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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure und ihren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin X den 2-Furylrest oder einen gegebenenfalls acetalisierten 5-Formyl-2-furylrest bedeutet, einer oxydativen Abbaureaktion unterwirft und die entstandene o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure gewünschtenfalls in ein Salz mit einer Base überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der Formel I den 5-[2-(2,6-Dichloranilino)benzyl]-2-furaldehyd verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Einwirken von Ozon auf die Verbindung der Formel I den oxydativen Abbau durchführt und die Abbaureaktion durch Zufügen eines weiteren Oxydationsmittels vollendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als weiteres Oxydationsmittel ein Salz der Permangansäure, z.B.
Kaliumpermanganat, verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als weiteres Oxydationsmittel Wasserstoffperoxid verwendet.
6. Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure und ihren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I:
EMI1.2
worin X den Vinylrest bedeutet, einer oxydativen Abbaureaktion unterwirft und die entstandene o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure gewünschtenfalls in ein Salz mit einer Base überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Einwirken von Ozon auf die Verbindung der Formeln den oxydativen Abbau durchführt und die Abbaureaktion durch Zufügen eines weiteren Oxydationsmittels vollendet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gkekennzeichnet, dass man als weiteres Oxydationsmittel ein Salz der Permangansäure, z.B.
Kaliumpermanganat, verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als weiteres Oxydationsmittel Wasserstoffperoxid verwendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines Derivates der Phenylessigsäure. Die o- (2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure hat, besonders in Form ihres Natriumsalzes, aufgrund ihrer starken antiphlogistischen und antirheumatischen Wirksamkeit als Wirkstoff für entsprechende Arzneimittel Bedeutung erlangt. Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in den englischen Patentschriften Nr. 1139332 und 1183968 sowie in entsprechenden Patentschriften anderer Länder beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein neues Verfahren zur Herstellung der o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure und ihren Salzen mit Basen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.3
in welcher
X den 2-Furylrest, einen gegebenenfalls acetalisierten 5-Formyl2-furylrest oder den Vinylrest bedeutet, einer oxidativen Abbaureaktion unterwirft und die entstandene o- (2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure gewünschtenfalls in ein Salz mit einer Base überführt.
In Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel I enthält ein acetalisierter 5-Formyl-2-furylrest beispielsweise eine in Form eines
Diniederalkylacetals, wie als Dimethylacetal, Diäthylacetal etc., oder in Form eines Niederalkylenacetals, wie als Äthylenacetal, Propylen acetal, Trimethylenacetal, etc. vorlegende Formylgruppe.
Der erfindungsgemässe oxidative Abbau wird mit Hilfe eines
Oxidationsmittels, wie z.B. Ozon, Wasserstoffperoxid, Luft, Salzen der Permangansäure, der Chromsäure oder der Metapejodsäure und dergleichen vollzogen. Man lässt beispielsweise zunächst Ozon, vorzugsweise unter Kühlen, auf eine Verbindung der allgemeinen
Formel I einwirken und vollendet nötigenfalls die Abbaureaktion durch Zufügen eines weiteren Oxidationsmittels, wie z.B. eines Salzes der Permangansäure oder von Wasserstoffperoxid.
Insbesondere lässt man auf eine Verbindung der Formel I, in welcher X durch den 2-Furylrest oder einen gegebenenfalls in der oben angegebenen Weise acetalisierten 5-Formyl-2-furvlrest verkörpert ist, in einem die Reaktion nicht verzögernden Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon, Dichloräthan, Toluol, Pyridin oder dergleichen, bei einer Temperatur zwischen -70C bis +50"C oder, falls X der 2-Furylrest ist, bis Raumtemperatur während 1 bis
10 min, insbesondere während 4-5 min, oder bei grösseren Ansätzen auch während längerer Zeit, Ozon einwirken, fügt unmittelbar anschliessend ein Oxidationsmittel, wie ein Salz der Permangansäure, z.B.
Kaliumpermanganat, oder Wasserstoffperoxid, zusammen mit
Wasser oder einer alkalischen wässrigen Lösung, z.B. einer wässrigen
Natriumhydroxidlösung, zu und lässt die erhaltene Mischung, vorzugsweise unter Rühren, bei einer Temperatur zwischen -40"C und
Raumtemperatur während ca. 10 min bis 5 h, vorzugsweise ca. 30 min bis 5 h, reagieren. Die entstandene o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure kann anschliessend nach üblichen Methoden abgetrennt und/oder in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base, z.B. in das Natriumsalz, übergeführt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher X durch den Vinylrest verkörpert ist, wird auf im wesentlichen gleiche Weise oxidiert, wobei man nötigenfalls die Nachoxidation des Ozonisierungsproduktes, z.B. mittels eines Salzes der Permangansäure, wie Kaliumpermanat, bei höherer als Raumtemperatur, beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt, was indessen auch bei der Nachoxidation der aus andern Ausgangsstoffen erhaltenen Reaktionsprodukte möglich ist.
