CH617657A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH617657A5
CH617657A5 CH128376A CH128376A CH617657A5 CH 617657 A5 CH617657 A5 CH 617657A5 CH 128376 A CH128376 A CH 128376A CH 128376 A CH128376 A CH 128376A CH 617657 A5 CH617657 A5 CH 617657A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
formula
acid
alkoxy
methyl
Prior art date
Application number
CH128376A
Other languages
English (en)
Inventor
Andre Mieville
Original Assignee
Orchimed Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB5979/75A external-priority patent/GB1539897A/en
Application filed by Orchimed Sa filed Critical Orchimed Sa
Publication of CH617657A5 publication Critical patent/CH617657A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

La présente invention concerne des produits industriels utiles notamment en thérapeutique comme médicaments actifs dans le domaine cardiovasculaire en tant qu'agents hypolipidémiants, 45 hypocholestérolémiants et cholagogues notamment. Elle concerne également les procédés de synthèse de ces produits ainsi que leur application en thérapeutique.
Plus particulièrement, elle vise les composés de formule II ci-après, qui sont des produits industriels nouveaux utiles en 50 thérapeutique; ainsi que leurs procédés de préparation.
Selon l'invention, on propose les acides p-(alkylcarbonyl)-, p-(cycloalkylcarbonyl)-, p-(arylcarbonyl)-, p-(hétéroaryl-carbonyl)-, p-[(a-alkyl-a-hydroxy)méthyl]-, p[(a-cycloalkyl-a-hydroxy)méthyl]-, p-[(a-aryl-a-hydroxy)méthyl]-, p-[(a-hétéro-55 aryl-a-hydroxy)méthyl]phénoxyalkylcarboxyliques et leurs dérivés (notamment les dérivés qui résultent: i) de l'estérification et de l'amidification de la fonction acide carboxylique, et ii) de l'estérification et de l'éthérification de la fonction a-hydroxy, d'une part, ou de la transformation de la fonction p-carbonyle en 60 fonction acétal, d'autre part), qui répondent aux formules suivantes :
I 5
un groupe NZiZ2, NHCH2CH2NZ1Z2, OCH2CH2NZiZ2, 0(CH2)raCONZiZ2, avec m = 1 à 4 et où Zi et Z2 sont des groupes alkyle en C1-C4, Zi et Z2, considérés ensemble, pouvant former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe N-hétéro-cyclique de 5 à 7 sommets pouvant contenir un second hétéroatome choisi parmi O et N et pouvant être substitué, un groupe
(I)
ch
-c-coy a-ch-
x dans lesquelles:
A représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, cyclohexyle; A pouvant également représenter un groupe:
W^x/\C2H5
où Xi, X2, X3, identiques ou différents, représentent chacun, H, Cl, Br, F, CF3, NO2, NH2, OH, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, benzyloxy, acétylamino, acétoxy, CHO, COOH, un radical CH3 I
— O—C—CO Y avec Y=OH ou alcoxy en C1-C4, de préférence; CH3
Xg représente O ou S; et X7 représente H, Cl, Br;
R, X4 et X5, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; Xo est O ou 0CH2CH20;
Y représente H, OH, OM (où M est un reste métallique), un groupe alcoxy en C1-C12 dont le reste hydrocarboné est à chaîne linéaire ou ramifiée, un groupe cycloalkyloxy en C3-C8, un groupe alkylthio en C1-C4, un groupe 2,3-dihydroxypropyloxy, un groupe 4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolannyl)méthylène-oxy dérivant du précédent et répondant à la formule:
un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué (notamment un groupe p-chlorophénoxy), un groupe 3-pyridylméthylène-oxy, un groupe 5-(2-méthyl-3-hydroxy-4-hydroxyméthylpyridyl)-
méthylène-oxy de formule:
ch oh oh
-o-ch ch un groupe NZiZ2, NHCH2CH2NZ1Z2, OCH2CH2NZiZ2, 0(CH2)mC0NZiZ2 (avec m = 1 à 4 et où Zi et Z2 sont des groupes alkyle en C1-C4, Z\ et Z2, considérés ensemble, pouvant former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe N-hétéro-cyclique de 5 à 7 sommets pouvant contenir un second hétéro-atome tel que O et N et pouvant être substitué), un groupe
617 657
ch
Cl
0- (ch» ) ~-0oc—c-
ch
R' représente l'atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C4, et leurs sels d'addition.
Par reste métallique représenté par M, on entend notamment les groupes Na, K, lA Ca, Vi Mg, lA Zn et V* Al, les préférés étant Na et K.
Les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio selon l'invention présentent un reste hydrocarboné à chaîne linéaire ou ramifiée. Parmi les groupes alkyle inférieur en C1-C4, le groupe préféré pour Xi, X2, X3, X4, X5, R et R' est le groupe méthyle, les groupes préférés pour Zi et Z2 sont l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, isopropyle et n-butyle; les atomes préférés pour X6 sont O et S.
Parmi les groupes alcoxy en Ci-Ci2 sont inclus les groupes préférés suivants: méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, isobutyloxy, tertiobutyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, 1-octyloxy,
1-dodécyloxy.
Les groupes cycloalkyloxy en C3-C8 préférés sont notamment les groupes cyclopentyloxy, cyclohexyloxy et cyclooctyloxy.
Par groupes NZiZ2 N-hétérocycliques de 5 à 7 sommets et éventuellement substitués, on entend notamment les groupes pyrrolidino, morpholino, pipéridino, 4-méthylpipéridino, 4-méthylpipérazino, 4-phénylpipérazino, 4-p-chlorophényl-pipérazino, hexaméthylène-imino.
Parmi les groupes Y renfermant un atome d'azote au moins, les groupes préférés pour Y=NZjZ2 sont les groupes N(CH3)2, N(C2H5)2, N(n-C4H9)2, pipéridino, morpholino; les groupes préférés pour Y=NHCH2CH2NZiZ2 sont les groupes 2-diméthyl-aminoéthylamino et 2-diéthylaminoéthylamino; les groupes préférés pour Y=OCH2CH2NZiZ2 sont les hexaméthylène-iminoéthoxy, morpholinoéthoxy, pipéridinoéthoxy, 2-diéthylamino éthoxy.
Par sels d'addition, on entend les sels d'ammonium et les sels d'addition d'acides obtenus avec les composés de formules I et II qui présentent au moins un groupe amino. Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés par réaction de la base avec un acide minéral ou organique, notamment avec les acides chlorhydrique, fumarique, maléique et oxalique.
On donne ci-après les diverses méthodes de synthèse des composés I et II et de leurs intermédiaires. Les méthodes qui sont relatives aux composés A=phényle substitué sont bien entendu directement transposables aux composés A=hétéroaryle.
Les produits préparés selon ces méthodes ont été consignés dans le tableau I.
Selon l'invention, on préconise des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement de l'hyperlipémie, et renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable une quantité pharmaceutiquement active d'au moins un composé de formule I ou II ou l'un des sels d'addition non toxiques dudit composé, comme ingrédient actif.
