DE2815302A1 - Neues verfahren zur herstellung von 4-substituierten 1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidinen - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von 4-substituierten 1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidinen

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DE2815302A1
DE2815302A1 DE19782815302 DE2815302A DE2815302A1 DE 2815302 A1 DE2815302 A1 DE 2815302A1 DE 19782815302 DE19782815302 DE 19782815302 DE 2815302 A DE2815302 A DE 2815302A DE 2815302 A1 DE2815302 A1 DE 2815302A1
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Description

Case 8/88
Dr.Ve/SF
ISTITUTO DE ANGELI S.A., MAILAND/ITALIEN
Neues Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazοlidinen
909842/0257
" 7 " 28153U2
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidinen der allgemeinen Formel
C = CH - CH2 - CH
- A
in der R und R1, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine phenylgruppe oder den Rest -COOR" (in welchen R" Wasserstoff
j oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und A ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten. Verbindungen
j der allgemeinen Formel I existieren in der sog. Z- und in der isomeren Ε-Form, die beide (ebenso wie Gemische davon) unter die obenbezeichnete allgemeine Formel fallen«
Aus der GB-PS 1 301 857 ist bereits bekannt, daß u.a. : Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle anti- ! phlogistisch wirksame Verbindungen sind, welche dem strukturähnlichen Butazolidin bezüglich Hauptwirkung und Nebenwirkungsfreiheit überlegen sind. Dort sind auch mehrere Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.
909842/0257
Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I auch so herstellen kann, daß man ein Cyclohemiacetal der allgemeinen Formel
HO - CH
- A«
II
worin A1 Wasserstoff oder eine verätherte Hydroxylgruppe vorzugsweise die ß-Methoxyäthoxymethoxy (=MEM) Gruppe bedeutet mit einem Triarylphosphoranderivat der allgemeinen Formel
Rf
III
in welchem R und R1 die obengenannte Bedeutung hat, und Ar eine (gegebenenfalls mit einem inerten Rest wie Methyl, Methoxy oder Phenyl substituierte) Phenylgruppe bedeutet, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die verätherte Hydroxylgruppe mittels einer milden Lewis-Säure freilegt. Als geeignete Lewis-Säuren kommen insgesondere TiCl- und ZnBr2, aber auch ZnCl2, ZnJ2, SnCl^, SnBr^, MgCl2, MgBr2 und ähnliche Metall-Halogenide in Betracht.
909842/0257
Die Umsetzung der Verbindungen II und III kann in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder vorzugsweise Dimethylsulfoxid unter wasserfreien Bedingungen erfolgen.
Anstelle der Cyclohemiacetale der allgemeinen Formel II kann in der Reaktion für den Fall, daß A Wasserstoff bedeutet, auch direkt der ihnen zugrundeliegende Aldehyd der allgemeinen Formel
Ha
eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel III können auch in situ aus dem entsprechenden gesättigten Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel
,Ar
Ar X* Ar
IHa
909842/0257
worin R. R1 und Ar die obengenannte Bedeutung haben und X^"' ein Halogenion bedeutet, durch Abspaltung von Halogenwasserstoff mittels eines geeigneten Metallreagens wie z.B. Natriumhydrid, Natriumamid, Butyllithium oder Phenyllithium erfolgen.
Die Durchführung des Verfahrens kann z.ri. so erfolgen, daß man das Reaktionsgemisch nach Rühren bei Raumtemperatur bei einer Temperatur zwischen 30 bis 1000C, vorzugsweise 50 bis 700C erhitzt, abkühlen läßt und bei Raumtemperatur nachrührt.
Die Aufarbeitung nach beendeter Umsetzung kann z.B. durch Aufgießen des Reaktionsgemisches auf Eis, Ausziehen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat, oder Dichlormethan und Säulenchromatographie oder auch Re-Extraktion des organischen Lösungsmittels mit einem basischen wäßrigen Medium erfolgen. Im letzteren Fall wird das Produkt erst nach Ansäuern mit einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure) und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel erhalten. Zusätzliche Reinigung sowie auch die Trennung der geometrischen (E,Z)-Isomeren können durch Säulenchromatographie erreicht werden.