Der Ausgangsstoff mit dem 2-Furylrest als X, das 2,6-Dichlor2'-furfuryldiphenylamin kann seinerseits in einfacher Weise durch Reduktion von 2,6-Dichlor-2'-furfuroyldiphenylamin nach den Me
thoden von Wolff-Kishner, Clemmensen, Bouveault-Blanc und ähnlichen Reduktionsverfahren hergestellt werden. Erfolgt die Herstellung nach dem Verfahren von Wolff-Kishner, verwendet man vorzugsweise 1 bis 10 mol, insbesondere 3 bis 5 mol, Hydrazin pro mol 2,6-Dichlor-2'-furfuroyldiphenylamin in Gegenwart von Äthylenglykol, Diäthylenglykol oder Triäthylenglykol bei einer Temperatur von 80 bis 200 C, vorzugsweise 130 bis 170 C. Das bisher ebenfalls beschriebene 2,6-Dichlor-2'-furfuroyldiphenylamin kann leicht hergestellt werden, indem man N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure in einem ätherartigen Lösungsmittel, beispielsweise in Dioxan oder ähnlichen, insbesondere in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,
bei einer Temperatur zwischen - 40"C bis Siedetemperatur des verwen deten Lösungsmittels, vorzugsweise bei O"C C bis Raumtemperatur, mit furyllithium umsetzt.
Ausgangsstoffe mit einer acetalisierten 5-Formyl-2-furylgruppe X erhält man durch Umsetzung der Grignard-Verbindung aus einem entsprechenden Acetal eines 5-Halogen-2-furaldehyd, z.B. einem Acetal des 5-Brom- oder 5-Jod-2-furaldehyds, und Magnesium in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, mit 2-(Chlormethyl)-2', 6'-dichlordiphenylamin. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung unter Erwärmen während 1-3 h. Die dabei erhaltenen Acetale können z.B. durch Hydrolyse bei Raumtemperatur in Gegenwart von verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Salzsäure oder ähnlichen Mitteln in die Verbindung der Formel I mit freier 5-Formyl-2-furylgruppe als Rest X übergeführt werden.
Das N-(o-Allylphenyl)-2,6-dichloranilin, die Verbindung der Formel I mit dem Vinylrest als X, kann beispielsweise durch Umsetzung der aus einem Vinylhalogenid, z.B. Vinylbromid, und Magnesium in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, hergestellten Grignardverbindung mit 2-(Chlormethyl)2',6'-dichlordiphenylamin bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutern, ohne den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.
Beispiel 1:
In eine Lösung von 0,2 g 2,6-Dichlor-2'-furfuryldiphenylamin in 20 ml Aceton wird bei einer Temperatur von - 50"C bis -40"C während 4 min Ozon eingeleitet. Unmittelbar anschliessend fügt man 0,1 ml Wasserstoffperoxid, 0,4 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 0,2 ml Wasser zu und rührt das erhaltene Gemisch 3 h bei allmähnlich von -40"C bis Raumtemperatur ansteigender Temperatur. Dann wird das Aceton bei vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand fügt man 2 ml Wasser, 0,5 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 5 ml Äthylacetat. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit l0%iger Salzsäure angesäuert und der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert.
Durch Umkristallisation des Filtergutes aus einer Mischung von Äther und Hexan erhält man die o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure, welche bei 156 bis 157 C schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Zu 260 ml einer 10%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan lässt man unter ständigem Rühren eine Lösung 42,5 g Furan in 100 ml Äther und 50 ml Tetrahydrofuran zutropfen. Zu der erhaltenen Lösung von Furyllithium wird innerhalb von 2 h bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 35,2 g N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure in 300 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die erhaltene Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit 150 ml Äther und 250 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei das 2,6-Dichlor-2'-furfuroyldiphenylamin vom Smp. 129 bis 130 C in Form von gelben Nadeln erhalten wird.
b) Eine Mischung von 1,0 g 2,6-Dichlor-2-furfuroyldiphenylamin, 4 ml 100%igen Hydrazinhydrat und 10 ml Diäthylenglykol wird zunächst 3 h bei 120 C, und hierauf in einer mit einem Wasserabscheider versehenen Apparatur noch 4V2 h bei 160 C gerührt.