Les composés de formule II sont obtenus:
1 ) A partir des composés de structure I suivant le schéma réactionnel I donné ci-après:
Schéma I
ch
O-c-coy a-c-
'4
kbh
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617 657
4
A-CH-
CH3 -c-coy
(lia)
Ce schéma réactionnel appelle les commentaires suivants: a) le passage I->IIase fait préférentiellement en utilisant le boro-hydrure de potassium, mais l'utilisation d'un isopropylate métallique est possible;
b) dans le cas où A est
-ch—v y—o-c-co2h or' ^4=/ r x,
Exemple
Préparation du carbinol de formule:
c1—choh—^ ^—0-ç-c02h
- si Xi, X2 ou X3=N02, le milieu réducteur (passage I->IIA) affecte cette fonction NO2 ; ce type de composés doit donc être préparé par une méthode engendrant la fonction alcool en milieu non réducteur [cf. point 2 ci-après];
- si Xi, X2 ou X3=OH, NH2, les composés II pour lesquels
R'=alkyle et acétyle sont obtenus indirectement ; la fonction OH ou NH2 doit en effet être introduite en dernier lieu à partir d'une fonction N02 : le passage NÛ2->OH se fait selon un procédé connu en soi (voir exemple décrit plus loin).
Le passage N02->NH2 se fait par réduction catalytique.
Exemple:
Préparation du(4'-chlorophényl)-(2-phénoxy-2-méthylpropionyl-
isopropyloxy)carbinol
Autre nomenclature: 2-[4(a-p-chlorophényl-a-hydroxy)-méthyl]-2-méthylpropionated'isopropyle.
35 On hydrolyse le carbinolester précédent au moyen de NaOH 4N pendant 6 h à 80-85° C, et on obtient le carbinol acide attendu; P.F. 132° C.
2) Directement sans passer par une cétone (milieu non réducteur)
40 On utilise dans ce procédé une des techniques d'obtention des composés de structure I, voir chapitre Ab3 plus loin; c'est cette méthode que l'on préfère en particulier pour obtenir les composés II pour lesquels A est
X,
Cl-
ch co2ch
Dans un Erlenmeyer, on dissout 350 g de 2-[4-(p-chloro-benzoyl)phénoxy]-2-méthylpropionate d'isopropyle dans 4200 cm3 de méthanol; on ajoute 60 g de KBH4 et on laisse sur agitation 8 h à température ambiante; le méthanol est ensuite évaporé, le résidu repris à l'eau et au chlorure de méthylène; la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée et le chlorure de méthylène évaporé sous vide: le résidu huileux restant très clair est presque toujours d'une grande pureté et peut être employé à toutes fins ainsi; rendement quantitatif (s'il reste un peu de cétone de départ, cette dernière est aisément enlevée par simple traitement au réactif T de Girard).
no0=1,5428
l'un des Xl5 X2 ou X3 étant égal à N02.
55 3) Selon un procédé particulier illustré par le schéma II suivant : Schéma II
a-choh-
AlCl^ ou HBr 487«
5
617 657
Toutes les étapes du schéma II sont classiques. Toutefois, ce mécanisme réactionnel particulier ne convient pas pour la synthèse des alsools Ha pour lesquels
X
- soit protéger ces fonctions par un acétyle sous la forme de 30 NH—C—CH3etO—C—CH3;
AC0C1 + (III)
acide de Lewis
(I)
O
O
X.
lorsque l'un des Xi, X2 ou X3 est NH2, OH, CF3 ou alcoxy.
On a résumé ci-après les méthodes ayant trait à la synthèse des composés de formule I.
A) Accès direct aux composés de formule I
a) Méthodes utilisant une réaction de Friedet et Crafts. Méthode Aal
- soit opérer la réaction de Friedel et Crafts avec un composé III porteur d'un groupement qui gênera aisément NH2 et OH: un groupement NO2 par exemple (le passage N02-»NH2 étant une réduction classique, le passage N02-»0H pouvant être obtenu directement selon un procédé connu en soi). Quant aux substituants Y de IV permettant ce type de réaction, les préférés sont OCH3, OC2H5, le groupe OH devant être exclu.
Méthode Aa2
A +
Les deux réactifs III et IV, commerciaux ou connus, sont mis à réagir au sein d'un solvant particulièrement apte à réaliser une réaction de Friedel et Crafts (sulfure de carbone, dichloroéthane, benzène, chlorure de méthylène, nitrobenzène, nitrométhane, composé IV lui-même). Le catalyseur est un acide de Lewis choisi parmi le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de titane, le trifluorure de bore et le pentafluorure d'antimoine. Ce dernier (SbF5) doit être impérativement retenu pour faire la réaction lorsque l'un des substituants de A, à savoir X1; X2 ou X3, est le radical CF3.
Si l'un des substituants Xl5 X2 ou X3 est NH2 ou OH, cette méthode ne peut être appliquée directement, il faut:
Toutes les remarques du paragraphe précédent s'appliquent également ici et doivent être respectées d'une manière identique 55 pour conduire ce schéma réactionnel qui est valable seulement pour les composés A=aryle et hétéroaryle. Quant au composé
(I)
il est obtenu classiquement selon l'une des suites de réactions suivantes:
617 657
6
ch,
"tarification m^/ , \_0-c-coy ménagée ch.
SOCl^ ou PCI.
V
soci,
-> ci-c-
ou pci,
b) Procédés utilisant un organomagnésien
On utilise dans un tel procédé la propriété qu'ont les organo-magnésiens de donner des cétones, quand on les fait réagir avec un nitrile ou un chlorure d'acide: on obtiendra donc des cétones I; si l'on oppose à ce même organomagnésien non pas un nitrile ou un chlorure d'acide mais un aldéhyde, on obtient directement un alcool de formule II.
Méthode Abl Emploi d'un nitrile.
30
il est préférable de faire les deux opérations en une seule en préparant le dimagnésien par échange avec CH3MgI
Xr
35 Br
-c-coy
a-cn + brmg-(v)
La condensation est effectuée à une température comprise entre —10° C et + 30° C au sein du solvant qui a servi à préparer l'organo-magnésien VI (éther ou THF). Cet organomagnésien VI peut dans 50 tous les cas être préparé à partir de
2CH3MgI
o-c-co^mgl
Br-
<
f3
-o-c-co h i ^
R
60
après salification de la fonction acide, par NaOH (Y=ONa) ou mieux par CH3MgI ou C2H5MgBr (Y = OMgl, OMgBr respectivement).
La préparation de l'organomagnésien proprement dite: Br->MgBr, est obtenue en faisant réagir le dérivé bromé ainsi protégé sur du magnésium, au sein de l'éther ou du THF anhydre. Mais
65
Exemple illustrant cette méthode
Préparation de l'acide 2-[fj>arabenzoyl)phénoxy]-2-méthylpro-pionique
Dans un ballon de 500 cm3, on place 26 g (0,1 mole) d'acide 2-[(parabromo)phénoxy]-2-méthylpropionique que l'on dissout dans 200 cm3 de THF anhydre, on refroidit au bain de glace et ajoute lentement 0,2 mole d'iodure de méthylmagnésium (préparé au sein du THF); à la fin de l'addition, on laisse remonter la température et l'on agite l'A h à. la température ambiante; on ajoute ensuite lentement et goutte à goutte une solution de 4,1 g (0,1 mole) de benzonitrile dans 20 cm3 de THF; on laisse agiter 2 lA h à la température ambiante et l'on verse le milieu réactionnel sur 500 cm3 d'HCl à 10% refroidi par 500 g de glace; on agite énergiquement et extrait à l'éther; après lavage, séchage et décoloration des phases éthérées, le solvant est évaporé sous vide et le résidu huileux placé au dessiccateur, sous vide; lentement, l'acide 2-[(parabenzoyl)-phénoxy]-2-méthylpropionique attendu cristallise. P=22 g; rendement=77% ; P.F. = 130° C.