Wenn A in den Ausgangsverbindungen eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, so muß diese während der Reaktion geschützte OH-Gruppe anschließend zwecks Erhalt von Verbindungen der Formel I mit A = OH noch freigelegt werden. Dies kann z.B. so geschehen, daß man die verätherte, z.B. in den ß-hethoxyäthoxymethyl (=MEN)-?ther überführte OH-Gruppe nach beendeter Reaktion des verätherten Cyclohemiacetals II mit aem Triphenylphosphoranderivat der Formel III mit milden Lewis-Säuren (z.B. TiCl^ in Dichlormethan) spaltet.
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Solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R * CH-j und R1 « COOH sind, werden durch mildes alkalisches Verseifen der entsprechenden Ester (R = CH-,, R1 = COOR") erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auf einfache Weise durch Umlagerung der entsprechenden cyclischen Acetale der allgemeinen Formel
CH,
CH,
CH -
- CH
- A'
worin A1 die obenbezeichnete Bedeutung hat, erhalten werden. Diese Umlagerung kann z.B. durch einfaches Erhitzen in wäßrigem Äthanol bewirkt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können ihrerseits durch Reaktion von Diätnyl-2-(2-äthylendioxyäthyl)malonat der Formel
CH2 0
Ch - CH2- CHi
CH,
,COOC2H5
'COOC2H5
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mit Hydrazobenzol bzw. veräthertem p-Hydroxyhydrazobenzolß-methoxyäthoxymethyl-<=MEM)-äther, in Gegenwart einer Lösung von Natrium in wasserfreiem Äthanol erhalten werden.
Die Verbindung der Formel V kann durch an sich bekannte Maßnahmen erhalten werden z.B. durch Kondensation von 2-Äthylendioxyäthylbromid mit Diäthylmalonat in Benzol/ Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid.
Die Aldehyde der Formel Ha können durch Deketalisierung der Verbindung der Formel IV mit A1 = Wasserstoff erhalten werden; welche z.B. in wasserfreiem Dichlormethan mit Bortribromid durchgeführt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft glatt und in hohen Ausbeuten ohne wesentliche Nebenprodukte, da die Einführung der Doppelbindung an der vorgesehenen Stelle gelingt sowie die Bildung von disubstituierten Produkten am C-4 des Pyrazolidinrings vermieden wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
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Beispiel 1 p-Hvdroxyazobenzol-ß-nethoxyäthoxynethyläther(HEM)
Zu einer gerührten Suspension aus 66,14 g (1.516 Mol) Natriumhydrid (55/^ige Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus p-Hydroxyazobenzol (191 g, 0,963 Mol) in 810 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 15minütigem Rühren wurde die Lösung abgekühlt und dann wurde bei O0C MEM-Chlorid*fl44 g, 1.156 Mol) hineingetropft und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Bei Raumtemperatur wurde dann eine Stunde lang weitergerührt, dann wurde das überschüssige Natriumhydrid durch die Zugabe von Wasser vernichtet und die Mischung im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Äther aufgenommen und nacheinander mit Wasser, 5/oigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen bis er neutral blieb. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dabei entstand die Titelverbindung als dickes rötliches Öl (271,44 g, 98$), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 2 p-Hydroxyhydrazobenzoläther MSM
Eine Lösung aus p-Hydroxyazobenzol-MEM-äther(220 g, 0,768 Mol) in 1300 ml Äthanol wurde in Gegenwart von 2.2 g Pd/C bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Nach Aufsaugen der kalkulierten Menge Hydrogen, wurde die Lösung gefiltert und eingedampft bis 220 g (99$) eines dicken, gelben Öls zurückblieben, das wegen seiner leichten Oxidierbarkeit sofort in der nächsten Stufe weiterverwendet wurde.