Nach dem Abkühlen fügt man 60 ml Wasser zu und extrahiert das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Durch chromatographische Trennung des Rückstandes an Silicagel erhält man das 2,6-Dichlor-2'-furfuryldiphenylamin als farblose Flüssigkeit. Ihr IR-Spektrum zeigt eine der NH-Gruppe entsprechende Absorption bei 3320 cm-1 und das NMR-Spektrum eine Methylenspitze bei 4,02 ppm.
Beispiel 2:
In eine Lösung von 0,6 g 5-[2-(2,6-Dichloranilino)benzyl]2-furaldehyd in 10 ml Aceton wird bei - 50 bis -40"C unter Rühren während 3 min Ozon eingeleitet. Dann fügt man zum Reaktionsgemisch 0,3 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung, 2 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung und 2 ml Wasser. Die erhaltene Mischung wird solange gerührt, bis sie sich auf Raumtemperatur abgekühlt hat. Dann wird das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand, soweit möglich, in Wasser gelöst und das ungelöste durch Extraktion mit Benzol entfernt. Die wässrige Lösung wird mit Eis gekühlt und mit Essigsäure angesäuert.
Die erhaltene kristalline Ausfällung wird abfiltriert, getrocknet, und aus einem Gemisch von Petroläther und Äther umkristallisiert, wobei man 0,45 g o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure vom Smp. 156 bis 158ob erhält.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
In einem Vierhalskolben gibt man zu 0,32 g Magnesium und 0,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 5-6 Tropfen 5-Jod2-furaldehyddiäthylacetal und 2 bis 3 Tropfen Methyljodid. Das Gemisch wird stehengelassen, bis die Reaktion beginnt. Nun wird es gerührt und zugleich die Temperatur bei 20 bis 30"C gehalten. Unter Rühren wird eine Lösung von 3,9 g 5-Jod-2-furaldehyddiäthylacetal in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die erhaltene Mischung 1 h bei 40"C gerührt und hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 1,7 g 2'-(Chlormethyl)-2',6'-dichlordiphenylamin in 15 ml Tetrahydrofuran wird zugefügt und das erhaltene Gemisch 1 h unter Rückfluss gekocht und gerührt.
Hierauf wird das flüssige Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und gründlich durchgeschüttelt.
Die Tetrahydrofuranschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Diisopropyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit der Tetrahydrofuranschicht vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gründlich gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 3 ml 0,1-n. Schwefelsäure versetzt. Dann wird Äthanol unter Rühren zugefügt, bis eine homogene Mischung entstanden ist, und letztere über Nacht stehengelassen. Hierauf wird sie unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser gemischt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei eine 3:1-Mischung von Chloroform und n-Hexan als Lösungs- und Eluiermittel verwendet wird. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylähter umkristallisiert. Man erhält so 1,6 g 5-[2-(2,6-Dichloranilino)benzyl]-2-furaldehyd als weisse Kirstalle vom Smp. 93 bis 94"C.
Beispiel 3:
In einem mit Rührer, Gaseinleitungsrohr und Thermometer versehenen 500 ml-Vierhalskolben wird in eine Lösung von 34,6 g 5-[2-(2,6-Dichloranilino)benzyl]-2-furaldehyd in 350 ml Aceton während 110 min 4%iges Ozon mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 11 pro min eingeleitet, wobei der Kolbeninhalt gerührt und durch Kühlen bei - 40"C gehalten wird. Hierauf werden 20 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zugefügt und anschliessend 150 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung innerhalb von 1 h bei -40" bis -20"C zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 3 bis 4 h stehengelassen und hierauf das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft.
Der noch warme Rückstand wird mit 100ml Toluol verrührt und das erhaltene Gemisch unter Eiskühlung weitere 2 bis 3 h gerührt. Hierauf wird die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Hierbei erhält man 23,2 g Natriumsalz der o (2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure als weisse, flockige Kristalle, die bei 271 bis 273 C (Silikonbad) unter Zersetzung schmelzen.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
In einem 300 ml-Vierhalskolben fügt man zu 3,65 g mit Jod aktiviertem Magnesium 7 ml wasserfreies Tetrahydrofuran, 1,5 g 5-Brom-2-furaldehyd-diäthylacetal und 2 bis 3 Tropfen Methyljodid und lässt das Gemisch stehen, bis die Reaktion in Gang kommt. Hierauf wird das Gemisch gerührt und wird eine Lösung von 35,9 g 5-Brom-2-furaldehyd-diäthylacetal in 120 ml Tetrahydrofuran bei 20 bis 30"C zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Reaktion gerührt, was ca. 2 h dauert. Hierauf werden 0,6 g Kupfer (I)jodid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf 5"C abgekühlt.