7
617 657
Méthode Ab2 Emploi d'un chlorure d'acide.
X,
p ch
ÀC0C1 + BrMg
ACHO + BrMg
(VI) X
3
coy.
-Jy a)
ch3 o-c-coy i
r
(Ha)
x,
La condensation cette fois est conduite à plus basse température (entre — 30° C et +10° C) en veillant à ce que le chlorure d'acide ne soit jamais en excès (c'est donc lui qui sera versé dans l'organo-magnésien). 15
D'autre part, l'utilisation d'un halogénure cuivreux (CuBr,
CuCl, Cul) que l'on fait réagir (mole à mole) avec VI, avant d'ajouter le chlorure d'acide, conduit très souvent à de meilleurs rendements. La préparation de VI est mise en œuvre comme indiqué ci-dessus.
Exemple: 20
Préparation de l'acide 2-[tj>ara-4'-fluorobenzoyl)phénoxy]-2-méthylpropionique
Dans un ballon de 500 cm3, on prépare 0,1 mole de dimagnésien de formule: 25
y——y
IMg
V=_/ ch3
La condensation est effectuée à une température comprise entre —10° C et + 30° C, au sein du solvant qui a servi à la préparation de l'organomagnésien VI (éther ou THF). Quant à VI, il est obtenu comme décrit plus haut.
Exemple:
Préparation de l'acide 2-{j)-(a.~paranitrobenzyl-a-hydroxy)-méthyï\phénoxy-2-méthylpropionique de formule o2n fi _/~V- 'Ha
—< ) ch \ )—0-c-c02h oh ch„
0-c-c02MgI
comme décrit précédemment; ensuite, le milieu réactionnel est refroidi à — 25° C et l'on ajoute 19 g (0,1 mole) d'iodure cuivreux; par une ampoule à brome une solution de 10,7 g (0,1 mole) de chlorure de p-fluorobenzoyle dans 50 cm3 de THF est ajoutée goutte à goutte en 'A h; on laisse ensuite remonter la température du milieu jusqu'à 15-20° C et on verse sur 500 cm3 d'HCl à 10% + 500g de glace. Après extraction à l'éther, lavage, séchage et décoloration des phases éthérées réunies, le solvant est évaporé sous vide; le résidu solide est l'acide attendu. P.F. = 160°C; P=20 g; rende-ment=68%.
Méthode Ab3 Emploi d'un aldéhyde.
Dans un ballon de 500 cm3, on prépare 0,1 mole de dimagnésien comme précédemment; le milieu réactionnel est ensuite refroidi au bain de glace et on ajoute lentement, à cette température, une solution de 15 g (0,1 mole) de paranitrobenzaldéhyde dans 30 cm3 de THF ; on laisse tourner ensuite 2 h à la température ambiante, on hydrolyse et traite comme décrit plus haut; l'acide-alcool attendu est un solide fondant à 148° C. P=21 g; rendement=64%.
Par ces méthodes Abl, Ab2 ou Ab3, on ne peut bien sûr avoir directement accès aux composés I ou II porteurs du substituant
X1
où Xi, X2 ou X3 seraient incompatibles avec une réaction organo-magnésienne. C'est encore le cas de Xi, X2 ou X3 =NH2 et OH; dans ce cas, les composés de formules I et II sont alors obtenus par l'intermédiaire de X1; X2 ou X3=N02, comme décrit en Aal.
c) Procédés utilisant un phénol
Accès direct à la fonction acide isobutyrique.
Trois possibilités sont résumées dans le schéma réactionnel suivant:
X,
A_c -/y o„
0 v=p/
X,
(VII)
oh0\h°-c-coï
ch,
ou \ 3
?H3
o-c-co h
1 '
CH
i r = ch
I(R=CH3)
617 657
8
la méthode Acl utilisant l'acétone-chloroforme est préférée chaque fois que R=CH3 car elle conduit à de bons rendements; on peut lui faire subir une légère variante en isolant intermédiaire-ment le produit de réaction acétone+chloroforme=
CH Cl
' 3 /
HO-C Cf—Cl i
CH,
\
Cl et en faisant réagir ce composé sur l'hydroxyacétone VII en milieu alcalin.
Exemple:
Préparation de l'acide 2-[4-{parachlorobenzoyl)phénoxy]-2-
méthylpropionique
Dans un ballon de 201, on place 121 d'acétone anhydre,
1,395 kg de 4'-chloro-4-hydroxybenzophénone et 1,44 kg (36 moles) de soude; on porte 2 h au reflux pour faire le phénate et, immédiatement, source de chauffage coupée, on ajoute le mélange suivant: 2,16 kg de chloroforme (18 moles) dilué dans 3,51 d'acétone.
L'addition suffit à entretenir le reflux qui reste maintenu ainsi pendant 6 h au moins; ensuite (il reste % du mélange à ajouter) l'exothermicité de la réaction diminuant, on remet le chauffage, et cela pour maintenir le reflux pendant 6 à 8 h après la fin de l'addition; on laisse refroidir, on filtre le chlorure de sodium qui a précipité (le sel de sodium de l'acide attendu étant dissous dans l'acétone) ; l'acétone est évaporée sous vide et le résidu dissous dans un minimum d'eau tiède (35°C environ); cette phase aqueuse est lavée très soigneusement (3 ou 4 fois) au dichloréthane pour être ensuite acidifiée à pH 1 par HCl en refroidissant; l'acide précipite; on agite vigoureusement; après 30 mn, cet acide est essoré, lavé abondamment à l'eau puis séché. P = 1,61 kg; P.F. = 182° C; rende-ment=85%.
Cet acide contient quelques traces (3 à 4%) de phénol qui n'a pas réagi mais, toutes les autres impuretés ayant pu être éliminées grâce à ce traitement simple, une purification de cet acide par le bicarbonate de sodium est tout à fait inutile (ce qui est industriellement très bénéfique). Pour l'obtenir pur en tant que tel, on le recristallise dans le toluène ; P.F. = 185° C.
CH3
I
la méthode Ac2 utilisant Br— C— COY (où le brome peut être
R
remplacé par Cl ou I d'ailleurs) est particulièrement préférée lorsque R=H ou lorsque l'un des substituants Xi, X2 ou X3 du groupe A est un radical N02 ou CF3.
On conduit cette condensation dans l'alcool éthylique ou l'iso-butylméthylcétone en présence de K2C03.
5 Exemple:
Préparation du 2-[4-(parachlorobenzoyï)phénoxy]propionate d'éthyle
Dans un ballon de 21, on place 0,75 mole (175 g) de 4'-chloro-4-îo hydroxybenzophénone, 1,51 de méthylisobutylcétone, 0,975 mole (134 g) de K2C03 et 0,8 mole (145 g) de 2-bromopropionate d'éthyle ; on chauffe 8 h à reflux sous très bonne agitation; le milieu réactionnel est ensuite refroidi et filtré sur Büchner. Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le résidu distillé; l'ester attendu est 15 recueilli de 198 à 201°C sous 0,01 mm de mercure. P=190 g; rendement=76 %.
