 FI FI791139A patent/FI70707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-06 CA CA000325093A patent/CA1134834A/en not_active Expired
- 1979-04-06 FR FR7908855A patent/FR2421886A1/fr active Granted
- 1979-04-06 NL NL7902731A patent/NL7902731A/xx unknown
- 1979-04-06 SE SE7903095A patent/SE448165B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-07 ES ES479422A patent/ES479422A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7903095L (sv) | 1979-10-09 |
| FR2421886B1 (pl) | 1983-09-09 |
| FR2421886A1 (fr) | 1979-11-02 |
| GR66638B (pl) | 1981-04-03 |
| PL214738A1 (pl) | 1980-06-16 |
| NO152006C (no) | 1985-07-17 |
| FI791139A (fi) | 1979-10-09 |
| IT1193754B (it) | 1988-08-24 |
| PT69449A (en) | 1979-05-01 |
| JPS6213951B2 (pl) | 1987-03-30 |
| NL7902731A (nl) | 1979-10-10 |
| CH639074A5 (en) | 1983-10-31 |
| IN150827B (pl) | 1982-12-25 |
| SE448165B (sv) | 1987-01-26 |
| NO791161L (no) | 1979-10-09 |
| ES479422A1 (es) | 1980-02-01 |
| IT7948654A0 (it) | 1979-04-06 |
| JPS54141770A (en) | 1979-11-05 |
| DE2815302A1 (de) | 1979-10-18 |
| AR220377A1 (es) | 1980-10-31 |
| CA1134834A (en) | 1982-11-02 |
| YU81579A (en) | 1983-06-30 |
| FI70707C (fi) | 1986-10-06 |
| ATA236979A (de) | 1982-09-15 |
| AT370726B (de) | 1983-04-25 |
| NO152006B (no) | 1985-04-09 |
| FI70707B (fi) | 1986-06-26 |
| YU41152B (en) | 1986-12-31 |
| DK143279A (da) | 1979-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR860001864B1 (ko) | 치환이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US3956374A (en) | Aryl-oxo-heptenoic acids | |
| US5391569A (en) | New chromene compounds having a triene side chain | |
| PL117473B1 (en) | Process for preparing 4-substituted 1,2-diphenyl-3,5-diketopyrazolidinspirazolidinov | |
| AU619901B2 (en) | Phenyl nonatetraenoic acid derivatives | |
| EP0095047B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-vinylsubstituierten 2,2-Dimethylcyclopropan-1-carbonsäuren bzw. ihren Estern und neue Zwischenprodukte dafür | |
| US4154743A (en) | 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids | |
| US5543531A (en) | Thiophen compounds and their preparation | |
| PH26782A (en) | Process for the production of asymmetric hydantoins | |
| EP0576673B1 (en) | Bicyclo 4.1.0]heptane-2,4-dione derivative, intermediate for the synthesis thereof, and production thereof | |
| KR830001100B1 (ko) | 4-치환 1, 2-디페닐-3, 5-디옥소 피라졸리딘의 제조방법 | |
| US4772755A (en) | 1,2-1,4 addition reaction sequence leading to disubstituted acelylenes | |
| JPS644508B2 (pl) | ||
| GB2209336A (en) | Germinally substituted cyclic ether carboxylic acids | |
| US4201870A (en) | Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid | |
| KR100376280B1 (ko) | 신남알데하이드 유도체의 제조방법 | |
| US4339582A (en) | Quinolizidine-propionanilide compounds | |
| US4879400A (en) | Process for producing alpha-(benzylidene)acetonylphosphonates | |
| JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
| US4360467A (en) | Process for preparing 8-oxabicyclo[3.2.1]-octane-1-acetic acids | |
| US4262129A (en) | Preparation of a 3-thienylmalonic acid and the corresponding diesters | |
| CS227020B2 (en) | Method of preparing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thiano (3,2-c) pyridin -2-one derivatives | |
| US4024172A (en) | Preparation of prostanoic acid derivatives | |
| US4322357A (en) | Novel cycloheptanes | |
| US4347192A (en) | Derivatives of α,β-unsaturated ketones |