** E.J. Corey, J.L. Gras und P. Ulrich, Tetrahedron Lett., 809(19765 909842/0257
Beispiel 3
Diäthyl-2-(2-äthylendioxyäthyl)-malonat
Zu einer gerührten Suspension aus 141.38 g (3,24 Mol) Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (1300 ml) und Benzol (500 ml) wurde Diäthylmalonat (471,8 g, 2.94 mol) tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur bis die Hp-Entwicklung abgeschlossen war, wurde 2-Äthylendioxyäthylbromid ** (492 g, 2.94 Mol) in 500 ml Benzol zugegeben und die Lösung wurde 16 Stunden lang bei 8O0C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, in überschüssiges Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther isoliert. Nach dem
J). eif*1^-
Verdampfen des getrockneten Extrakts wurdet^2-(2-Athylendioxyäthyl)-malonat erhalten.
Kochpunkt 105 - 1080C (0,5 mm).
Analyse für
C11H18O6 : gefunden % C 53,42 H 7,42 berechnet % 53,65 7,37
Beispiel 4
4-( 2-Äthylendioxyäthyl) -1,2-diphenyl-3 , 5-dioxo-pyrazo lidin
Hydrazobenzol (58,4 g, 0,317 Mol) wurde unter Rühren einer Natriumlösung (8,02 g, 0.348 Mol) in 480 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben und dann wurde Diäthyl-2-(2-Äthylendioxyäthyl)· malonat (78,05 g, 0,317 Mol) im Laufe von 2 Stunden bei Rückflußtemperatur hineingetropft. Die Mischung wurde zusätzlich eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel allmählich zur Trockne eingedampft und der Rückstand 1 Std. bei 130° bis 14O°C unter vermindertem Druck (15 mm) erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde gekühlt, in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen und dann mit Aktivkohle gefiltert. Unter Kühlung wurde die Lösung
909842/0257 ** S.M. Gurvich Zh. Obshch. KhIm., 2£,2888(1957)
angesäuert, was einen weißen Feststoff ergab (72,95 g, 68>o), der im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 1500C.
Analyse für
C19H18N2O4: gefunden %■ C 67,71 H 5.33 N 8.23
berechnet % 67,44 5,36 8,28
Beispiel 5
4-(2-Äthylendioxyäthyl)-1-(p-MEM-oxyphenyl-3,5-dioxopyrazolidin
p-Hydroxyhydrazobenzol-MEM-äther (137 g, 0,475 Mol) in 140 ml wasserfreiem Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Natrium (1092 g, 0,475 Mol) in Äthanol (330 ml) zugegeben und dann wurde Diäthyl-2-(2-Äthylendioxyäthylmalonat (117 g, 0,475 Mol) in 120 ml Äthanol während 2 Std; unter Rückflußtemperatür hineingetropft. Die Mischung wurde eine weitere Stunde lang am Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel wurde allmählich zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck 1 Std. auf 130 bis l40°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt, in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen und dann über Aktivkohle gefiltert. Die Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH4 angesäuert und das sich abtrennende Öl wurde mit Essigester ausgezogen. Der getrocknete Extrakt, der zur Trockne eingedampft wurde hinterließ einen öligen Rückstand, der in einer gesättigten Lösung von Piperazin in Azeton aufgelöst wurde. Das kristalline Piperazinsalz des 4-(2-Äthylendioxyäthyl)-1-(p-MEM-oxyphenyl)-3,5-dioxopyrazolidins, das sich beim Stehen abtrennte, wurde gefiltert und dann in Wasser aufgelöst. Nach dem Ansäuern mit Eisessig wurde das Produkt mit Äther isiiert. Beim Eindampfen des
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getrockneten Extrakts entstand das gewünschte Pyrazolidin als blaßgelbes Öl (105 g, 50^), was rein genug war, um in 1,2,4,5-tetrahydro-l-(p-MEM-oxyphenyl)-2-phenyl-3K-5-hydroxy-furo[2,3-c]-pyrazol-3-on umgewandelt zu werden.