Quant à la réaction (méthode Ac3) utilisant l'acide 2-hydroxy-isobutyrique, il s'agit d'une déshydratation qui peut être conduite au sein du DMF ou du toluène i) en milieu acide (H2SO,t, APTS), 20 ou ii) en milieu alcalin, le mécanisme i) étant le mécanisme préféré; la méthode est déduite de l'enseignement de la demande allemande DOS N°P 21122725.
Dans la méthode préférée utilisant le mélange acétone/chloroforme, on obtient un acide de formule:
que l'on transforme en amide ou en ester le cas échéant.
35 D'une manière générale, la transformation des acides de formule I en amides et esters est donnée ci-après.
Transformation en amide ou en ester (cas d'un alcool tertiaire d'un alcoolamide ou du 3-pyridylméthanol).
On synthétise tout d'abord le chlorure d'acide à partir de l'acide
40 précédent et du pentachlorure de phosphore à froid (0 + 5° C). Ce chlorure d'acide est mis à réagir avec l'amine ou l'alcool désiré en présence d'une amine tertiaire (triéthylamine ou pyridine) destinée à piéger l'acide chlorhydrique formé.
45 Exemple
Préparation de l'amidoester de formule :
Me
2-(ch2)3c-n
0 >
Me
L'acide 2-[4-(p-chlorobenzoyl)phénoxy] -2-méthylpro-pionique, 32 g (0,1 mole) est mis en suspension dans 250 cm3 de toluène sec, on refroidit au bain de glace et on ajoute petit à petit 20 g de PC15. On laisse agiter 2 h à cette température et, lorsque tout est dissous, on évapore sous vide le toluène et le POCl3 formé. Le résidu solide (P.F. = 80° C) est recristallisé dans l'hexane : c'est le chlorure d'acide. Ainsi purifié, on le redissout dans le minimum de toluène, on ajoute 0,1 mole de pyridine (8 g) et, lentement, 0,1 mole (13 g) de 4-hydroxy-N,N-diméthylbutyramide; on parfait la réaction en chauffant 1 h au bain-marie à 50° C puis on laisse refroidir, filtre le chlorhydrate de pyridinium, lave la phase organique filtrée à l'eau, sèche, décolore et évapore le solvant sous vide. L'ester attendu cristallise. P=35 g ; rendement= 22% ; P.F.=92° C.
Transformation en ester (à partir d'un alcool secondaire ou primaire) On procède à une estérification directe qui a été particulièrement étudiée et adaptée à l'emploi d'un alcool secondaire et, par 55 suite, à celui d'un alcool primaire avec une cinétique plus rapide bien sûr; cette méthode consiste à estérifier avec une quantité de l'alcool choisi, relativement faible, 1 à 1,51 d'alcool pour 1 kg d'acide de formule I et 0,6 kg d'acide sulfurique pour 1 kg dudit acide de formule I.
60
Exemple:
Préparation du 2-\4-(p-chlorobenzoyì)phénoxy\-2-méthyl-propionate d'isopropyle
1 kg de l'acide précédent est mis en suspension dans 1,51 d'iso-65 propanol; on ajoute 600g d'acide sulfurique lentement et on porte à reflux 12 h. On laisse refroidir; l'ester cristallise, il est essoré soigneusement, puis lavé àia soude à 1% sous agitation efficace; on essore à nouveau et recristallise dans 1,51 d'isopropanol en
9
617 657
présence de noir animal ; le produit qui recristallise est pur. P= 1,020 kg; P.F. = 80°C; rendement=85%.
Transformation en ester (avec un aminoalcool ou un alcoolamide)
On peut bien sûr passer par le chlorure d'acide, mais la méthode préférée est une transestérification que l'on fait à partir d'un ester simple (ester méthylique par exemple) et de l'aminoalcool ou l'alcoolamide choisi. Le catalyseur peut être le sodium, un iso-propylate métallique (le titane étant préféré) ou l'ATPS.
Exemple:
Préparation du 2-(p-benzoylphénoxy)-2-méthylpropionate de diéthylaminoéthyle
CH„ Et
1 3 /
O-C-CO -CH -CH -N , l l l N.
CTL N
on chauffe 45 mn à 120° C (température intérieure) tout en distillant l'alcool formé. Puis on laisse refroidir et verse sur de l'HCl à 10% en présence d'éther. La phase aqueuse est rendue basique, puis extraite au chlorure de méthylène. Cette phase organique est soigneusement 5 lavée à l'eau, puis séchée, décolorée et concentrée sous vide;
l'huile résiduelle est l'ester attendu. P=264 g; rendement = 69% ; transformé en maléate, il fond à 62° C.
Quant aux hydroxycétones VII 10 Xe
A-C-/^
-OH ,
X,
Et
Dans un ballon de 500 cm3, on place 299 g (1 mole) de 2-(p-benzoylphénoxy)-2-méthylpropionate de méthyle, 30 g d'iso-propylate de titane et 117 g (1 mole) de diéthylaminoéthanol;
X.
point de départ commun à tous les produits préparés par les méthodes Ac envisagées, elles sont elles-mêmes obtenues par l'une des méthodes suivantes:
<x-Méthode de Friedel et Crafts
Il s'agit d'utiliser une de ces deux méthodes:
A-C-Cl n
0
+
Ö-
X,
3 déméthylation
(VII)
Une telle technique a déjà été envisagée en ce qui concerne la première étape, au paragraphe Aa.
La seconde étape (déméthylation) est conduite avec HBr à 48% ou A1C13 ou du chlorhydrate de pyridinium.
L'exemple non limitatif suivant est décrit pour illustration.
Préparation de la 4'-chloro-4-hydroxybenzophénone
Dans un ballon de 51, on introduit 510 g de chlorure d'aluminium (3,82 moles) puis 3,51 de chlorure de méthylène sec et, lentement, 430 g (4 moles) d'anisol ; on refroidit pour maintenir la température vers 25° C puis on ajoute 600 g (3,44 moles) de chlorure de 4-chlorobenzoyle goutte à goutte; on porte 6 h à reflux, on laisse refroidir vers 25° C et verse le milieu réactionnel sur 5 kg de glace et 0,51 d'HCl concentré ; on agite bien pendant cette hydrolyse ;
la phase chlorure de méthylène est décantée, lavée une fois à l'eau et transvasée dans un autre récipient de 5000 cm3. Le chlorure de méthylène est chassé et remplacé dans le ballon par 21 de chloro-benzène; on place un Dean-Stark et porte à reflux pour déshydrater le milieu. Dès que cette opération est terminée, on refroidit vers 50° C et ajoute 800 g (6 moles) de chlorure d'aluminium ; on chauffe l'/ihà reflux (reflux très léger): la déméthylation évolue rapidement; on refroidit et verse le milieu réactionnel sur 6 kg de glace et 0,51 d'HCl concentré. On agite pendant l'A h et essore le précipité. Ce dernier est lavé à l'eau, au chlorure de méthylène puis séché. P = 720 g; P.F. = 178° C; rendement=90%.
ß-Méthodes utilisant un organométallique
Il s'agit d'utiliser des méthodes décrites précédemment au paragraphe Ab, ou, ci-après, au paragraphe Bal (organolithiens). On va donner un schéma réactionnel les résumant et, bien sûr, un exemple non limitatif, à titre d'illustration.
