NO760440L - - Google Patents

Info

Publication number
NO760440L
NO760440L NO760440A NO760440A NO760440L NO 760440 L NO760440 L NO 760440L NO 760440 A NO760440 A NO 760440A NO 760440 A NO760440 A NO 760440A NO 760440 L NO760440 L NO 760440L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
reaction
defined above
Prior art date
Application number
NO760440A
Other languages
English (en)
Inventor
A Mieville
Original Assignee
Orchimed Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB5979/75A external-priority patent/GB1539897A/en
Application filed by Orchimed Sa filed Critical Orchimed Sa
Publication of NO760440L publication Critical patent/NO760440L/no
Priority to NO771367A priority Critical patent/NO771367L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører industriprodukter som spesielt .
er nyttige som terapeutiske legemidler som er aktive på det . kardiovaskulære område så vel som hypolipidemiske, hypokolesterolemiske og spesielt kolagogiske midler. Den vedrører likeledes fremgangsmåter for fremstilling av disse.produkter og også deres terapeutiske anvendelse.
Mer spesielt omfatter søknaden:
1) Forbindelser av nedenstående formel II, som er
nye og nyttige terapeutiske industriprodukter; 2) forbindelser av formel i nedenunder som spesielt forekommer som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser,
av formel II og som likeledes er nyttige terapeutiske midler; forbindelser av formel I er nye produkter, med utelukkelse av noen produkter som allerede er beskrevet i det britiske patentskrift nr. 1.260.321 og det franske patentskrift nr. 2.157.853;
3) nye fremgangsmåter for fremstilling av forbind-
elser av formlene I og II; og
4) den terapeutiske anvendelse av de nye forbindelser
I og II, særlig som hypolipidemiske, hypokolesterolemiske og kolagogiske midler.
I henhold til oppfinnelsen foreslås p-(alkyl-karbonyl)-, p-(cykloalkyl-karbonyl)-, p-(aryl-karbonyl)-, p-(heteroaryl-karbonyl)-, p-[(a-alkyl-a-hydroksy)metyl]-, p-[(a-cykloalkyl-a-hydroksy) -metyl ]-, p-[ ( a-aryl-a-hydroksy)-metyl ], - p-[(ar-heteroaryl-a-hydroksy)metyl]-fenoksy-alkyl-karboksylsyrer og deres derivater (særlig de derivater som resulterer (i) fra forestring og amidifisering av karboksylsyrefunksjonen, og (ii) forestring og foretring av ar-hydroksyfunksjonen på den ene side eller omdannelsen av p-karbonylfunksjonen i acetalfunksjonen på den annen side) , som tijsvarer følgende formler:
i hvilke:
A representerer en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, cykloheksylgruppe; A kan likeledes representere en gruppe:
hvor X-^, X2, / som er like eller forskjellige, hver representerer H, Cl, Br, F, CF3, N02, NH2, OH, en C^-C^-aikylgruppe, enC^-C^-alkoksygruppe, en benzyloksy-, acetylamino-, acetoksygruppe, CHO, COOH, et radikal
COY (med Y = OH eller, fortrinns-
vis, en C,-C.-alkoksygruppe);Xrrepresenterer 0 eller S; og X7representerer H, Cl, Br];
R, X4 „ og X5_, som er like eller forskjellige, representerer hver
et hydrogenatom eller en C-^-C^-alkylgruppe; Xq er 0 eller OCH2CH20;
Y representerer H, OH, OM (hvor M er en metallrest) , en C^~C2.2~ alkoksygruppe (hvis hydrokarbonrest er rettlinjet eller forgrenet), en C_-C -sykloalkyloksygruppe, en C.-C -alkyltiogruppe, en
jo 14
2,3-dihydroksy-propyloksygruppe, 4-(2,2-diemtyl-l,3-dioksolannyl)-methylenoksygruppe som stammer fra forannevnte og tilsvarer formelen:
en fenoksygruppe, en substituert fenoksygruppe (spesielt en p-klorfenoksygruppe), en 3-pyridyl-metylenoksygruppe, en 5-(2-metyl-3-hydroksy-4-hydroksymetyl-pyridyl)-metylenoksygruppe av formel: en gruppe NZ1Z2 , NHCH2CH NZ^ , OCH2CH2NZ1Z2 , 0 (CH2) mCONZ1Z2 (med m = 1-4, og z^og Z2er C^-C^alkylgruppe, z^ogZ2kan sammen med nitrogenatornet som de er forbundet med, danne en N-heterocyklisk gruppe med 5-7 ledd som kan inneholde et annet heteroatom, f.eks.0bg N og som kan være substituert), en gruppe
R' représenterer et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe eller acetylgruppen; og deres addisjonssalter.
Med metallresten som. er representert ved M, forstås spesielt gruppene Na, K, 1/2 Ca, 1/2 Mg, 1/2 Zn og 1/3 Al, idet Na og K foretrekkes.
Alkyl-,' alkoksy- og alkyltiogruppene i henhold til oppfinnelsen presenterer en hydrokarbonrest som er lineær eller forgrenet. Blant de lavere C-^nz^-alkylgrupper er den gruppe som foretrekkes for X1, X„, X_ , X., X_, R og R' metylgruppen, de
1^345
grupper som foretrekkes forZ^og Z2er hydrogen, metyl-, etyl-, isopropyl- og n-butylgruppene; de atomer som foretrekkes for X^ er 0 og S.
Blant C^-C-^-alkoksygruppene er inkludert følgende foretrukne grupper: metoksy, etoksy, isopropyloksy, isobutyloksy, ter^iobutyloksy, 2-pentyloksy, 3-pentyloksy, 1-oktyloksy, 1-dodecyloksy.
De C 3 -C 8-cykloalkyloksygrupper som foretrekkes, er spesielt gruppene cyklopentyloksy, cykloheksyloksy og cyklo-oktyloksy.
Med N-heterocykliske grupper NZ^Z,, med 5-7 ledd og eventuelt substituert forstås spesielt gruppene pyrrolidino, morfolino, piperidino, 4-metylpiperidino, 4-metylpiperazino, 4-fenylpiperazino, 4-p-klorfenylpiperazino, heksametylenimino.
Blant gruppene Y som omfatter minst ett nitrogen-atom, er de foretrukne grupper for Y = NZ^Z2 gruppene nCCH^).^N(C2H,-)2, N(n-C^Hg)2, piperidino, morfolino; de foretrukne grupper for Y = NHCH2CH2NZ1Z2er gruppene 2-dimetylamino-étyl-amino og 2-dietylamino-etylamino; de foretrukne grupper for Y = OCH2CH2NZ^Z2er heksametyleniminoetoksy, morfolinoetoksy, piperidinoetoksy, 2-dietylaminoetoksy.
Med addisjonssalter forstår man ammoniumsaltene og syreaddisjonssaltene som oppnås med forbindelsene av formlene I og II som oppviser minst én aminogruppe. Syreaddisjonssaltene kan fremstilles ved omsetning av basen med en mineralsyre eller en organisk syre, spesielt med saltsyre, fumarsyre, maleinsyre og oksalsyre.
Nedenunder er det angitt forskjellige fremstillings-metoder for forbindelsene i og II og deres mellomprodukter. De metoder som gjelder forbindelser hvor A = substituert fenyl, kan naturligvis direkte overføres til forbindelser hvor A = heteroaryl.
De produkter som fremstilles i henhold til disse metoder, er angitt i tabellene i, il og III nedenunder. En del av hydroksyketon-mellomproduktene som forekommer i syntesen av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, er angitt i nedenstående tabell IV.