Beispiel 6
1,2,4,5-Tetrahydro-1,2-diphenyl-3H-5-hydroxy-furo[2,3-c]-pyrazol-3-on
Eine Lösung aus 4-(2-Äthylendioxyäthyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin (51,36 g, 0,152 Mol) in 510 ml 50#igem wässrigem Äthanol wurde 3 Std. am Rückfluß gekocht. Der Feststoff, der aus der noch heißen Lösung auskristallisierte, wurde durch Filtern gesammelt und im Vakuum getrocknet. 36.66 g (82#) des l,2,4,5-Tetrahydro-l,2-diphenyl-3H-5-hydroxy-furo-[2,3-c]pyrazol-3-on wurden erhalten. Schmelzpunkt: 267°C Zers.
Analyse für:
C17Hl4N2°3: gefunden % C 69-18 H 4.75 N 9.63 berechnet % 69.37 4,80 9.52
Beispiel 7
1,2,4,5-Tetrahydro-l-(p-MEM-oxyphenyl)-2-phenyl-3H-5-hydroxyfuror2,3-c1-pyrazol-3-on
Eine Lösung aus 4-(2-Äthylendioxyäthyl)-l-(p-MSM-oxyphenyl)-2-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin (130 g, 0,294 Mol) in 1200 ml 75?£igem Äthanol wurde 6 Std. am Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert und ergab 66 g (56?Q des 1,2,4,5-Tetrahydro-l-(p-MEM-oxyphenyl)-2-phenyl-3H-5-hydroxy-furo-
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[2,3-c]pyrazol-3-on als farblose Kristalle. Schmelzpunkt:203 C Zersetzung.
Analyse für Beispiel 8 % C 62. H 5. .95
C21H22N2°6: gefunden % 63. 5. .03
berechnet
in
.99 ,49 N 6
.31 .57 7
4- (2-Formvlnie thyl) -1,2-dit>henyl- Z, 5-dioxopi.Tezolid
Zu einer Lösung aus 4-(2-A'thylendioxyä'thyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin (2,54 g, 7,5 mMol) in 400 ml Dichlormethan wird eine Lösung aus Bortribromid (18,79 g, 75 mMol) in 50 ml Dichlormethan bei - 7O0C unter Rühren .tropfenweise zugegeben. Bei dieser Temperatur wurde 24 Std. weitergerührt. Dann ließ man die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen und dann wurde die Mischung in ' überschüssiges Eiswasser gegossen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und gewaschen (NaHCO,-Lösung) bis sie neutral war, getrocknet (Mg SO-) und zur Trockne eingeengt.
Der zähe Rückstand wurde aus Äthyläther-Dichlormethan (8:2) kristallisiert und ergab 0,7 g (31,7%) des gewünschten Pyrazolidins als farblosen Feststoff. Schmelzpunkt: 240-2420C.
Analyse für: gefunden % C 69 ,54 H 4 ,92 N 9 ,44
C17Hl4N; ,0,: berechnet % 69 ,37 4 ,80 9 ,52
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2315302
Beispiel 9
Eine Lösung aus Isopropyl-triphenylphosphoniumjodid (45-24 g, 0,1 Mol) [G. Wittig und D. Wittenberg, Ann., 606, 1 (1957)] in 180 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise einer gerührten Suspension aus Natriummethylsulfinylmethid bei 20-250C zugegeben (R. Greenwald, M. Chaykovsky, und E.J. Corey, J. Org. Chem. , 2_8, 1128 (1963)), die in situ aus 4,15 g (0,095 Mol) aus einer 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 120 ml Dimethylsulfoxid hergestellt wurde. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und dann wurde 1,2,4,5-Tetrahydro-1,2-diphenyl-3H-5-hydroxy-furo[2,3-c]pyrazol-3-on (14 g, 0,047 Mol.) portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann eine weitere Stunde auf 700C erhitzt.