617 657
10
MgBr
Li
OCH
déméthylation ; ^
(VII)
Exemple:
Préparation de la 3'-trifluorométhyl-4-hydroxybenzophénone On refroidit à — 70°C, 0,15 mole (90 cm3) de nBuLi dans l'éther, on ajoute goutte à goutte 34 g (0,15 mole) de 3-trifluorométhyl-bromobenzène ; on laisse agiter 5 mn à -70° C après l'addition et, toujours à cette température, on ajoute 23 g (0,15 mole) de 4-méthoxyphénylcarboxylate de sodium; on laisse remonter la température et agite 16 h à la température ambiante. On hydrolyse, extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, la sèche, décolore et concentre. Il reste une huile qui cristallise dans l'hexane. P=32 g; rendement=76% ; P.F.=65° C.
Pour la déméthylation, on porte 30 mn à reflux les 32 g précédents plus 170 g de chlorhydrate de pyridinium. On laisse refroidir, reprend à l'HCl dilué (10%), extrait à l'éther; la phase éthérée est extraite à la soude 2N et acidifiée. Le produit précipite. P.F.=129° C ; P=28 g.
y-Méthode utilisant un dérivé bromé Il s'agit de:
8-Cas particulier Obtention de
20
où deux au moins des substituants sont des méthoxy.
A la première étape, l'éther choisi ne peut être un éther méthy-30 lique; on synthétisera donc par l'une des trois méthodes précédentes (a, p ou y) un éther tertiobutylique:
3
X5 •
à partir duquel on régénérera aisément (à l'APTS par exemple) l'hydroxycétone VII (méthoxylée en Xi, X2 ou X3)
e -Méthodes ne passant pas par un éther 45 La fonction OH de VII est apportée.
40
fi déméthylation
A-C-v , V0CH3 *
x,
(VII)
50 si -.directement selon A—COC1+
Exemple:
Préparation de 4-(u,-thénoyl)phénol
55
0
Fries
Dans un ballon de 250 cm3, on chauffe 20 h à reflux un mélange de 20 g de 4-(a-thénoyl)bromobenzène, 4 g de CuO anhydre, 10 g de méthylate de sodium, le tout dans 130 cm3 de méthanol anhydre. Le lendemain, on filtre, évapore le méthanol. On obtient 15,3 g de 4-(<x-thénoyl)anisol (P.F.=73° C) que l'on déméthyle au chlorure d'aluminium dans le chlorobenzène, comme décrit précédemment; on obtient 13 g du phénol attendu. Rendement=85% ; P.F.=86° C.
A-C—i V)—-0H
ö \=K
X/.
65 cette méthode conduit à d'excellents rendements lorsque A= alkyle.
82 : par l'intermédiaire d'une fonction acide sulfonique
11
617 657
A-C
n
0
^y-S03H
fusion a Lcaline
A-G
&
OH
H
83 : par l'intermédiaire d'une fonction NO2 X,
Cette dernière méthode est intéressante en tant que telle, d'une 20 part, et pour préparer également un produit fini (de structure I)
ayant un OH comme substituant (Xi, X2 ou X3 de A par exemple), d'autre part. Elle a été évoquée plusieurs fois et a été illustrée ci-après par deux exemples.
Exemple:
Préparation de la 4'-chloro-4-hydroxybenzophénone Dans un ballon de 500 cm3, on place 250 cm3 de DMSO, 4,8 g (0,2 mole) de NaH ; on porte à 70° C pendant 1 h (jusqu'à ce que la solution soit limpide). On ajoute alors goutte à goutte une solution 30 de 24,2 g (0,2 mole) de benzaldoxime dans 100 cm3 de DMSO. On maintient à 70° C pendant 1 h, puis on laisse revenir à 15° C ; on ajoute alors une solution de 26 g (0,1 mole) de 4'-chloro-4-nitro-benzophénone dans 150 cm3 de DMSO. On laisse agiter 20 h à température ambiante, puis on verse l'eau acidulée. On extrait à l'éther, 35 puis extrait l'éther à la soude 2N. On acidifie, le produit précipite. P=15 g; rendement=65% ; P.F. = 178° C.
Autre exemple:
Préparation du 2-[4-(4-hydrobenzoyl)phénoxy]-2-méthyl- 40
propionate d'isopropyle
?H3 /
O-C-CO.-CH
' 2 \
CH3 ^
Le mode opératoire est identique au précédent; cependant,
pour éviter la saponification de la fonction ester sur le composé de départ de formule :
(où Y3 est un alkyle en C1-C4, de préférence C2H5) pour rendre applicables les procédés a) et b) suivants.
Bal Procédés utilisant un organométallique
On utilise la propriété qu'ont les organométalliques, suivant leur nature, de donner des cétones quand on les fait réagir avec un nitrile, un chlorure d'acide ou un sel d'acide carboxylique; on obtient ainsi intermédiairement des cétones de formule:
X„
®3
•C—C OY.
1 x
R H
(VIII)
X4
Par hydrolyse de l'acétal VIII, on régénère l'aldéhyde que l'on oxyde en acide, l'acide étant ensuite soumis à des réactions d'estéri-fication ou d'amidification.
Méthode Bal Emploi d'un organolithien.
Les mécanismes réactionnels sont résumés ci-après (avec Y3=C2H5).
OEt
Buli
-CH
H„
Li-
/—I—\ ^ ^OEt -(/ \Vo-C -C OE t
\=K r \.
celui-ci est dissous dans le DMSO à + 8° C et le sel de sodium du benzaldoxime en suspension dans le DMSO (première étape de la préparation) est ajouté petit à petit à la spatule. Le traitement est identique à celui indiqué à l'exemple précédent et le produit attendu est obtenu avec un rendement de 76% ; P.F. = 124° C.
On a résumé dans le tableau I toutes les hydroxycétones utilisées, leur mode d'obtention et on a précisé celles qui sont originales.
B) Accès aux composés de formule I par l'intermédiaire de produits à fonction carboxylique potentielle
La fonction carboxylique potentielle choisie est un aldéhyde isobutyrique que l'on protège sous forme d'acétal :
^H
A-CO^Na ou A-CN
->
A-C-
CH OEt
C-C OEt
R
H
©
617 657
12
îw0
x,
gh3
i j
•C-C-H
i n
R 0
KMnO,
(I)
Le composé IX est lithié par BuLi dans l'éther à ime température comprise entre — 70 et 0° C; le produit ainsi obtenu est mis à réagir avec le sel de sodium de l'acide ACO2H (ou le nitrile correspondant) à température ambiante ; la cétone X ainsi obtenue, traitée en milieu acide, libère une cétone-aldéhyde que l'on oxyde au permanganate de potassium, l'acide obtenu étant estérifié ou amidifié suivant les procédés décrits précédemment.
Les composés IX sont originaux et sont obtenus classiquement selon le schéma réactionnel suivant :
^H3
Br-C-CHO 1
R
CH,
1 •
Br-C-ÇH 1
R
,0Et
'OEt
(IX)
orthoformiate d'éthyle
OH ®
Comme on l'a déjà signalé ci-dessus (au point Ab), on peut, par cette méthode, obtenir directement des composés X pour lesquels
1
X2>
A =
avec Xi, X2 ou X3 = NH2 ou OH ; ces derniers sont obtenus à partir du dérivé nitré correspondant (Xi, X2 ou X3=N02).
Méthode Ba2 Emploi d'un organomagnésien.