Nun fügt man eine Lösung von 28,7 g 2-(Chlormethyl)-2',6'-dichlordiphenyl- amin in 60 ml Tetrahydrofuran zu, ohne die dabei eintretende Erwärmung zu beeinflussen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 min zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und zugleich gerührt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 550 ml Diisopropyläther und 300 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt mit 5%Der wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand mit 550 ml heissem n-Hexan gemischt und ca. 15 h stehengelassen. Hierauf wird die obere Schicht abdekantiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird in 300 ml Äthanol gelöst, mit 35 ml 0,1-n. Schwefelsäure versetzt, 40 min bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%Der wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand durch vereinfachte Säulenchromatographie, unter Verwendung von 150 g Silicagel und einer 1:2-Mischung von Chloroform und n-Hexan als Lösungs- und Eluiermittel, gereinigt. Aus dem Eluat werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Hierbei erhält man 27,6 g 5-[2,6-Dichloranilino))benzyl]-2-furaldehyd vom Smp. 91 bis 935C.
Beispiel 4:
In eine Lösung von 2,0 g 5-[2-(2,6-Dichloranilino)benzyl]- 2-furaldehyd in 30 ml Aceton wird unter Rühren bei -40"C während 19 min Ozon eingeleitet (0,64 mmol Ozon/min). Anschliessend werden 1,2 ml 30%iges Wasserstoffperoxid sowie tropfenweise bei - 40 bis - 20 während 45 min 8,7 ml 1 0%ige Natriumcarbonatlösung zugesetzt. Die Mischung wird 2 h bei 10 bis 20"C gerührt.
Man destilliert das Aceton unter vermindertem Druck ab, versetzt den wässrigen Rückstand mit 6 ml Toluol und rührt die Mischung 3 h bei 0 bis 5'C. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit einer Toluol-Äthermischung gewaschen. Die Kristalle werden aus 6 ml Wasser umkristallisiert, wobei man das Natriumsalz der (2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure vom Smp. 273 bis 279 C (unter Zersetzung) erhält.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Man versetzt eine Mischung von 47,0 g Orthoameisensäuretri äthylester und 38,2 g 5-Brom-2-furaldehyd in 64 ml absolutem Äthanol unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff mit 2,1 ml einer absoluten, mit Chlorwasserstoff gesättigten Äthanollösung. Die Lösung wird 90 min unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Kugelrohr, wobei man das 5-Brom-2-furaldehyddiäthylacetal vom Kp. 60 C/0,05 Torr als farbloses öl erhält.
b) 365 mg Magnesium werden im Kolben vorgelegt und mit Jod aktiviert. Dann setzt man 0,7 ml wasserfreies Tetrahydrofuran, 2 Tropfen Methyljodid und 0,15 g 5-Bromfuran-2-furaldehyddiäthylacetal zu. Nachdem die Reaktion eingesetzt hat, lässt man bei 25 bis 30"C eine Lösung von 3,59 g 5-Brom-2-furaldehyddiäthylacetal in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zutropfen. Die Mischung wird 1 h bei 25"C gerührt, auf 5"C abgekühlt und mit 60 mg Kupfer (I)jodid sowie tropfenweise mit einer Lösung von 2,87 g 2-(Chlormethyl-2',6'-dichlor)diphenylamin in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Anschliessend erhitzt man die Mischung 30 min unter Rückfluss und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein.
Den Rückstand versetzt man mit 60 ml Diisopropyläther und 30 ml wässriger Ammoniumchloridlösung. Nach gründlichem Durchschütteln wird die organische Phase abgetrennt, mit 5%Der Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 55 ml siedendem n-Hexan. Man lässt 15 h stehen, dekantiert die Lösung vom festen Rückstand ab und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 30 ml Äthanol sowie 3,5 ml 0, l-n.
Schwefelsäure versetzt. Man lässt die Lösung 40 min bei Raumtemperatur stehen, engt sie unter vermindertem Druck ein und extrahiert den Rückstand mit 30 ml Chloroform. Die organische Phase wird mit 0,5-n. Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand, ein braunes Öl, chromatographiert man an 20 g Silicagel. Die Fraktionen 2 bis 16, eluiert mit einem Chloroform-Hexan (1:2)-Gemisch, werden eingedampft und aus Äther kristallisiert. Manerhält so 5-[2-(2,6-Dichloranilino)benzyl]-2-furaldehyd vom Smp. 90 bis 92"C.