Nach l6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in überschüssiges Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen (HpO), getrocknet (MgSO-), und dann zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und an einer Silicagelsäule adsorbiert. Die Elution mit lO^igem Azeton in Benzol ergab 8.79 g (58. des gewünschten Pyrazolidin als farblosen Feststoff. Schmelzpunkt: 155 - 157°C
Analyse für:
C20H20N2O2: gefunden % C 75.20 H 6.23 N 8.64 berechnet % 74.98 6.29 8.74
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Beispiel 10
4-(2-Propenyl)-l, 2-diphenrl-3, 5-dioxopvrazolidin
Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt, indem man von 1,2,4,5-Tetrahydrol,2-diphenyl-3H-5-hydroxy-furo[2,3-c]-pyrazol-3-on (5,88 g, 0,02 Mol) und Methyltriphenylphosphoniumjodid [C.H. Collins und G.S. Hammond, J. Org. Chem. , 25., 1434 (I960)] (17,78 g, 0,044 Mol) ausging und Natriummethylsulfinylmethid (0.04 Mol) in Dimethylsulfoxid,(hergestellt wie oben beschrieben) verwendete. Die Titelverbindung wurde nach Säulenchromatographie an Silicagel (10^o Azeton in Benzol) als farbloser Feststoff (64.590 erhalten. Schmelzpunkt: 133-135°C (EtOH 959a) -
Analyse für
O2: gefunden % C 74.12 H 5.63 N 9.37
berechnet % 73.95 5.52 9.58 Beispiel 11
(E,Z)-4-(2-Butenyl)-1,2-diphenyl-3 , 5-dioxopyrazolidin
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt, indem man von 1,2,4,5-Tetrahydro-1,2-diphenyl-3H-5-hydroxy-furo-[2,3-c]-pyrazol-3-on (5.88g, 0,02 Mol) und Atiiyltriphenylpho sphonbromid (16.33 g, 0.044 Mol) [G. Wittig und D. Wittenberg Ann., 606, 1 (1957)] ausging, wobei Natriummethylsulfinylmethid (0.04 Mol) in Dimethylsulf oxid, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, verwendet wurde. Die Verbindung wurde nach Säulenchromatographie an Silicagel (lOJa Azeton in Benzol) als Mischung der E-und Z-Formen erhalten, worin das Z-Isomer vorherrschte (6090. Schmelzpunkt: 167°C (Et0H/H20 1:1) Literatur-Schmelzpunkt ·. 128°C für die Verbindung, die auf dem üblichen Malonat-Hydrazobenzolwege erhalten wurde.
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An?Iyse für
ClgHlpN202: gefunden % C 74.32 H 5.87 N 9-22 berechnet % 74.49 5-92 9.15
BeisOJel 12
(E,Z)-4-( 3-Phenvl-2-O'r'o'pery-l)-n. . ?-diphenyl·-3, ^-dioXopyr^Zoli^ in
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt, wobei von l,2,4,5-Tetrahydro-l,2-diphenyl-3K-5-hydroxy-furo[2,3-c]-pyrazol-3-on (5.S8 g, 0.02 Mol) und Benzyltriphenylphosphonchlorid (17.11 g, 0.044 Mol) [G. Wittig und M. Schöllkopf, Chem. Ber. 87, 1318 (1954)] ausgegangen wurde und Natriummethylsulfinylmethid (0,04 Mol) in Dimethylsulfoxid, wie oben beschrieben hergestellt, verwendet wurde. Die Verbindung wurde als Rohmaterial in 64^iger Ausbeute erhalten.