OEt
OEt
Mg
BrM:
-C-CH
OEt
AC0C1
(X)
A-CN
L'organomagnésien peut être obtenu à partir de IX soit directement (Mg dans éther ou THF), soit par échange avec CH3MgI. La condensation de cet organomagnésien avec un chlorure d'acide ou un nitrile est sujette aux mêmes remarques que celles développées au point Ab.
Bien entendu, les composés X, où Xi, X2 ou X3 = OH ou NH2 ne peuvent être obtenus qu'à partir d'un dérivé nitré correspondant.
Bb) Procédés utilisant une hydroxycétone
Il s'agit tout simplement de condenser en milieu alcalin une hydroxycétone avec un acétal bromé selon la réaction
Xc
-0
X,.
CH .OEt I 3 y/ —OH + Br-C-CH
CH- ^OEt
->(X)
CH3
50 I
en procédant comme décrit pour Br — C—COY en Ac, le produit
I
CH3
de condensation X ainsi obtenu étant traité comme indiqué plus 55 haut pour donner I.
C) Méthode donnant accès aux composés de structure I pour lesquels : 60 Xo= — 0(CH2)2 —O— (dérivés 1,3-dioxolannyle)
Ces composés sont obtenus par action de l'éthylèneglycol en présence d'APTS sur les composés de structure I avec Xo=O et Y r4 OH ; les dérivés 1,3-dioxolannyle étant obtenus, on ne peut revenir aux acides correspondants (Y=OH) par saponification de « l'ester dioxolanne (par exemple). On doit en effet s'arrêter au sel alcalin (Xo = — 0(CH2)20—, Y=OK, ONa) car l'acidification de ce dernier coupe le cycle du dioxolanne précédemment formé pour régénérer l'acide-cétone.
13 Tableau I
617 657
v2 3 1 2 5.
*-<' OR1 ^
\ V„!P
CH-
x3' 3 6
O-CH-CO-Y R
Produit Xj X2 X3 X* X5 R
R'
B-la
4-Cl h
h h
h ch3
h
B-2b
4-Cl h
h h
h ch3
h
B-3C
4-Cl h
h h
h ch3
CE
B-4d
4-Cl h
h h
h ch3
cf
B-5
4-Cl h
h h
h ch3
CC
B-6
4-Cl h
h h
h ch3
h
B-7
4-Cl h
h h
h ch3
h
B-8
4-Cl h
h h
h ch3
h
B-9
4-Cl h
h h
h ch3
h
B-10
h h
h h
h ch3
h
B-ll h
h h
h h
ch3
h
B-12
h h
h h
h ch3
h
B-13
h h
h h
h ch3
h
B-14
h h
h h
h ch3
h
B-15
h h
h h
h ch3
h
B-16
h h
h h
h ch3
h
B-17
h h
h h
h ch3
h
B"18
4-Cl h
h h
h ch3
h
B-19
4-Cl h
h h
h ch3
h och(ch3)2 oh oh och(ch3)2 COCH3 och(ch3)2
och3 oc2h5
-O
-N
oh och3 oc2h5 och(ch3)2
o(ch2)2-n o(ch2)2-n
, fumarate
O, fumarate
0(CH2)2-nQ> , fumarate 0(CH2)2 - N(C2H5)2, maléate 0-<f S-Cl
, fumarate o(ch2)2-n
B-20
4-Cl h
h h
h ch3
h
0(ch2)2n(c2h5)2,hc1
B-21
4-Cl h
h
3'—ch3
h ch3
h och(ch3)2
B-22
4-Cl h
h h
h ch3
h cyclooctyloxy
B-23
4-Cl hh h
h h
ch3
h
0(CH2)hch3
B-24
4-Cl h
h h
h ch3
h o(ch2)7ch3
B-25
2-Cl
6-Cl h
h h
ch3
h oh
B-26
2-Cl
6—Cl h
h h
ch3
ch3
oh
B-27
2-Cl
6—Cl h
h h
ch3
h och(ch3)2
B-28
2-Cl
6—Cl h
h h
ch3
ch3
och(ch3)2
B-29
3—Cl h
h h
h ch3
h oh
B-30
3-Cl h
h h
h ch3
ch3
oh
B-31
3-Cl h
h h
h ch3
h och(ch3)2
617 657
14
Tableau I (suite)
Produit xi x2
x3
x4
x5
r r'
y b-32
3—CI
4-Cl h
h h
ch3
h oh b-33
3—CI
4-Cl h
h h
ch3
h och(ch3)2
b-34e
4—Br h
h h
h ch3
h oh b-35
4—Br h
h h
h ch3
ch3
oh b-36f
4—Br h
h h
h ch3
h och(ch3)2
b-37
4-Cl h
h
3'—ch3
5'—ch3
ch3
h oh b-38
4-Cl h
h
3'—ch3
.5'—ch3
ch3
h och(ch3)2
b-39g
4-och3
h h
h h
ch3
h oh b-40h
4-ocha h
h h
h ch3
h och(ch3)2
b-41
2-Cl h
h h
h ch3
h oh b-42
2-Cl h
h h
h ch3
h och(ch3)2
b-43
2-CH3
h h
h h
ch3
h oh b-44
2—ch3
h h
h h
ch3
h och(ch3)2
b-45
4—N02
h h
h h
ch3
h oh b-46
4—N02
h h
h h
ch3
h och(ch3)2
b-47
2-CH3
6-CH3
h h
h ch3
h oh b-48
4—nh2
h h
h h
ch3
h oh b-49
4—nh2
h h
h h
ch3
h och(ch3)2
b-50
4—F
h h
h h
chs h
oh b-51
4—F
h h
h h
ch3
h och(ch3)2
b-52
4-oh h
h h
h ch3
h oh b-53
4-oh h
h h
h ch3
h och(ch3)2
b-54
4-Cl h
h h
h h
h oh b-55
4-Cl h
h h
h h
h och(ch3)2
ch3
/
b-56
U
1
h h
h h
ch3
h och^
c2h5
ch3
b-57
4-Cl h
h h
h ch3
ch3
och^
\
c2h5
b-58
4-Cl h
h h
h ch3
h oc(ch3)3
b-59
4-Cl h
h h
h ch3
h och2chohch2oh b-60
4-Cl
H
H
h h
ch3
h
0(CH2)2C0N(CH3)2
b-61
3-CF3
h h
h h
ch3
h oh b-62
3-CF3
h h
H
h ch3
h och(ch3)2
b-63
3-OCH3
4-OCH3
5-OCH3
h h
ch3
H
oh b-64
3-OCH3
4-OCH3
5-OCH3
h h
ch3
h och(ch3)2
b-65
3-OCH3
4-Cl h
h
H
ch3
h oh b-66
3-OCH3
4-Cl
H
h h
ch3
h och(ch3)2
Notes: ^ng" = 1,5428 bP.F.=132°C CP.F.=99°C
"né0 = 1,5532 eP.F. = 122°C fng° = 1,550
8P.F. = 120°C
h„20
Hd =1,543.