Beispiel 5:
In eine Lösung von 0,5 g 2-Allyl-2',6'-dichloraliphenylamin in
10 ml Aceton wird unter Rühren bei -50 bis -40"C während 7 min ozonisierter Sauerstoffeingeleitet. Hierauf fügt man 0,5 g Kaliumpermanganat zu und lässt die erhaltene Mischung zunächst 1 h bei Raumtemperatur und dann noch 1 h bei Siedetemperatur unter Rückfluss reagieren. Dann wird das flüssige Reaktionsgemischfiltriert und das aus Mangandioxid bestehende Filtergut gründlich mit heissem Wasser gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und das Konzentrat mit Wasser und Toluol gemischt. Zu dieser Mischung fügt man unter Erwärmen einige Tropfen 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure neutralisiert.
Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, in einer geringen Menge Wasser suspendiert und mit l0%iger wässriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird mit Eis gekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält so das Natriumsalz der o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure als weisse Kristalle vom Smp. 281 bis 284"C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
In einem trockenen Vierhalskolben werden 2,72 g Magnesium durch Erwärmen mit wenig Jod auf 50"C aktiviert. Hierauf werden 5 ml Tetrahydrofuran und anschliessend 2 ml einer Lösung von 12 g Vinylbromid in 54 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Dann werden 1 bis 2 Tropfen Methyljodid zugesetzt und, sobald dadurch die Reaktion in Gang gekommen ist, der übrige Teil der obengenannten Vinylbromid-Lösung unter Rühren und Einhalten einer Temperatur von 40 bis 45"C langsam zugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird weitere 30 min bei 50"C gerührt. Hierauf fügt man 0,3 g Kupfer (1)jodid und anschliessend unter Rühren innerhalb 30 min eine Lösung von 16,1 g 2-(Chlormethyl)-2',6'-dichlordiphenylamin in 55 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu.
Dann wird das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Umsetzung noch 30 min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und die Tetrahydrofuranschicht abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkri stallisation des Rückstandes aus n-Hexan erhält man das N-(o-AIlylphenyl)-2,6-dichloranilin vom Smp. 62 bis 64dz.
Beispiel 6:
In eine Lösung von 1,0 g 2-Allyl-2',6'-dichlordiphenylamin in 20 ml Aceton wird unter Rühren bei -40"C während 11 min ein Ozon-Sauerstoffgemisch eingeleitet (0,635 mmol Ozon/min). Nun setzt man bei -35"C unter Rühren 1,0 g Kaliumpermanganat zu, rührt die Suspension 1 h bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei 60"C. Dann filtriert man vom Mangandioxid ab und wäscht mit wenig Aceton und 40 ml heissem Wasser nach. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 12 ml Wasser, 10 ml Toluol und 1 ml 10%Der Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wird auf 55"C erwärmt und durch eine Schicht HyfloSupercel filtriert.
Die wässrige Phase wird vom Filtrat abgetrennt und bei 0 C mit konz. Salzsäure angesäuert.
Das ausgeschiedene Öl wird in Äther gelöst. Man trocknet die Ätherphase über Magnesiumsulfat und dampft sie unter 11 Torr zur Trokkene ein. Den Rückstand löst man in 1,5 ml 10%Der Natriumcarbonatlösung und kühlt die Lösung ab, wobei das Natriumsalz der o (2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure auskristallisiert, Smp. 269 bis 274"C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
1,36 g Magnesium werden im Kolben vorgelegt und mit Jod aktiviert. Das aktivierte Magnesium wird mit 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und anschliessend tropfenweise bei 35"C mit ca. 1/10 einer Lösung von 6,0 g Vinylbromid in 28 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Durch Zugabe von 2 Tropfen Methyljodid wird die Reaktion in Gang gebracht und die restliche Vinylbromidlösung bei 40 bis 45"C zugetropft. Man rührt die Mischung 30 min bei 50"C, versetzt sie mit 0,15 g Kupfer (I)jodid und bei 30 bis 40"C mit einer Lösung von 8,05 g 2-(Chlormethyl)-2',6'-dichlordiphenylamin in 28 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Dann wird die Mischung 30 min unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt.
Man filtriert durch eine Schicht Hyflo@-Supercel, trennt vom Filtrat die organische Phase ab, wäscht sie mit Ammoniumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand, ein braunes Öl, kristallisiert man aus Äther und abfiltriert das dabei anfallende Nebenprodukt ab. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus n-Hexan kristallisiert, wobei man 2-Allyl-2',6'-dichlordiphenylamin vom Smp. 52 bis 57"C erhält.