Die Z- und Ε-Formen konnten durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Azeton in Benzol) getrennt werden. (Z)-Isomer: Schmelzpunkt: 124°C (EtOH 95°).
Analyse für
C24H20N2°2 : gefunden % C 78.29 H 5.31 N 7.48
berechnet % 78.23 5.47 7.60
(E)-Isomer: Schmelzpunkt 133°C (EtOH 95°)
H20N2O2 : gefunden % C 78.42 H 5-54 N 7.46
berechnet % 78.23 5.47 7.60
909842/0257
Beispiel 13
(E, Z) -4-( J5-Carbäthoxy-2-butenyl) -1,2-diphenyl-3,5-dioxo-•pyrazolidin
Eine Mischung aus oc-Carbäthoxyäthyliden-Triphenylphosphoran** (63-53 g, 0.175 Mol) und l,2f4,5-Tetrahyaro-lf2-diphenyl-3H~5-hydroxy-furo[2,3-c]pyrazol-3-on (26 g, 0.088 Mol) in 400 ml wasserfreiem Dirnethylsulfoxid wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und noch eine Stunde auf 6O0C erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie in überschüssiges Wasser gegossen und mit Äthylazetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mehrere Male mit einer wässrigen 5/üigen Piperazinlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden auf pH 8 angesäuert mit lO^iger Salzsäure und der wachsartge Feststoff, der sich abtrennte, wurde abgefiltert und verworfen. Die gefilterte Lösung würde mit Aktivkhle behandelt, dann auf pH 5.5 angesäuert und mit Äthylazetat extrahiert. Nach der Verdampfung des getrockneten Extrakts wurde die rohe isomere Mischung des (E)- und (Z)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins als ein braunes, dickes Öl erhalten, das in Azeton aufgelöst und durch sein 2-Amino-2-thiazolinsalz gereinigt wurde. Die wie in Beispiel 5 beschriebene Aufarbeitung dieses Salzes lieferte nach der Extraktion mit Äthylazetat und Verdampfung des getrockneten Extrakts 19,5 g einer öligen Mischung des gewünschten Pyrazolidins, worin die(E)-Form überwog. Diese Mischung wurde in Benzol 'aufgelöst und an einer Silicagelsäule adsorbiert. Die Elution mit 10%igem Äthylazetat in Benzol ergab 1,36 g (4%) der (Z)-Form als farblosen Feststoff. Schmelzpunkt: 1510C
**0. Isler, Helv.Chim.Acta. 40, 1242 (1957)
909842/0257
Analyse für:
C22H22N2°4 : Sefunden # C 69.59 H 5.97 N 17.02 berechnet % 69.82 5.86 16.91
Die weitere Elution mit demselben Mittel ergab eine Zwischenfraktion, die aus einer Mischling von 2 Isomeren bestand, land dann eine Fraktion aus 14 g (hZ%) der (E)-Form als farblosen Feststoff, der aus Cyclohexan umkristallisiert wurde.
Schmelzpunkt: 93°C.
Analyse für:
C22H22N2°4 : gefunden 90 C 69.87 H 5-81 N 16.80 berechnet Ji 69.82 5.86 16.91
Beispiel 14
(E1Z)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-1,2-diphenyl-3 , 5-dioxopyrazolidir
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt, wobei von a-Carbäthoxyäthylidentriphenylphosphoran (1,46 g, 4 mMol) und 4-(2-Formylmethyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin (0,59 g, 2 mMol) in 12 ml Dimethylsulfoxid ausgegangen wurde, wobei 0,24 g (31.796) der Titelverbindung erhalten wurden.
Die physico-chemisehen und analytischen Daten und auch das E/Z-Isomeren - Verhältnis waren fast identisch mit den im vorigen Beispiel erhaltenen Daten.