R

Claims (5)

  1. 617 657
    2
    raie
    REVENDICATIONS
    1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule géné-
    (II)
    dans laquelle A représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, cyclohexyle, A pouvant également représenter un groupe
    X,
    où Xj, X2) X3, identiques ou différents, représentent chacun H, Cl, Br, F, CF3, NO2, NH2, OH, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, benzyloxy, acétylamino, acétoxy, CHO, COOH, un radical CH3 I
    — O—C—CO Y, avec Y=OH ou alcoxy en C1-C4, X6 représente CH3
    O ou S; et X7 représente H, Cl, Br;
    R, X4 et X5, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4;
    Y représente H, OH, OM, où M est un reste métallique, un groupe alkoxy en C1-C12 dont le reste hydrocarboné est à chaîne linéaire ou ramifiée, un groupe cycloalkyloxy en C3-C8, un groupe alkylthio en C1-C4; un groupe 2,3-dihydroxypropyloxy; un groupe 4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolannyl)méthylène-oxy dérivant du précédent et répondant à la formule :
    O-CH-
    n
    X
    H3C
  2. CH.
    un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué (notamment un groupe p-chlorophénoxy), un groupe 3-pyridylméthylène-oxy, un groupe 5-(2-méthyl-3-hydroxy-4-hydroxyméthylpyridyl)méthy-lène-oxy de formule:
    GII OH
    -0-CH
    CH*
    I 3
    ~0—(-CH0 ) -0_C-C-0 d 5 <L 1
    oh3
    R' représente l'atome d'hydrogène, et ses sels d'addition d'acide,
    caractérisé en ce que l'on soumet à une réaction de réduction, au moyen d'un agent réducteur, un composé de formule:
    10 X
    . 5 CH
    t>
    CO-Y
    où A, X4, X5, R et Y sont définis comme ci-dessus.
  3. 2. Procédé pour la préparation d'un éther de formule (II) où R' 20 représente un groupe alkyle en Ci à C4, caractérisé par le fait qu'on prépare un composé de formule (II) où R'=H par le procédé selon la revendication 1, puis qu'on le soumet à une réaction d'éthéri-fication.
  4. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' 25 est H et Y est OH, ou un groupe choisi parmi les groupes alcoxy en Cj-Ci2, cycloalkyloxy en C3-C8, pyrrolidino, morpholino, pipéridino, hexaméthylène-imino, diméthylamino, diéthylamino, dibutylamino, diéthylaminoéthylamino, diméthylaminoéthyl-amino, hexaméthylène-iminoéthoxy, morpholinoéthoxy, 30 pipéridinoéthoxy et diéthylaminoéthoxy.
  5. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R' est CH3 et Y est OH, ou un groupe choisi parmi les groupes alcoxy en C1-C12, cycloalkyloxy en C3-Cs, pyrrolidino, morpholino, pipéridino, hexaméthylène-imino, diméthylamino, diéthylamino,
    35 dibutylamino, diéthylaminoéthylamino, diméthylaminoéthyl-amino, hexaméthylène-iminoéthoxy, morpholinoéthoxy, pipéridinoéthoxy et diéthylaminoéthoxy.
CH128376A 1975-02-12 1976-02-02 CH617657A5 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5979/75A GB1539897A (en) 1975-02-12 1975-02-12 Phenoxypropionic acid derivatives
GB5063075 1975-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH617657A5 true CH617657A5 (fr) 1980-06-13

Family

ID=26240297

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH128376A CH617657A5 (fr) 1975-02-12 1976-02-02
CH834978A CH620415A5 (fr) 1975-02-12 1978-08-04

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH834978A CH620415A5 (fr) 1975-02-12 1978-08-04

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4072705A (fr)
JP (2) JPS5195049A (fr)
AR (2) AR222773A1 (fr)
AU (1) AU512971B2 (fr)
CA (1) CA1069523A (fr)
CH (2) CH617657A5 (fr)
DD (2) DD124115A5 (fr)
DE (1) DE2605382C2 (fr)
DK (1) DK49676A (fr)
ES (1) ES445075A1 (fr)
FI (1) FI760328A (fr)
FR (2) FR2300552A1 (fr)
IE (1) IE43078B1 (fr)
LU (1) LU74331A1 (fr)
MX (1) MX3485E (fr)
NL (1) NL7601461A (fr)
NO (1) NO760440L (fr)
SE (2) SE430329B (fr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1563195A (en) * 1975-08-20 1980-03-19 Sori Soc Rech Ind Derivating of phenoxy-alkylcarboxylic acids
FR2412540A2 (fr) * 1977-02-14 1979-07-20 Rolland Sa A Nouveau procede de preparation de derives d'acide methyl-2 phenoxy-2 propionique, nouveaux derives d'acide methyl-2 phenoxy-2 propionique et leur application en therapeutique
GB1569404A (en) * 1977-04-22 1980-06-11 Soc D Etudes Prod Chimique (2-isopropyl-4-(2'-theonyl)-5-methyl) phenoxy acetic acid
US4172082A (en) * 1977-05-16 1979-10-23 Riker Laboratories, Inc. Substituted thiophenes
FR2408577A1 (fr) * 1977-11-14 1979-06-08 Devinter Sa Nouveau procede de synthese d'esters para chlorobenzoyl phenoxy isobutyriques
FR2419928A1 (fr) * 1978-03-15 1979-10-12 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la n-phenylalanine, leur preparation et leur application comme medicaments
FR2420522A1 (fr) * 1978-03-20 1979-10-19 Unicler Derives de l'acide (m-benzoyl-phenoxy)-2 propionique et leurs applications comme medicaments
NL7903434A (nl) * 1978-05-09 1979-11-13 Alfa Farmaceutici Spa Derivaten van benzoylfenoxyalkaancarbonzuren met anti- lipemische en anticholesterolemische werking, alsmede farmaceutische preparaten die zo'n verbinding bevatten.
US4220801A (en) * 1979-07-23 1980-09-02 Abbott Laboratories Process for making 4-aroyl-substituted phenoxyacetic acids
CA1149803A (fr) * 1979-10-09 1983-07-12 Carroll W. Ours DERIVES HYDROXYAMINOMETHYLES D'ESTERS DE BENZOYLE .alpha.-PHENOXYALCANOYLE DISUBSTITUE
US4323691A (en) * 1979-10-09 1982-04-06 Abbott Laboratories Hydroxyaminomethyl derivatives of benzoyl di-substituted α-phenoxyalkanoyl esters
HU190053B (en) * 1982-12-28 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for the production of new 1,1-diphenyl-propanol-derivatives, as well as of therapeutic preparations containing them
JPS617230A (ja) * 1984-06-20 1986-01-13 Asahi Chem Ind Co Ltd ４−（パラフルオロベンゾイル）−２，６−ジメチルフエノ−ル及びその製造方法
JPS6112643A (ja) * 1984-06-27 1986-01-21 Asahi Chem Ind Co Ltd ４−（パラハロゲノベンゾイル）−２，６−ジメチルフエノ−ルのアルカリ金属塩及びその製造方法
DE3512179A1 (de) * 1985-04-03 1986-12-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen
FR2705343B1 (fr) * 1993-05-17 1995-07-21 Fournier Ind & Sante Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
IL140140A0 (en) * 1998-06-30 2002-02-10 Univ California Thyroid hormone analogues and methods for their preparation
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
AR035739A1 (es) * 2001-01-26 2004-07-07 Schering Corp Composiciones farmaceuticas y combinaciones terapeuticas que comprenden secuestrante (s) de los acidos biliares y de inhibidor (es) de la absorcion de los esteroles y el uso de dichas composiciones para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de indicaciones vasculares
JP2004517919A (ja) * 2001-01-26 2004-06-17 シェーリング　コーポレイション 血管状態の処置のための心臓血管薬剤とステロール吸収インヒビターとの組み合わせ
AU2002240050A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-06 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
RU2314126C2 (ru) * 2001-01-26 2008-01-10 Шеринг Корпорейшн Комбинации ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина с модификатором (модификаторами) крови, предназначенные для лечения патологических состояний сосудов
CZ305202B6 (cs) * 2001-01-26 2015-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Farmaceutický prostředek
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
DE60216890T2 (de) * 2001-01-26 2007-08-30 Schering Corp. Kombinationen von einem hemmer der sterol-absorption und einem ppar-aktivator zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
PT1392287E (pt) * 2001-05-25 2007-02-28 Schering Corp Métodos para tratamento de doença de alzheimer e/ou regulação dos níveis de peptídeos β amilóide num sujeito
AU2002336609B2 (en) * 2001-09-21 2006-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
CN101785772A (zh) * 2001-09-21 2010-07-28 先灵公司 使用甾醇吸收抑制剂治疗或预防脉管炎的方法
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
MXPA05004811A (es) * 2002-11-06 2005-07-22 Schering Corp Inhibidores de absorcion de colesterol para el tratamiento de trastornos autoinmunes.