I henhold til oppfinnelsen anbefales terapeutiske preparater som spesielt er nyttige for behandling av hyperlipemi, og som omfatter i tilknytning til en fysiologisk akseptabel eksipient en aktiv farmasøytisk mengde av minst én forbindelse av formel i eller II eller et ikke-toksisk addisjonssalt av den angitte sammensetning, som aktiv ingrediens.
Forbindelsene av formel II oppnås på følgende måter:
1) Ut fra forbindelser av str uktur I i henhold til reaksjonsskjerna I:
Dette reaksjonsskjerna kommenteres som følger:
a) passasjen I ;> Ila utføres fortrinnsvis under anvendelse av kaliumborhydrid, men anvendelse av et metallisk isopropylat er mulig; b) i det tilfelle hvor A er - hvis , eller X^= NO^/innvirker reduksjonsmiljøet (passasje i >IIA) på denne funksjonN02; denne type forbindelser bør altså fremstilles ved en metode som utvikler alkohol funksjonen i ikke-reduserende miljø (kfr. punkt 2 nedenunder) ; - hvis X^, X2eller X^= OH, NH2, oppnås forbindelsene II hvorR' = alkyl og acetyl, indirekte; funksjonen OH eller NH2må faktisk innføres sist ut fra en funksjon N02 : passasjen N0.2OH utføres i henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte (se eksempel lengre ned) .
Passasjen N02ut^^res ved katalytisk reduksjon.
EKSEMPEL
Fremstilling av ( 4'- klorfenyl)-( 2- fenoksy- 2- metylpropionyliso-propyloksy)- karbinol.
annen nomenklatur: isopropyl-2-[4(a-p-klorofenyl-o—hydroksy)-metyl]-2-metylpropionat.
I en erlenmeyerkolbe oppløses 350 g isopropyl-2-[4-(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-metylpropionat i 4200 cm 3 metanol; 60 g KBH^tilføyes, og blandingen får henstå under røring i 8 timer ved omgivelsestemperatur; deretter avdampes metanolen, inndampningsresten tas opp i vann og metylenklorid; den organiske fase vaskes med vann til nøytralitet og tørkes så, og metylenkloridet fordampes under vakuum. Det blir igjen en oljeaktig rest som er meget klar og som nesten alltid har stor renhet og således kan anvendes for et hvert formål, kvantitativt utbytte (hvis det er igjen litt keton fra starten, kan dette lett fjernes ved inntil behandling med Girard-reagens. T) .
n^° 1,5428
EKSEMPEL
Fremstilling av karbinol med formelen:
Ovennevnte karbinolester hydrolyseres ved hjelp av NaOH(4n) i 6 .timer ved 80-85°C, og den ønskede sure karbinol oppnås ; smp. 132°C.
2) Direkte uten å gå via et keton (ikke-reduserende miljø)
I denne fremgangsmåte anvendes én av teknikkene for oppnåelse av forbindelser av struktur I, se kapittel Ab3 lengre ned; det er denne metode som foretrekkes spesielt for oppnåelse av forbindelser II i hvilke
A er
én avX1( X2 eller X3 er N02. 3) I henhold til en spesiell fremgangsmåte illustrert ved følg-ende skjema II: Alle trinn i skjema II er klassiske. Forøvrig passer denne spesielle reaksjonsmekanisme ikke for syntesen av alko- holene Ila for hvilke
, når én av X^, X2eller
X3er NH2, OH, CF3 eller alkoksy.
I
Nedenunder er gjengitt de metoder som angår syntesen av forbindelser av formel I.
A - Direkte tilgang til forbindelser av formel I
a) Metoder som benytter en Friedel- Crafts- reaksjon.
De to reaktanter III og IV, som er kommersielle eller kjente,
bringes til å reagere i et løsningsmiddel som er spesielt egnet til å realisere enFriedel-crafts-reaksjon (karbonsulfid, dikloretan, benzen, metylenklorid, nitrobenzen, nitrometan, forbindelsen IV selv). Katalysatoren er en Lewis-syre utvalgt blant aluminiumklorid, tinntetraklorid, titantetraklorid, bortrifluorid og antimonpentafluorid. Sistnevnte (sbFj.) bør uttrykkelig fasthol-des for utførelse av reaksjonen når én av substituentene i A,
dvs. X^, X~eller X^, er radikalet CF^.
Hvis én av substituentene X^ , X2 eller X^er NH2eller OH, kan denne metode ikke anvendes direkte, idet man må:
beskytte disse funksjoner med en acetylgruppe i form av
utføre Friedel-Crafts-reaksjonen med en forbindelse III som bærer en gruppe som lett kan utvikle NH2og OH: f.eks. en N02-gruppe (passasjen N02>- NH2er en klassisk reduksjon, mens passasjen N02<:>—^ OH kan oppnås direkte ved en i og for seg kjent fremgangsmåte). Med hensyn til substituentene Y i IV som tillater denne type reaksjon, hvor OCH3, OC2H5er foretrukket, må OH-gruppen utelukkes. < t MetodeAa2 Alle de bemerkninger som er gjort i ovenstående avsnitt, kommer likeledes til anvendelse her og må respekteres på samme må-te for at dette reaksjonsskjerna skal kunne følges, da dette er gyldig bare for forbindelsene A = aryl og heteroaryl. Med hensyn til forbindelsen oppnås den på klassisk måte - i henhold til én av følgende reaksjoner: b) Fremgangsmåter som anvender en organomagnesiumforbindelse.
Man utnytter i en slik fremgangsmåte den evne som organo-magnesiumforbindelsene har til å gi ketoner, når man lar den reagere med et nitril eller et syreklorid : man oppnår altså ketoner I; hvis man for reaksjonen med organomagnesiumforbindelsen ikke^anvender nitril eller et syreklorid, men et aldehyd^ oppnår man direkte en alkohol av formel II.
Metode Abl:
Anvendelse, av et nitril.-
Kondensasjonen utføres ved en temperatur mellom -10 og +30°C i det løsningsmiddel som ble anvendt for fremstilling av organomagnesiumforbindelsen VI (eter eller THF). Denne organomagnesiumforbindelse VI kan i alle tilfeller fremstilles ut fra
etter saltdanneIse av syrefunksjonen,
medNaOH (Y = ONa) eller bedre medCH3MgI ellerC2H5MgBr (Y = OMgI , OMgBr respektive).
Fremstillingen av organomagnesiumforbindelsen lar seg uttrykke: Br 4-MgBr og oppnås ved å omsette bromderivatet som er beskyttet på denne måte, med magnesium, i eter eller vannfritt THF. Det er imidlertid å foretrekke å utføre de to operasjoner hver for seg for seg selv ved å fremstille "dimagnesiumforbindel-sen" ved utskifting med CH^Mgl
i
^■- I- kke- begrensende eksempel som illustrerer denne metode.
Fremstilling av 2-[( para- benzoyl)- fenoksy]- 2- metylpropionsyre.
I en 500 cm<3>kolbe anbringes 26 g (0,1 mol) 2-[(para-brom) -fenoksy] -2-metylpropionsyre som man oppløser i 200 cm 3 varin-fritt THF, man avkjøler i isbad og tilføyer langsomt 0,2 mol metylmagnesiumjodid (fremstilt i THF). Etter at tilsetningen er ferdig, lar man temperaturen igjen stige og rører i 1 1/2 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter tilføyer man langsomt og dråpevis en løsning av 4,1 g (0,1 mol) benzonitril i 20 cm 3 THF;
man rører i 2 1/2 timer ved omgivelsestemperatur og heller reak-sjonsmiljøet ned i 500 cm 3 10 % HCl som er avkjølt med 500 g is. Man rører energisk og ekstraherer med eter. Etter vasking, tørk-ing og avfarvning av eterfåsene fordampes løsningsmidlet under vakuum, og den oljeaktige rest anbringes i vaku.umeksikator. Den ønskede 2-[ (para-benzoyl.)-fenoksy]-2-metyl-propionsyre krystalliserer langsomt ut. P = 22 g; utbytte = 77 %; smp. = 130°C.