Beispiel 15
(E,Z)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-1-(p-MEM-oxyphenyl)-2-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin
Eine Mischung aus cc-Carbäthoxyäthylidentriphenylphosphoran (14,49 g, 0.04 Mol) und 1,2,4,5-Tetrah3>-dro-l-( p-MEM-oxyphenyl)-2-phenyl-3H-5-hydroxy-furo[2,3-c]-pyrazol-3-on (15,96 g,
909842/0257
0,04 Mol) in 90 ml wasserfreiem Dirnethylsulfoxid ließ man wie in Beispiel 13 "beschrieben reagieren. Dann wurde das Reaktionsgemisch in überschüssiges Wasser gegossen, mit Äthylazetat extrahiert und mit 5 /siger wässriger Piperazinlösung noch einmal extrahiert. Nach Ansäuern der wässrigen Phase auf pH 6, wurde das Produkt mit Äther isoliert und ergab,nach Eindampfen des getrockneten Extrakts, 10,2 g einer öligen Mischung des gewünschten Pyrazolidins, in dem die (E)-Form überwog. Die Mischung wurde in Benzol aufgelöst und an einer Silicagelsäule adsorbiert. Die Elution mit Dichlormethan ergab 0,58 g (3%) der (Z)-Form als gelbes Öl. Die weitere Elution ergab, nach einer Fraktion, die aus einer Mischung von 2 Isomeren bestand, eine Fraktion aus 6.05 g (31/0 des (E)-Isomers als gelbes Öl.
Beispiel 16
(E)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l-(ρ-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3 , 5-dioxopyrazolidin
Zu einer gerührten Lösung Titaniumtetrachlorid (77.26 g, 0.407 Mol) in 750 ml Dichloraethan wurde bei O0C eine Lösung aus (E)-4-(3-Carbäthoxy-2-buten3'-l)-l-(p-MEM-oxyphenyl)-2-phenyl-3,5-dioxopyrazolidine, zubereitet wie in Beispiel 15, (39,3 g, 0.081 Mol) in 400 ml Dichlormethsn tropfenweise zugegeben. Es wurde eine Stunde lang weitergerührt und die Mischung wurde in einen Überschuß Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergab einen öligen Rückstand, der in Dichlormethan gelöst und an einer Silicagelsäule adsorbiert wurde. Die Elution in !Obigem Methanol in Dichlormethan
909842/0257
ergab 25.4 g (79/0 der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Schmelzpunkt: 70 bis 740C.
Analyse für: gefunden % C 66. 84 H 5. 51 N 6. 92
/1 TT TiT c\ * berechnet % 66. 99 5. 62 7. 10
Beispiel 17
(E) -4-( 3-Carboxy-2-butenyl) -1,2-diphenyl-3.5-dioxopyrazolidin
Eine Lösung aus (E)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin, zubereitet wie in Beispiel 13 beschrieben, (2,25 g, 5.28^Iol) in 10 ml 10?4igem Natriumhydroxid wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10?iiger Salzsäure angesäuert. Das ausfallende Produkt wurde mit Dichlormethan isoliert und ergab nach Verdampfen des getrockneten Extrakts einen gummiartigen Rückstand der aus Äthyläther kristallisiert wurde (1,05 g, 56.75%). Schmelzpunkt: l4l°C.
Analyse für:
C20H18N2O4 : gefunden % C 68.28 H 5.19 N 7-97
berechnet % 68.56 5.18 8.00
Beispiel 18
(Z)-4-(3-Carboxy-2-butenvl)-1,2-diphenvl-3,5-dioxopvrazolidin
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben zubereitet, und zwar durch Hydrolyse des (Z)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin, wie in Beispiel 13 hergestellt, (l g, 2,6 mMolX mit 10?iigem Natriumhydroxid (20 ml). Nach dem üblichen Aufarbeiten, wurde die Verbindung aus Äthyläther kristallisiert und dies ergab 0,6 g des gewünschten Pyrazolidins als farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 65°C 9098A2/0257
Analyse für:
gefunden % C 68.37 H 5.28 N 7.88
berechnet % 68.56 5.28 7.88
Beispiel 19
(E)-4-(3-Carboxy-2-butenyl)-1-(ρ-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3.5-dioxo-pyrazolidin
Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise durch Hydrolyse des (E)-4-(3-Carbäthoxy-2-butenyl)-l-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-dioxopyrazolidins hergestellt, das wie in Beispiel 16 beschrieben zubereitet wurde (10 g, 25 mMol) mit lO&Lgem Natriumhydroxid (200 ml). Die erhaltene Verbindung wurde aus Azetonitril umkristallisiert. Dies ergab 2,15 g (23,254) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 1700C. C 65. 30 H 5. 01 N 7 .61
Analyse für: 65. 56 4. 95 7 .66
C20H18N2O5 : gefunden %
berechnet %
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2-Dipheny1-3,5-dioxopyrazolidine der allgemeinen Formel
    CO N
    C = CH - CH2 - CH
    CO N
    - A
    in der R und R1, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder den Rest -COOR" (in welchem R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten) und A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln
    HO - CH
    - A1
    in der
    A1 Wasserstoff oder eine verätherte Hydroxylgruppe vorzugsweise die ß-M*thoxyäthoxymethoxy (=MEM) Gruppe bedeutet
    909842/0257
    ORIGINAL INSPECTED
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel
    'C =
    -Ar
    III
    R1
    vAr
    in der R und R1 die obengenannten Bedeutungen haben und Ar eine (gegebenenfalls mit einem inerten Rest wie Methyl, Methoxy oder Phenyl substituierte) Phenylgruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls zwecks Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen A = OH ist, die Äthergruppe mittels milder Lewis-Säuren spaltet.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man anstelle der Cyclohemiacetale der allgemeienn Formel II die ihm zugrundeliegenden freie Aldehyde der allgemeinen Formel
    CO
    einsetzt.
    909842/0257
    3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III in situ durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus Verbindungen der allgemeinen Formel
    HIa
    worin R, R' und Ar die obengenannte Bedeutung haben und x'~' ein Halogenion bedeutet, erzeugt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß j die Umsetzung der Verbindungen II bus Ha mit Verbindungen , der allgemeinen Formel III in einem aprotischen Lösungsmittel ' durchgeführt wird. .
    5· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß \ '. man als aprotisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxid verwendet.
    ;
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei 50 bis 700C erfolgt. ] :
    i [ i
    j 7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß j : man die gegebenenfalls erfolgende Aufspaltung der Äthergruppe A1 zur OH-Gruppe mittels einer Lewis-Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchführt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel wasserfreies Dichlormethan verwendet.
    9098 42/025 7
    - JiT -
    9· Neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
    HO -
    - Af
    CE
    II
    worin A1 Wasserstoff oder eine verätherte Hydroxylgruppe vorzugsweise dia 3°Mstluxyäthoxymethoxy(=MEM) Gruppe bedeutet 9 zur Bur-5hfi3hn,mg des Verfahrens gemäß Anspruch 1.
    LOc Neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
    C - CH2 - CH
    CO
    N —
    Ha
    zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1.
    11. Yerfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte nach Formel II, dadurch gekennzeichnet,, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH,
    CH - CH2 - CH.
    COOC2H5
    909842/0257
    -JB-
    mit Hydrazobenzol bzw. veräthertein p-Hydroxyhydrazobenzoe, wie z.B. dem p-Hydroxyhydrazobenzol-p-methoxyäthoxymethy1-äther, zu Verbindungen der allgemeinen Formel
    .CH - CH2 - CH.
    CO N-
    - δ·
    worin A* die obenbezeichnete Bedeutung hat, umsetzt und letztere durch Erhitzen in wäßrig-alkoholischer Lösung umlagert.
    12. Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte nach Formel Ua, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV bei denen A* » Wasserstoff ist, deketalisiert.
    909842/0257
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