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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Piperidinderivates der Forml I
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und seiner Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II
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katalytisch hydriert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Platindioxid-Katalysators durchführt.
In der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2408 476 sind neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel Ia
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und deren Säureadditionssalze beschrieben. In der obigen Formel können die Variabeln verschiedene, definierte Bedeutungen haben. So kann R1 u. a. Wasserstoff oder Methyl, R2 und R5 je Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, Rs und R4 u. a. Wasserstoff, eine niedereAlkyl- oder Alkoxygruppe oder Halogen und Rs überdies u. a. auch eine Cycloalkylgruppe bedeuten, während X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Diese Verbindungen besitzen pharmakologische Eigenschaften, die für Antidepressiva charakteristisch sind, insbesondere hemmen sie an der Ratte die A-Form der Monoaminoxidase, die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen und antagonisieren die Wirkung von Tetrabenazin.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung einer von der obigen allgemeinen Formel Ia umfassten, aber in der genannten Offenlegungsschrift nicht beschriebenen Verbindung, die sich gegenüber den dort beschriebenen Verbindungen insbesondere durch eine besonders starke Monoaminoxidase-hemmende Wirkung auszeichnet.
Die erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindung ist das 4 (7Brom-S-methoxy-2-benzofuranyl)-pipen.din der Formel I
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Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindung der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
Die Verbindung der Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren hemmen, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht, an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv und reversibel deren A-Form, nach oraler oder subcutaner Verabreichung von Dosen ab 1,0 mg/kg.
Nach Verabreichung von je 100 mg/kg Testsubstanz an Ratten per os, Töten der Tiere nach 2 Stunden, Herstellen von Hirnhomogenisaten und Leberhomogenisaten und Bestimmen der durch diese bewirkten, aber gehemmten Oxidation von isotopisch markiertem Serotonin als Substrat der A-Form der Monoaminoxidase in o/o der durch entsprechende Organhomogenisate von unbehandelten Ratten bewirkten, nicht gehemmten Oxidation des gleichen Substrats wurden für das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I Werte von je 2 /0 (Hirn- bzw.
Leberhomogenisat) gefunden, während durch das Hydrochlorid der in bezug auf Monoaminoxidase-Hemmung wirksamsten der in der obengenannten Offenlegungsschrift beschriebenen Verbindungen, des 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-piperidins, bei gleicher Dosierung eine weniger starke Verminderung der Oxidation des gleichen Substrats auf 9 O/o bzw. 12 /o bewirkt wurde.
Die neue Verbindung der Formel I zeigt auch eine, im Vergleich zur sehr starken MAO-A-Hemmung weniger ausgeprägte Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin ins Herz der Ratte bei oraler oder subcutaner Verabreichung von Dosen von 10 is 100 mg/kg und hemmt auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Ferner antagonisiert sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die hypotherme Wirkung von Reserpin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Das neue Piperidinderivat der Formel I und seine Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel II
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katalytisch hydriert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel II kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und gegebenenfalls unter Zusatz von Bromwasserstoffsäure, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 1000 C und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden.
Der Ausgangsstoff für das obengenannte Verfahren lässt sich in zwei Stufen aus dem 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin herstellen. Letztere Verbindung kann ihrerseits beispielsweise hergestellt werden, indem man 3-Brom-5- methoxysalicylaldehyd mit einem 4-(Halogenmethyl) -pyridin, insbesondere 4- (Chlormethyl) - oder 4-(Brommethyl)-pyridin, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Kaliumcarbonat, sowie gegebenenfalls Natrium- oder Kaliumjodid unter Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid umsetzt, wobei zusätzlich zur Ätherbildung zum intermediären 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-3-brom-5-methoxybenzaldehyd auch unter Wasseraustritt die Bildung des Benzofuranringes erfolgt.
Aus dem 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin erhält man in an sich bekannter Weise durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern des Methanols, z. B. mit Halogenwasserstoffsäureestern wie dem Bromid oder Jodid, die entsprechenden N-Methyl-pyridiniumverbindungen. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol, Äthylmethylketon, Athyl- acetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 1000 durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man aus den vorgenannten Pyridiniumverbindungen durch partielle Reduktion, vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium, wobei man beispielsweise zur vorgelegten Lösung der Pyridiniumverbindung in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser, allmählich eine wässrige Lösung von Natriumhydrid zufügt und das Reak tionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 600 Celsius, vorzugsweise Raumtemperatur bis 350 C, eingehalten wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Äthylmethylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Salzbildung mit der Verbindung der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,01 mg/kg und 1,0 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen können in üblicher Weise hergestellt werden und enthalten vorzugsweise 0,5 bis 10 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
25,1 g (0,078 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 970 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,2 g Platindioxid-Katalysator und 13,1 g wässriger 480/oiger Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 250 und unter Normaldruck solange hydriert, bis ca. 100 o/o der theoretisch benötigten Wasserstoffmenge aufgenommen sind. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und wässriger 2-n-Ammoniaklösung verteilt, die Äthylacetat-Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum (Kurzweg) destilliert.
Die bei 180-2000 und 0,1 Torr übergehende Fraktion ist das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-piperidin. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylmethylketon bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 231-2340.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 75,5 g (0,327 Mol) 3-Brom-5-methoxysalicylaldehyd, 53,6 g (0,327 Mol) 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 194 g Kaliumcarbonat und 15 g Kaliumjodid werden in 320 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 20 Stunden auf 1500 unter Rühren erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf ca. 500 gekühlt und bei dieser Temperatur genutscht. Der Filterrückstand wird mit 200 ml Dimethylformamid auf 1000 erwärmt und abgenutscht, und der neue Filterrückstand mit Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird anschliessend durch Erhitzen während 2 Stunden im Hochvakuum auf 800 von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 800 g Aluminiumoxid (Aktivität II, Neutral) chromatographiert.
Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 4 (7-Brom-5 -methoxy-2-benzofuranyl) -pyridin, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 1.49-1520 schmilzt.
b) 23,4 g (0,767 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 470 ml Äthylmethylketon gelöst und mit 11,5 ml Methyljodid 15 Stunden bei ca. 500 gerührt.
Hierauf wird die Lösung auf - 60 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit Äther Petroläther nachgewaschen. Das so erhaltene 4-(7-Brom-5methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-pyridiniumjodid schmilzt bei 260-2650 und kann direkt weiterverarbeitet werden.
c) Zu einer Lösung von 31,2 g (0,07 Mol) 4-(7-Brom-5methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-pyridinium-jodid in 200 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 10,7 g Natriumborhydrid in 60 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt.
Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser kristallisiert, wobei man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl) -1-methyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin vom Smp. 73-770 erhält. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther-Tetrahydrofuran bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 247-2500.