Metode Ab2:
Anvendelse av et syreklorid.
Kondensasjonen føres denne gang ved lavere temperatur (mellom -30 og +10°C) méns man overvåker at syrekloridet aldri er i overskudd (det er. altså dette som skal helles ned i organomag-nesiumf orbindelsen) .
på den annen side fører anvendelsen av et kobberhåloge-nid (CuBr, CuCl , Cul) som man lar reagere (mol for mol) med VI, før man tilsetter syrekloridet,ganske ofte til gode utbytter. Fremstillingen av VI utføres som angitt ovenfor.
Ikke- begrensende" eksempel :Fremstilling av 2-[( para- 4'- fluorbenzoyl)- fenoksy]- 2- metylpropionsyre . 3 •
I en 500 cm kolbe fremstiller man 0,1 mol av "dimag-nesiumforbindelsen" ay formel:
som beskrevet i det foregående. så kjøles reaksjonsmiljøet til -25°C, og man tilsetter 19 g (0,1 mol) kobber (I)jodid. Ved hjelp av en ampulle med brom tilsettes en løsning av 10,7 g (0,1 mol) av p-fluorbenzoylklorid i 50 cm 3 THF dråopevis i løpet av en halv time. Man lar deretter temperaturen' i reaksjonsmiljøet stige til 15-20°C, og man heller det ned i 500 cm<3>10 % HCl + 500 g is. Etter ekstraksjon med eter, vasking, tørking og avfarvning av de forenede eterekstrakter fordampes løsningsmidlet under vakuum. Den faste rest er den ønskede syre. Smp. = 160°C; P ='20 g; utbytte = 68 %.
Metode Ab3
Anvendelse av et aldehyd.
Kondensasjonen utføres ved en temperatur som ligger mellom -10 og +30°C, i det løsningsmiddel som tjente til frem-r stilling av organomagnesiumforbindelsen VI (eter eller THF). Med hensyn til VI oppnås den som beskrevet ovenfor.
- I- kke- begrensende- e ks e mpe1 :
Fremstilling av 2-[ p-( g- para- nitrobenzyl- g- hydroksy)- metyl]-fenoksy- 2- metylpropionsyre av formelen:
I en 5.00 cm kolbe fremstilles 0,1 mol av "dimagnesium-forbindelsen" som angitt i det foregående. Reaksjonsmiljøet av-kjøles så i isbad, og man tilsetter langsomt, ved denne temperatur en løsning av 15 g (0,1 mol) para-nitrobenzaldehyd i 30 cm<3>THF. Man foretar så risting i 2 timer ved omgivelsestemperatur, hydrolyserer og behandler som beskrevet ovenfor. Den ønskede syrealkohol er et fast stoff som smelter ved 148°C.
<P = 21 g; utbytte = 64 %.
Ved metodene Abl,Ab2 ellerAb3 kan man visselig få direkte adgang til forbindelsene I eller II som er bærere av
subst ituenten
hvor , X2eller X^ vil være ufor-
likelige med en organomagnesiumreaksjon. Det er igjen det tilfelle hvor X-j^ , X2 eller X3= NH2 og OH; i dette tilfelle oppnås da forbindelsene av formlene I og II ved hjelp av mellomproduktet av , X2 eller X^= N02, som beskrevet under Aal.
c) Fremgangsmåter som anvender en fenol.
Direkte adgang til isosmørsyrefunksjonen.
Tre muligheter er beskrevet i følgende reaksjonsskjerna:
Metoden Acl som anvender "aceton/kloroform" foretrekkes hver gang når R = CB.^^a ^en fører til gode utbytter. Man kan la den gjennomgå en lett variant ved å isolere intermediært reak-sjonsproduktet aceton + kloroform =
og ved å la denne forbindelse reagere med hydroksyaceton VII i alkalisk miljø.
I kke- begrensénde eksempel ' •
Fremstilling av 2-[ 4-( para- klorbenzoyl)- fenoksy]- 2- metyl- propionsyre.
I en 20 1 kolbe anbringes 12 1 vannfritt aceton, 1,395 kg 4'-klor-4-hydroksybenzofenon og 1,44 kg (36 mol) natriumkarbonat. Man koker under tilbakeløpskjøling i 2 timer for tilveiebringelse
av fenatet , og umiddelbart deretter , med varmekilden utkoblet,
tilsetter man blandingen: 2,6 kg kloroform (18 mol) oppløst i 3,5 1 aceton.
Tilsetningen er tilstrekkelig til å.opprettholde til-bakeløpskjølingen som forblir opprettholdt slik i minst 6 timer. Deretter (det gjenstår å tilsette 1/4 av blandingen) avtar reak-sjonens eksotermisitet, og varmen kobles til igjen slik at tilba-keløpskjøllhgen kan opprettholdes i 6 til 8 timer etter avsluttet tilsetning. Man avkjøler, filtrerer natriumkloridet som er utfelt (natriumsaltet av den forventede syre er oppløst i aceton). Ace-tonet fordampes under vakuum, og inndampningsresten oppløses i et minimum av lunkent vann (ca. 35°C). Denne vannfase vaskes meget omhyggelig 3 til 4 ganger) med dikloretan for deretter å bli surgjort til pH 1 med HCl under avkjøling. Syren faller da ut. Man rører kraftig, etter 30 minutter, syren suges av, vaskes rike-lig med vann og tørkes deretter. P = 1,61 kg; smp. = 182°C;
utbytte = 85 %.
Denne syre inneholder noen spor (3-4 %) av fenol som ik-ke har reagert , mén alle de andre forurensninger har man kunnet fjerne takket være denne enkle behandling, og en rensning av syren med natriumbikarbonat viser seg helt unødvendig (hvilket er meget fordelaktig i industrien). For ellers å oppnå den i ren form krystalliserer man den ut fra toluen; smp. = 185°C.
Metoden Ac2 som anvender
(hvor forøvrig brom
kan være erstattet medCl eller I) foretrekkes spesielt når R = H eller når én av subst ituentene X-^ , X2eller X^i gruppe A er et radikal N02eller CF3...
Man utfører denne kondensasjon i etylalkohol eller isobutylmetylketon i nærvær av K-^CO^.
- Ikke- begrensende eks. empel.
Fremstilling av 2-[ 4-( para- klorbenzoyl)- fenoksy]- etylpropionat.
I en 2 1 kolbe anbringes 0,75 mol (175 g) 4'-klor-4-hydroksybenzofenon , 1,5 1 metylisobutylketon, 0,975 mol (134 g) K2C03og 0,8 mol (145 g) 2-brometylpropionat. Man oppvarmer i 8' timer ved tilbakeløpskjøling under meget god røring. Reaksjons-miljøet avkjøles deretter og filtreres på en Buchner-trakt.Løs-ningsmidlet fordampes deretter under vakuum, og resten destilleres.
Den forventede ester oppsamles ved 198-20l°C ved 0,01 mm Hg.
P = 190 g; utbytte = 76 %.
Med hensyn til reaksjonen ( metodeAc3) som anvender 2-hydroksy-isosmørsyre, dreier det seg om en dehydratasjon som kan utføres i DMF eller i toluen (i) i surt miljø (H-pSO^, APTS) eller (ii) i alkalisk miljø, idet mekanisme (i) er den som foretrekkes. Metoden utføres i overensstemmelse med tysk søknad nr. P 2112 272 5.
Ved den foretrukne metode som anvender blandingen aceton/ kloroform, oppnår.man en syre av formel:
som-man omdanner til amid eller ester.
på generell måte er omdannelsen av syrene av formel I til amider og estere gitt i det følgende.
Omdannelse til amid eller ester (med en tertiær alkohol, et alkoholamid eller 3-^pyridyl-metanol) .
Man syntetiserer først syrekloridet ved å gå ut fra ovennevnte syre og fosforpentaklorid i kulde (0 til 5°C). Dette syreklorid bringes til å reagere med aminet eller alkoholen, etter ønske, i nærvær av et tertiært amin (trietylamin eller pyridin) som er bestemt til å fange opp hydrokloridet som danner seg.
■ Pk- k- e— begrensende eksempel.<:>
Fremstilling av amidoestere av formel:
2[4-(p-klorbenzoyl)-fenoksy]-2-metylpropionsyre, 32 g
(0,1 mol) bringes i suspensjon i 250 cm 3tørt soluen, man avkjø-ler på isbad og tilføyer litt etter litt 20 g PClj. Man rører i 2 timer ved denne temperatur og, når alt er oppløst, fordamper man under vakuum toluenet og detP0Cl3som har dannet seg.
Den *faste rest: Smp. = 80°C, rekrystalliseres i heksan:dette er syrekloridet. Det således rensede syreklorid gjenoppløses i et minimum av toluen, man tilsetter 0,1 mol pyridin (8 g) og, langsomt, 0,1 mol (13 g) 4-hydroksy-N,N-dimetylbutyramid; man fullfører reaksjonen ved å oppvarme i 1 time i vannbad ved 50°C og lar deretter avkjøle, filtrerer pyridiniumklorhydratet, vasker den organiske, filtrerte fase med vann, tørker, avfarver og fordamper løsningsmidlet under vakuum. Den forventede ester krystalliserer ut. P = 35 g; utbytte = 22 %; smp. = 92°C. ;Omdannelse til ester (ut fra en sekundær eller primær alkohol). ;Man foretar en direkte forestring som er spesielt ut-studert og tilpasset for anvendelse av en sekundær alkohol, og deretter den samme for en primær alkohol med en meget raskere kinetikk. Denne metode består i å forestre.med en relativt liten mengde av den valgte alkohol: 1-1,5 1 alkohol pr. kg syre av formel I og 0,6 kg svovelsyre pr. 1 kg av den nevnte syre av formel I. ;Ikke- begr- ensende eksempel.;Fremstilling av 2-[ 4-( p- klorbenzoyl)- fenoksy]- 2- metylisopropyl-propionat. ;1 kg av ovennevnte syre bringes i suspensjon i 1,5 1 isopropanol. Man tilsetter 600 g svovelsyre langsomt og tilbake-løpskjøler i 12 timer. Man avkjøler, esteren krystalliserer ut, den suges omhyggelig av og vaskes deretter med 1 % natriumkarbonat under effektiv røring. Man suger pånytt av og rekrystallise-rer i 1,5 1 isopropanol i nærvær av benkull. Produktet som krys-talliseres ut påny, er rent. p = 1,020 kg; smp. = 80°C; utbytte = 85 ' ;Omdannelse til ester (en aminoalkohol eller et "alkoholamid"). ;Man kan visselig gå om syrekloridet, men den foretrukne metode er en transforestring som man foretar ved å gå ut fra en enkel ester (f.eks. metylester) og den aminoalkohol eller det "alkoholamid" som er valgt. Katalysatoren kan være natrium, et metallisk isopropylat (titanforbindelsen foretrekkes) eller ;ATPS.;f- I- k- k e*- b" e g- r- e ns end e-- ek- s e mpe 1
F remstilling av 2-( p- benzoylfenoksy)- dietylaminoetyl- 2- metyl-propionat.
3
I en 500 cm kolbe anbringes 299 g (1 mol) 2-(p-benzoyl-fenoksy)-metyl-2-metylpropionat, 30 g titan-isopropylat og 117 g
(1 mol) dietylaminoetanol; man oppvarmer i 45 minutter ved 120°C (innvendig temperatur) alt mens man destillerer den alkohol som danner seg. Deretter avkjøler man og heller ned i 10 % HCl i nærvær av eter. Vannfasen gjøres basisk og ekstraheres så med metylenklorid. Denne organiske fase vaskes omhyggelig med vann, tørkes, avfarves og konsentreres under vakuum. Restoljen er den forventede ester. P 264 g; utbytte = 69 %; omformet til maleat smelter produktet ved 62°C.
Med hensyn til hydroksyketonene VII
punkt tilfelles med alle de
produkter som er fremstilt ved
utgangs-
de beskrevne metoder Ac, så oppnås de ved en av de følgende metoder:
a - Friedel- Crafts- metode:
Det dreier seg om å anvende en av disse to metoder:
En slik teknikk er allerede beskrevet for første trinns vedkommende, i avsnitt Aa.
Annet trinn (demetylering) utføres med 48 % HBr eller AlCl-j eller pyridiniumklorhydrat.
Det følgende ikke-begrensende eksempel tas med for illustrasjonens skyld.
Fremstilling av 4'- klor- 4- hydroksybenzofenon.
I en 5 1 kolbe innføres 510 g aluminiumklorid (3,82 mol) og deretter 3,5 1 tørt metylenklorid og, langsomt, 4 30 g (4 mol)
■anisol; man avkjøler for opprettholdelse av temperaturen ved ca. 25°C og tilsetter så 600 g (3,44 mol) 4-klorbenzoylklorid dråpevis. Man foretar tilbakeløpskjøling i 6 timer, avkjøler henimot 25°C og heller reaksjonsmiljøet ned på 5 kg is og 0,5 1 konsentrert saltsyre. Man omrører godt under denne hydrolyse. Metylen-kloridfasen dekanteres , vaskes én gang med vann og helles så ned i en annen beholder pa o 5000 cm 3. Metylenkloridet kasseres og er-stattes i kolben med 2 1 klorbenzen. Man anbringer en Dean Stark-felle og utfører tilbakeløpskjøling for dehydratisering av miljøet. Når denne operasjon er avsluttet, avkjøler man til 50°C og tilsetter 800 g (6 mol) aluminiumklorid. Man oppvarmer il 1/2 timer
ved tilbakeløpskjøling (meget.lett sådan). Demetyleririgen utvikler seg hurtig. Man avkjøler og heller reaksjonsmiljøet ned på 6 kg', is og 0,5 1 konsentrert HCl . Man rører i 1,5 timer og suger av fellingsproduktet. sistnevnte vaskes med vann, med metylenklorid og deretter tørkes. P = 720 g; smp. = 178°C; utbytte = 90 %.
/3 - Metoder som anvender en organometallisk forbindelse.
Man anvender de metoder som er beskrevet ovenfor i avsnitt Ab, eller, nedenunder, i avsnitt Bal (organolitiumforbindel-ser). Det skal bringes et reaksjonsskjerna som gjengir disse og dessuten en ikke-begrensende eksempel for illustrasjonens skyld.
Ikke- begrensende ekjasmea»^/
Fremstilli ng av 3'- trifluormetyl- 4- hydroksybenzofenon.
Man avkjøler 0,15 mol (90 cm^) nBuLi i eter, til -70°C, tilsetter dråpevis 34 g (0,15 mol) 3-trifluormetylbrombenzen;
så rører man i 5 minutter ved -70°Cetter tilsetningen og, stadig ved denne temperatur, tilsetter 23 g (0,15 mol) natrium-4-metoksy-fenylkarboksylat. Man lar temperaturen stige og rører i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Man hydrolyserer , ekstraherer med .eter, vasker eterfasen med vann, tørker den,avfarver og konsentrerer den. Det gjenstår en olje som krystalliserer ut fra heksan. p = 32 g; utbytte = 76 %; smp. = 65°C.
For demetyleringen utfører man tilbakeløpskjøling i
30 milnutter av de 32 g som er nevnt ovenfor, pluss 170 g pyridiniumklorhydrat. Man avkjøler, tar opp i fortynnetHG1 (10%), ekstraherer med eter. Eterfasen ekstraheres med 2N natriumkarbonat og surgjøres. produktet faller ut. Smp. = 129°C; P = 28 g.
t - Metode som anvender et bromderivat.
Det dreier seg om følgende reaksjon:
Ikke- begrensende eksempel
Fremstilling av 4-( of- thenoyl) - f enol.
I en 250 cm 3 kolbe oppvarmer i 20 timer ved tilbakeløps-kjøling en blanding av 20 g 4-(g<->thenoyl)-brombenzen, 4 g vannfritt CuO, 10 g natrium-metylat, alt i 130 cm 3vannfri metanol. Dagen etter filtrerer man og fordamper metanolen. Man oppnår 15,3 g 4-(a-thenoyl)-anisol (smp. = 73°C) som man demetylerer med aluminiumklorid i klorbenzen, som beskrevet ovenfor. Man oppnår 13 g av den forventede fenbl. Utbytte = 85 %; smp. = 86°C.
- Spesielt tilfelle
Oppnåelse av
hvor minst to av substituentene er metoksy.
I første trinn kan den valgte eter ikke være en metyl-eter, man syntetiserer følgelig ved en av de tre ovennevnte metoder ( a, j3 eller ^ )en tert-butyleter:
ut fra hvilken man lett utvikler (i f.eks. APTS) hydroksyketo-net VII (metoksylert ved X-^ , X2eller x^) .
£~Metoder som ikke går over en eter
Funksjonen OH i VII frembringes.
utbytter når A = alkyl.
£2: ve<3 hjelp av mellomproduktet som har en sulfon-syrefunksjon
: via mellomproduktet som har en funksjon N02
'Sistnevnte metode er på den ene side interessant i og for seg og på den annen side for likeledes å fremstille et ferdigprodukt (av struktur I) som har en OH-gruppe som substituent . (f.eks. X^,X2eller x^ i A). Den er omtalt flere ganger og skal illustre-res nedenunder ved to eksempler.
Ikke- begrensende eksempel
Fremstilling av 4'- klor- 4- hydroksybenzofenon.
3 3
\ I en 500 cm kolbe anbringes 250 cm DMSO, 4,8 g (0,2 mol) NaH} man holder temperaturen på 70°C i 1 time (til løsnin-gen blir klar) . så tilsetter man dråpevis en løsning av 24,2 g (0,2 mol) benzaldoksim i 100 cm 3DMSO. Man holder temperaturen på 70°C i 1 time og lar den så falle til 15°c. Deretter tilsetter man en løsning av 26 g (0,1 mol) 4'-klor-4-nitrobenzofenon i 150 cm 3 DMSO. Man rører i 20 timer ved omgivelsestemperatur og heller så på surgjort vann. Man ekstraherer med eter og deretter med eterA 2n nat riumkarbonat. Man surgjør,, og produktet faller ut. P = 15 g; utbytte = 65 %; smp. = 178°C.
Ytterligere, ikke- begrensende eksempel
Fremstilling av 2-[ 4- ( 4- hydroksybenzoyl)- fenoksy]- 2- metylisopropyl-propionat.
Fremstillingsmetoden er identisk med foregående. imidlertid, for å unngå forsåpning av esterfunksjonen på utgangsforbindelsen av formel:
oppløses denne i DMSO ved +8°C, og natriumsaltet av benzaldoksim i suspensjon i DMSO (første trinn i fremstillingen) tilsettes litt etter litt med en spatel.Behandlingen er identisk med den som er angitt i foregående eksempel,og det forventede produkt oppnås med et utbytte på 76 +; smp. = 124°C.
I tabell IV nedenunder er det angitt alle de anvendte hydroksyketoner, deres fremstillingsmetodé, og man har også pre-sisert dem som er originale.
B - Tilgang på forbindelser av formel I via som mellomprodukt produkter med potensiell karboksylsyrefunksjon.
Den potensielle karboksylsyrefunksjon som er valgt,
er et "isobutyr"-aldehyd som man beskytter i form av acetalet:
(hvor Y, erCl-C^-alkyl, fortrinnsvis O^H^) for å gjøre de føl-gende fremgangsmåter a) og b) anvendelige.
Bal - Fremgangsmåter som anvender en organometallforbindelse.
Man nyttiggjør seg den egenskap som organometallforbin-delsene har i henhold til sin natur, nemlig å gi ketoner når man lar den reagere med et nitril , et syreklorid eller et karboksyl-syresalt: man oppnår således intermediært ketoner av formel:
Ved hydrolyse av acetalet VIII utvikler man aldehydet som man oksyderer til syre, idet syren deretter underkastes for-estrings- eller amidifiseringsreaksjoner.
Metode Bal
Anvendelse av en organolitiumforbindelse.
Reaksjonsmekanismene er angitt nedenunder (med
<Y>3<=><C>2<H>5).
Forbindelsen IX litiumdannes med BuLi i eter ved en temperatur som ligger mellom -70°Cog 0°C, det således oppnådde produkt bringes til å reagere med natriumsaltet av syren ACC^H (eller det tilsvarende nitril) ved omgivelsestemperatur; det således oppnådde keton X, behandlet i surt miljø,, frigjør et ketdnaldehyd som man oksyderer med kaliumpermanganat. Den oppnådde syre forestres eller amidifiseres i henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.
Forbindelsene IX er originale og oppnås klassisk i henhold til følgende reaksjonsskjerna: Som allerede angitt ovenfor (ved punkt Ab), kan man ved denne metode oppnå forbindelser X direkte for hvilke
med X-^ , X2 eller X^ = NH2eller OH; de sistnevnte
oppnås ut fra det tilsvarende nitrerte derivat (X^ , X2eller X^= N02).
Metode Ba2
Anvendelse av en organomagnesiumforbindelse.
Organomagnesiumforbindelsen kan oppnås ut fra IX f.eks. direkte (Mg i eter eller THF), eller ved utbytting medCH^Mgl. For kondenseringen av denne organomagnesiumforbindelse med et syreklorid eller et nitril gjelder de samme bemerkninger som ble gitt ved punkt Ab.
Det vil forståes at forbindelsene X hvor X^, X2eller X^ = OH ellerNH2bare kan oppnås ut fra et tilsvarende nitrert derivat.
Bb) Fremgangsmåter som anvender et " hydroksyketon".
Det dreier seg ganske enkelt om å kondensere, i alkalisk miljø,et hydroksyketon med et bromacetal i henhold til reaksjonen: ved å gå frem som beskrevet for
under Ac, idet kondensa-
sjonsproduktet X som således oppnås, behandles som angitt ovenfor for fremstilling av I.
C - Metode som tilveiebringer forbindelser med struktur I for hvilke:
XQ= -0(CH2)2-0- (derivater av 1,3-dioksolannyl)
Disse forbindelser oppnås ved innvirkning av etylengly-kol i nærvær av APTS på forbindelser av struktur I med X^= 0 og Y = OH; når 1,3-dioksolannylderivatene er oppnådd, kan man ikke. komme tilbake til de tilsvarende syrer (Y = OH) ved forsåpning av "dioksolanesteren" (for eksempel). Man må i virkeligheten stanse ved det alkaliske salt (XQ= -0(CH2)20-, Y = OK , ONa) da surgjø-ringen av sistnevnte spalter dioksolanringen som tidligere ble dannet, og gir ketosyren.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den generelle formel :
hvor A representerer en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, cykloheksylgruppe; A kan likeledes representere en gruppei :
f hvor , i X^ , som er like eller forskjellige, hver representerer H,C l, Br, F,C F3 , N02 , NH2 , OH , C^C^alkyl , C-^C^alkoksy, bénzyloksy, acetylamino, acetoksy, CHO, COOH, et radikal
( hvor Y - OH eller fortrinnsvis C-^-C^-alkoksy) ; X& representerer 0 eller S; og X-, representerer H, Cl, Br]; R, X^ og Xj ,som er like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller enC^ -C^ -alkylgruppe; Y representerer H, OH, OM (hvor M er en metallrest), enC1 -C12 -alkoksygruppe (hvor hydrokarbonresten er lineær eller forgrenet), en C3~Cg-cykloalkyloksygruppe , en C-^-C^-alkyltiogruppe , en 2,3-dihydroksypropyloksygruppe, en 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolannyl)-metylenoksygruppe som stammer fra forannevnte og tilsvarer formelen
en fénoksygruppe, en substituert fenoksygruppe (særlig en p-klor-fenoksygruppe)., en 3-pyridylmetylenoksygruppe, en 5-(2-metyl-3-hydroksy-4-hydroksymetylpyridyl)-metylenoksygruppe av formel :
en gruppe NZ1Z2 , NHCH2 NZ1 Z2 ', OCf^CJ^NZ-^ , 0 (CH2) mCONZ1Z2 (hvor m = 1 - 4) og hvor Z, og Z2 er C-^-C^-alkylgrupper , Z^ og Z2 kan sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, danne en N-heterocyklisk gruppe med 5-7 ledd, som kan inneholde et annet heteroatom, f .eks. 0 og N og kan være substituert) , en gruppe :
R' representerer hydrogenatomet, en C-^-C^-alkylgruppe eller acetylgruppen, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man utsetter det nevnte.produkt for en reduksjonsreaksjon ved hjelp av et reduksjonsmid-del, en forbindelse av formel:
hvor A, X4 , X5 , R og Y er definert som angitt ovenfor; og at man, om nødvendig, underkaster det resulterende produkt R'=H en for-et ringsreaks jon eller acetyleringsreaksjon.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel II som angitt i krav 1, i hvilken R = CH3 er definert som angitt ovenfor, A kan dog ikke representere en gruppe :
hvor!minst én av X^ , X2 og X^ er NH2 , OH, CF^ eller alkoksy, karakterisert ved at:1) man omsetter en forbindelse av formel
med et middel utvalgt blant HBr og AlCl^ , 2) man omsetter det således oppnådde fenolderivat av formel :
hvorH al erc l eller Br, med aceton/kloroformreaktanten,3) man underkaster den således oppnådde syre av formel
en dehalogeneringsreaksjon for å erstatte gruppen Hal med en OH-gruppe, og 4) om nødvendig, utsetter man det resulterende produkt for en eller flere reaksjoner for innføring av de andre grupper R' og Y.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel II som angitt i krav 1, hvor R er H eller en C^ -C^ -alkyl-gruppe, og A er definert som ovenfor, men ikke kan representere en substituert fenylgruppe
hvor minst én av x1 , X2 og X3 er NH2 eller OH; karakterisert ved at man omsetter et aldehyd av formel
med en organomagnesiumforbindelse av formel
hvoretter det således oppnådde produkt, om nødvendig , utsettes for en foretrings- eller acetyleringsreaksjon for innføring av gruppene R' = alkyl eller acetyl.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den generelle formel :
i hvilken 7A representerer en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, cykloheksylgruppe, A kan. likeledes represen tere en gruppe :
[hvor X^, X2 , X3 ,som er like eller forskjellige, hver representerer H, Cl, Br, F, CF3 , N02 , NH2 , OH, enC^ -C4~ alkylgruppe, en C^-C^-alkoksygruppe, benzyloksy-, acetylamin-, acetoksy-, CHO-, COOH-gruppe, et radikal
(hvor Y = OH eller fortrinnsvis C-^-C^-alkoksy) , X^ re presenterer 0 eller S; og X^ representerer H, Cl, Br] ; R, X^ og X^ , som er like eller forskjellige, hver representerer hydrogenatomet eller en C-^ -C^ -alkylgruppe;.! Y representerer H, OH, OM (hvor M er en metallrest) , en C-^ -C-^ -alkoksygruppe "(hvor hydrokarbonresten er rettlinjet eller forgrenet), en C^-Cg-cykloalkyloksygruppe , en C-^-C^-alkylt iogrup-pe, en 2 , 3-dihydroksypropyloksygruppe, en 4-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolannyl)-metylenoksygruppe som stammer fra forannevnte og tilsvarer formelen:
en fenoksygruppe, en substituert fenoksygruppe (særlig en p-klor- fenoksygruppe), en 3-pyridylmetylenoksygruppe, en 5-(2-metyl-3-hydroksy-4-hydroksymetylpyridyl)-metylenoksygruppe av formel:
en gruppe NZ1Z2 , NHCH^H^Zj^ , OCH2CH2NZ1Z2 , 0 (CH2 ) mCONZ1Z2 (hvor m = 1 - 4 og hvor Z-^ og Z2 er C-^ -C^ -alkylgrupper, Z-^ ogZ2 sammen kan danne , med nitrogenatomet som de er knyttet til, en N-heterocyklisk gruppe med 5-7 ledd som kan inneholde et annet heteroatom, f.eks. 0 og N, og kan være substituert), en gruppe
og deres syreaddisjonssalter, idet fremgangsmåten omfatter : I - én av følgende ruter :(a) omsetning i henhold til Friedel -C rafts av et halogenid av formel
(hvor A er definert som ovenfor, ogH al.^ representerer et halogen, fortrinnsvis klor) med en fenoksyalkylkarboksylsyreforbindelse av formel:
(hvor , X 5 og R er som definert ovenfor, ogY o har samme defi-nisjon som Y ovenfor med unntagelse av verdien Y = OH;(b) omsetning i henhold til Friedel-Crafts av et benzen-derivat av formel
(hvor x^ , og X^ er som definert ovenfor) med en p-klorkarbonyl-fenoksyalkylkarboksylsyreforbindelse av formel :
(hvor X^ , X,- , R ogY o er som definert ovenfor); (c) omsetning av et cyanobenzenderivat av formel A-CN (hvor A er en slik gruppe som definert ovenfor, med den ytterligere betingelse at den ikke omfatter noen substituent som er ømfintlig overfor organometalliske reaktanter) med en organomagnesiumforbindelse av formel:
(hvor X4, X5 og R er som definert ovenfor; X representerer Br, I; og representerer O-metall, OMgB r, OMgl , Y^ - kan representere OH, OCH3 og OC2 H5 når X er I); (d) omsetning av et halogenid av formel :
(hvor A er som ovenfor definert, med den ytterligere betingelse at den ikke omfatter en substituent som er ømfintlig overfor organometalliske reaktanger) med en organomagnesiumforbindelse av formel:
[hvor X, X^ , X5 , R og er som definert ovenfor under (c)](e) omsetning av et hydroksyketon av formel
(hvor A, X^ og Xj. er som definert ovenfor) med en reaktant utvalgt blant en gruppe som består av en aceton/kloroformblanding og reak-sjonsproduktet mellom aceton og kloroform, for oppnåelse av en syre av formel I hvor Y er OH, og R er CH0 :(f) omsetning av et hydroksyketon av formel
(hvor A, X^ og X5 er som definert ovenfor) med et halogenderivat av formel
(hvor R og Y er som definert ovenfor, og Hal2 representerer Br, C l eller I, idet Br er det foretrukne halogen) , idet reaksjonen utføres i en alkohol eller et keton i nærvær av I^CO-^ eller Na2 C03 ; ! (g) omsetning av et hydroksyketon av formel VII med en forbindelse av formel :
(hvor er definert som Y ovenfor og fortrinnsvis representerer en OH-gruppe), for oppnåelse av en forbindelse av formel I hvor R CH3 ;(h) omsetning av en organolitiumforbindelse av formel :
(hvor X4, X5 og R er som definert ovenfor; Y3 representerer en C-^-C^-alkylgruppe , fortrinnsvis C^H^ ) med en forbindelse valgt blant den gruppe som utgjøres av A-C02 Na og A-CN (hvor A er som definert ovenfor og ikke omfatter noen substituent som er ømfintlig overfor organometalliske forbindelser) for oppnåelse av en forbindelse av formel:
som, behandlet i surt miljø, gir et aldehydketon som man oksyderer ved hjelp av KMnO^ for oppnåelse av en syre av formel I (Y=OH );(i) omsetning av en organomagnesiumforbindelse av formel:
(hvor X4, X5 og R er som definert ovenfor; X representerer Br eller I; og Y3 representerer en C^-C^-alkylgruppe , fortrinnsvis CoHc ) med en forbindelse valgt blant gruppen som består av A-COCl og A-CN (hvor A er som definert ovenfor og ikke omfatter en substituent som er ømfintlig overfor organometalliske forbindelser) , for oppnåelse av en forbindelse av formel:
som man behandler som angitt under (h) ovenfor, for oppnåelse av en syre av formel I (Y =OH );(j) omsetning av et bromacetal av formel :
(hvor er som definert ovenfor) med et hydroksyketon av formel VII for oppnåelse av en forbindelse av formel :
som man behandler som angitt under (h)' ovenfor, for oppnåelse av en syre I (Y =OH ); og II. om nødvendig, omdannelse av syren og respektive av den således oppnådde ester til metallsalter og estere, og respektive til syrer og andre estere.
5.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den generelle formel:
(hvor X^ , X,. , R, A og Y er som definert ovenfor, idet verdien Y=OH er utelukket), karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formel I overifor (hvor Y er forskjellig fra OH) med etylen-glykol i nærvær avATPS .
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R' er H, CH3 , COCH3> og ved at Y er OH, c1 -c12 -alkoksy, C3-Cg-cykloalkyloksy, pyrrolidino, morfolino, piperidino, heksametylenimino, dimetylamino, dietylamino, dibutylamino, di-etylaminoetylamino, dimetylaminoetylamino, heksametyleniminoetoksy, morfolinoetoksy, piperidinoetoksy, dietylaminoetoksy.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at. R ' er H, CH3 , COCH3 , og ved at Y er OH, C^-C^ -alkoksy, C3 -Cg-cykloalkyloksy, pyrrolidino, morfolino, piperidino, heksametylenimino, dimetylamino, dietylamino, dibutylamino, di-etylaminoetylamino, dimetylaminoetylamino, heksametyleniminoetoksy , morf olinoetoksy , piperidinoetoksy,' dietylaminoetoksy.
NO760440A 1975-02-12 1976-02-11 NO760440L (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO771367A NO771367L (no) 1975-02-12 1977-04-20

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5979/75A GB1539897A (en) 1975-02-12 1975-02-12 Phenoxypropionic acid derivatives
GB5063075 1975-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO760440L true NO760440L (no) 1976-08-13

Family

ID=26240297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760440A NO760440L (no) 1975-02-12 1976-02-11

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4072705A (no)
JP (2) JPS5195049A (no)
AR (2) AR222773A1 (no)
AU (1) AU512971B2 (no)
CA (1) CA1069523A (no)
CH (2) CH617657A5 (no)
DD (2) DD143909A5 (no)
DE (1) DE2605382C2 (no)
DK (1) DK49676A (no)
ES (1) ES445075A1 (no)
FI (1) FI760328A (no)
FR (2) FR2300552A1 (no)
IE (1) IE43078B1 (no)
LU (1) LU74331A1 (no)
MX (1) MX3485E (no)
NL (1) NL7601461A (no)
NO (1) NO760440L (no)
SE (2) SE430329B (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1563195A (en) * 1975-08-20 1980-03-19 Sori Soc Rech Ind Derivating of phenoxy-alkylcarboxylic acids
FR2412540A2 (fr) * 1977-02-14 1979-07-20 Rolland Sa A Nouveau procede de preparation de derives d'acide methyl-2 phenoxy-2 propionique, nouveaux derives d'acide methyl-2 phenoxy-2 propionique et leur application en therapeutique
GB1569404A (en) * 1977-04-22 1980-06-11 Soc D Etudes Prod Chimique (2-isopropyl-4-(2'-theonyl)-5-methyl) phenoxy acetic acid
US4172082A (en) * 1977-05-16 1979-10-23 Riker Laboratories, Inc. Substituted thiophenes
FR2408577A1 (fr) * 1977-11-14 1979-06-08 Devinter Sa Nouveau procede de synthese d'esters para chlorobenzoyl phenoxy isobutyriques
FR2419928A1 (fr) * 1978-03-15 1979-10-12 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la n-phenylalanine, leur preparation et leur application comme medicaments
FR2420522A1 (fr) * 1978-03-20 1979-10-19 Unicler Derives de l'acide (m-benzoyl-phenoxy)-2 propionique et leurs applications comme medicaments
NL7903434A (nl) * 1978-05-09 1979-11-13 Alfa Farmaceutici Spa Derivaten van benzoylfenoxyalkaancarbonzuren met anti- lipemische en anticholesterolemische werking, alsmede farmaceutische preparaten die zo'n verbinding bevatten.
US4220801A (en) * 1979-07-23 1980-09-02 Abbott Laboratories Process for making 4-aroyl-substituted phenoxyacetic acids
CA1149803A (en) * 1979-10-09 1983-07-12 Carroll W. Ours HYDROXYAMINOMETHYL DERIVATIVES OF BENZOYL DI-SUBSTITUTED .alpha.-PHENOXY ALKANOYL ESTERS
US4323691A (en) * 1979-10-09 1982-04-06 Abbott Laboratories Hydroxyaminomethyl derivatives of benzoyl di-substituted α-phenoxyalkanoyl esters
HU190053B (en) * 1982-12-28 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for the production of new 1,1-diphenyl-propanol-derivatives, as well as of therapeutic preparations containing them
JPS617230A (ja) * 1984-06-20 1986-01-13 Asahi Chem Ind Co Ltd ４−（パラフルオロベンゾイル）−２，６−ジメチルフエノ−ル及びその製造方法
JPS6112643A (ja) * 1984-06-27 1986-01-21 Asahi Chem Ind Co Ltd ４−（パラハロゲノベンゾイル）−２，６−ジメチルフエノ−ルのアルカリ金属塩及びその製造方法
DE3512179A1 (de) * 1985-04-03 1986-12-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen
FR2705343B1 (fr) * 1993-05-17 1995-07-21 Fournier Ind & Sante Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
EP1089968B1 (en) * 1998-06-30 2005-04-20 The Regents Of The University Of California Thyroid hormone analogues and methods for their preparation
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DK1353694T3 (da) * 2001-01-26 2008-03-25 Schering Corp Kombinationer af ezetimibe med aspirin til behandling af vaskulære tilstande
WO2002058685A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US20020151536A1 (en) * 2001-01-26 2002-10-17 Schering Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
KR20040025889A (ko) * 2001-01-26 2004-03-26 쉐링 코포레이션 혈관성 질환을 치료하기 위한 스테롤 흡수 억제제와심혈관성 제제의 조합물
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
EP1363668B1 (en) * 2001-01-26 2007-08-15 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
EP1355644B1 (en) * 2001-01-26 2006-06-28 Schering Corporation The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
AR038956A1 (es) * 2001-05-25 2005-02-02 Schering Corp Uso de un compuesto que regula la produccion o niveles de peptidos beta amiloides para la manufactura de un medicamento para tratar la enfermedad de alzheimer y/o para regular dichos niveles de peptidos amiloides beta en un sujeto
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
SI1427409T1 (sl) * 2001-09-21 2009-02-28 Schering Corp Postopki za zdravljenje ali preprečevanje vaskularnega vnetja z uporabo zaviralca(-ev) absorpcije sterola
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
DK1429756T3 (da) * 2001-09-21 2007-03-19 Schering Corp Behandling af xanthoma med azetidinonderivater som sterolabsorptionsinhibitorer
WO2004043457A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
US7259186B2 (en) * 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
RU2356549C2 (ru) * 2002-12-17 2009-05-27 Эббетт ГмбХ унд Ко.КГ Композиция, включающая фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или производное
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
JP5137228B2 (ja) 2003-03-07 2013-02-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用
US7192944B2 (en) * 2003-03-07 2007-03-20 Schering Corp. Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
EP1601669B1 (en) * 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
CA2544309A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-26 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
CN1966484B (zh) * 2005-11-14 2011-02-02 北京美倍他药物研究有限公司 新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途
US20090054450A1 (en) * 2007-06-19 2009-02-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of use for treating or preventing lipid related disorders
FR2918366B1 (fr) * 2007-07-02 2009-10-23 Synkem Soc Par Actions Simplif Nouveau procede de preparation du fenofibrate
US20090182053A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-16 Tong Sun Fenofibric acid amorphous dispersion; method of making; and method of use thereof
US20090187040A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Tong Sun Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof
US20110077232A1 (en) * 2008-06-06 2011-03-31 Nicox S.A. Compositions comprising atorvastatin 4-(nitrooxy) butyl ester and a hypolipidemic drug
CN104628554A (zh) * 2015-02-09 2015-05-20 徐州工程学院 一种非诺贝特酸晶型及其制备方法
CN116082145A (zh) * 2023-01-19 2023-05-09 天津科技大学 一种具有抗氧化活性的贝特类衍生物、合成方法及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332842A (en) * 1963-08-30 1967-07-25 Ciba Geigy Corp Ether acids and derivatives thereof
US3332957A (en) * 1964-09-02 1967-07-25 Ciba Geigy Corp Amino esters of substituted phenoxy acetic acids
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
DE1668896C3 (de) * 1968-01-11 1974-08-29 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Phenoxyalkancarbonsäuren ihre Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2003430C3 (de) * 1969-01-31 1978-12-07 Laboratorien Fournier Gmbh, 6600 Saarbruecken p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3755603A (en) * 1970-07-01 1973-08-28 Syntex Corp Biphenylyloxyacetic acids in pharmaceutical compositions
GB1422679A (en) * 1972-11-16 1976-01-28 Funai Pharmaceutical Ind Ltd Substituted phenoxy-a-methylpropionic acid derivatives and a process for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
SE8005647L (sv) 1980-08-11
DK49676A (da) 1976-08-13
LU74331A1 (no) 1976-08-13
SE430329B (sv) 1983-11-07
FR2342723A1 (fr) 1977-09-30
ES445075A1 (es) 1977-08-01
SE447651B (sv) 1986-12-01
DD124115A5 (no) 1977-02-02
CH617657A5 (no) 1980-06-13
JPS5195049A (en) 1976-08-20
AR222773A1 (es) 1981-06-30
FR2342723B1 (no) 1981-05-29
DE2605382A1 (de) 1976-08-26
JPS51131843A (en) 1976-11-16
SE7601370L (sv) 1976-08-13
IE43078B1 (en) 1980-12-17
AR223305A1 (es) 1981-08-14
CA1069523A (en) 1980-01-08
US4072705A (en) 1978-02-07
DE2605382C2 (de) 1985-10-31
FR2300552A1 (fr) 1976-09-10
AU1105376A (en) 1977-08-18
DD143909A5 (de) 1980-09-17
IE43078L (en) 1976-08-12
CH620415A5 (no) 1980-11-28
MX3485E (es) 1980-12-16
FI760328A (no) 1976-08-13
NL7601461A (nl) 1976-08-16
FR2300552B1 (no) 1981-06-12
AU512971B2 (en) 1980-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO760440L (no)
SU764610A3 (ru) Способ получени производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов или их солей
CA1167036A (en) Synthesis of acylated benzothiophenes
Buon et al. Synthesis of 3-Substituted and 2, 3-Disubstituted-4H-1, 4-Benzoxazines
Bennetau et al. Directed lithiation of unprotected benzoic acids
US3441570A (en) 3-tertiary aminoalkylamino-3-phenyl oxindole compounds
GB2123814A (en) Novel intermediates
NO771367L (no)
US4954659A (en) 1,4-bis (dihydroxyphenyl) butane and analogs
JP3450827B2 (ja) 置換２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸およびそれらの塩の合成方法
WO2019138422A1 (en) Process for the preparation of crisaborole and its intermediates
IE64357B1 (en) New heteroarotinoid derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4208425A (en) Novel diketones
US4153719A (en) Aromatic diketones
OHISHI et al. Reactions of salicylaldehydes with bromonitromethane
DK161510B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(lavere alkoxy)-5-(trifluormethyl)-1-napthalencarboxylsyre
RU2295521C2 (ru) Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства
US4232039A (en) Phenyl- or cycloalkyl-benzo-oxacyclic compounds
CN109232261B (zh) 一种苄溴化合物的制备方法
JPH05155881A (ja) ２−置換ベンゾ［ｂチオフェンおよびその中間体の製造方法
SU332626A1 (ru) Способ получения производных 2 карбамид- ,3-оксибензофурана
US3989718A (en) [1]Benzothieno[3,2-b]furans
Azzena et al. Regioselectivity in the reductive cleavage of pyrogallol derivatives: reductive electrophilic substitution of acetals of 2, 3-dimethoxyphenol
Jílek et al. Reactions of 4, 4'-disubstituted diphenyl sulfides with chloroacetyl chloride and aluminium chloride
Bieniek et al. Application of organolithium and related reagents in synthesis, part 29 [1]. A concise regiospecific conversion of benzoic acids into 5-(2-carboxyphenyl)-5-phenylpent-2-enoic acids