US7259186B2 (en) * 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
CN101480384A (zh) * 2002-12-17 2009-07-15 阿伯特有限及两合公司 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
CN1756755A (zh) * 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
JP4589919B2 (ja) * 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7235543B2 (en) * 2003-03-07 2007-06-26 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US20050096307A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
CN1966484B (zh) * 2005-11-14 2011-02-02 北京美倍他药物研究有限公司 新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途
US20090054450A1 (en) * 2007-06-19 2009-02-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of use for treating or preventing lipid related disorders
FR2918366B1 (fr) * 2007-07-02 2009-10-23 Synkem Soc Par Actions Simplif Nouveau procede de preparation du fenofibrate
WO2009085766A2 (fr) * 2007-12-19 2009-07-09 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Dispersion amorphe d'acide fénofibrique ; procédé de préparation ; et procédé d'utilisation
US20090187040A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Tong Sun Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof
WO2009147009A2 (fr) * 2008-06-06 2009-12-10 Nicox S.A. Compositions comprenant de l'ester 4-(nitrooxy)butylique d'atorvastatine et un médicament hypolipidémique
CN104628554A (zh) * 2015-02-09 2015-05-20 徐州工程学院 一种非诺贝特酸晶型及其制备方法
WO2020146876A2 (fr) * 2019-01-11 2020-07-16 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions anticancéreuses et méthodes d'utilisation
CN116082145A (zh) * 2023-01-19 2023-05-09 天津科技大学 一种具有抗氧化活性的贝特类衍生物、合成方法及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332842A (en) * 1963-08-30 1967-07-25 Ciba Geigy Corp Ether acids and derivatives thereof
US3332957A (en) * 1964-09-02 1967-07-25 Ciba Geigy Corp Amino esters of substituted phenoxy acetic acids
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
DE1668896C3 (de) * 1968-01-11 1974-08-29 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Phenoxyalkancarbonsäuren ihre Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2003430C3 (de) * 1969-01-31 1978-12-07 Laboratorien Fournier Gmbh, 6600 Saarbruecken p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3755603A (en) * 1970-07-01 1973-08-28 Syntex Corp Biphenylyloxyacetic acids in pharmaceutical compositions
GB1422679A (en) * 1972-11-16 1976-01-28 Funai Pharmaceutical Ind Ltd Substituted phenoxy-a-methylpropionic acid derivatives and a process for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
AR223305A1 (es) 1981-08-14
SE8005647L (sv) 1980-08-11
AU512971B2 (en) 1980-11-06
CA1069523A (fr) 1980-01-08
AR222773A1 (es) 1981-06-30
FR2300552B1 (fr) 1981-06-12
SE447651B (sv) 1986-12-01
FR2342723B1 (fr) 1981-05-29
ES445075A1 (es) 1977-08-01
DE2605382C2 (de) 1985-10-31
MX3485E (es) 1980-12-16
SE430329B (sv) 1983-11-07
CH620415A5 (fr) 1980-11-28
FR2342723A1 (fr) 1977-09-30
FR2300552A1 (fr) 1976-09-10
NL7601461A (nl) 1976-08-16
FI760328A (fr) 1976-08-13
NO760440L (fr) 1976-08-13
SE7601370L (sv) 1976-08-13
IE43078B1 (en) 1980-12-17
DD143909A5 (de) 1980-09-17
DD124115A5 (fr) 1977-02-02
US4072705A (en) 1978-02-07
AU1105376A (en) 1977-08-18
DE2605382A1 (de) 1976-08-26
JPS51131843A (en) 1976-11-16
JPS5195049A (en) 1976-08-20
LU74331A1 (fr) 1976-08-13
DK49676A (da) 1976-08-13
IE43078L (en) 1976-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH617657A5 (fr)
JPH07504169A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する置換フェニルエテニル化合物
JP4272271B2 (ja) ハロゲノ−ｏ−ヒドロキシジフェニル化合物の製造方法
EP0494016B1 (fr) Procédé de transvinylation et son application
EP0002408A1 (fr) Nouveaux composés phénoxy-alcanols substitués, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JPS59104347A (ja) アリ−ルアルカン酸エステルの製造法
JP4902976B2 (ja) フッ素化された１，３−ベンゾジオキサン、その製造及び使用
JPH07119228B2 (ja) １，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンのリチウム化法
FR2468574A1 (fr) Derives de l&#39;acide 4-chlorobiphenylalcoxy-acetique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
LU84748A1 (fr) Procede de preparation de derives de l&#39;acide 2-thiophene acetique et produits intermediaires necessaires pour leur preparation
WO1993007109A1 (fr) Acides 3,4-dihydro-4-oxo-3-(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant
FR2863613A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation.
JPH05148183A (ja) キノン誘導体の製造方法
CA1072110A (fr) Procede pour la preparation de composes a proprietes hypolipidemiques
JP6434261B2 (ja) ヨードベンズアミド型アルコール酸化触媒
CH672919A5 (fr)
WO2011101604A1 (fr) Procede de preparation de composes chimiques d&#39;interet par substitution nucleophile aromatique de derives d&#39;acides carboxyliques aromatiques portant au moins un groupement electroattracteur
JPWO2006049211A1 (ja) ２−アリール−２−フルオロアルカン酸及びそのエステル並びにそれらの製造方法
EP0575303A1 (fr) Un procédé pour la préparation de l&#39;acide 5-(2,5-diméthylphénoxy)-2,2-diméthyl pentanoique
JPS59225142A (ja) ２−〔４−（置換フエノキシ）フエニル〕プロピオン酸の製法
JP2009215198A (ja) 光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法
FR2573753A1 (fr) Procede de preparation d&#39;a-hydroxy-acides et composes obtenus par ce procede
FR2827278A1 (fr) Procede de synthese du carbonate de vinyle et de para-nitrophenyle et utilisation de ce compose pour la preparation de carbamates et de carbonates de vinyle
FR2578253A1 (fr) Nouveaux produits derives de l&#39;acide thienyl 2-malonique, leur procede de preparation et leur application
JP2003252831A (ja) 含フッ素乳酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased