CH560180A5

CH560180A5 - Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity

Info

Publication number: CH560180A5
Application number: CH1445071A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1971-10-05
Filing date: 1971-10-05
Publication date: 1975-03-27
Also published as: JPS5852994B2; JPS5695163A; SU523632A3; JPS5695180A; ZA727125B; AU4740572A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutiline der Formel I,
EMI1.1
wonn
R1 für Äthyl oder Vinyl steht, n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, X für Schwefel oder eine Gruppe
EMI1.2
steht, worin Y und Z, wenn sie gleich sind, je für Sauerstoff oder Schwefel stehen, oder wenn sie verschieden sind, Y Sauerstoff und Z Schwefel bedeuten, wobei Y das Bindeglied zum Pleuromutilinrest darstellt, und
R2 und R3 für je eine niedere Alkylgruppe stehen, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom entweder einen Mono-aza-Heterocyclus oder einen Heterocyclus, der neben dem N-Atom auch Schwefel, Sauerstoff oder eine Gruppe = N-R4 im Ring enthält, bilden, wobei R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Pleuromutilinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem mar eine Verbindung der Formel II,
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worin Rt obige Bedeutung besitzt und R5 für Alkyl oder Aryl steht, mit einer Verbindung der Formel III,
EMI1.4
worin n, X, R2 und R3 obige Bedeutung haben, umsetzt, und die erhaltenen Pleuromutiline der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Das Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man in einer Lösung von Natrium in einem wasserfreien niederen Alkohol, z. B. in Äthanol, ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel III, z. B. ein Hydrohalogenid, oder die freie Base löst. Zu dieser Lösung wird nun die Lösung einer Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aliphatischen Keton, wie Äthylmethylketon oder Aceton, zugesetzt. Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 25 bis 55 C, und dauert zwischen 2 und 5 Stunden.

Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und anschliessend gereinigt werden. Die Basen können in bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Die erhaltenen tertiären Aminoverbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit einem Quaternisierungsmittel quaternisiert werden.

Die durch R2 und R3 symbolisierten Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome; die durch R4 dargestellte niedere Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Der durch R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildete Heterocyclus besitzt vorzugsweise 5 bis 7, insbesondere 6 Ringglieder.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man a') eine Verbindung der Formel IV,
EMI1.5
worin
R, obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel V, YSO2-Rs V worin R5 obige Bedeutung besitzt, und
Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt oder b') zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIb,
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worin R5 obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel IIa,
EMI2.2
worin R5 obige Bedeutung besitzt, reduziert.

Die Umsetzung nach Verfahren a' kann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Benzol usw., vorzugsweise jedoch in einem gleichzeitig als Säurebindemittel wirkenden Lösungsmittel, z. B. in Pyridin, durchgeführt werden. Als Verbindung der Formel V wird beispielsweise p-Toluolsulfochlorid eingesetzt.

Die Reaktion kann z. B. bei Temperaturen zwischen -15 und -10" C verlaufen und dauert zwischen 2 und 4 Stunden.

Die Hydrierung einer Verbindung der Formel IIa nach Verfahren b' erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise eines Palladium- oder Platin-Kohle-Katalysators, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Essigester, und bei Raumtemperatur.

Die Verbindungen der Formel III können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VI,
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worin n, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Thioharnstoff umsetzt und die gebildeten Komplexe alkalisch hydrolysiert.

Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu- den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie stellen wertvolle Antibiotika dar und entfalten ihre Hemmwirkung gegen Bakterien bei minimalen Hemmkonzentrationen zwischen ca. 0,02 bis 5,0g/ml, gegen Mycoplasmen zwischen 0,04 und 30,ug/ml.

Sie besitzen neben ihrer Bedeutung in der Humanmedizin weiters eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen tierpathogene Keime, so dass sie auch in der Tierheilkunde verwendet werden können. Überdies bilden die erfindungsgemässen Verbindungen hervorragende Zusätze zu Futtermittelmischungen.

Weiters kann durch Zusatz der erfindungsgemässen Verbindungen zu befruchteten Hühnereiern oder durch ihre Beigabe zum Samen bei der künstlichen Befruchtung von Truthennen eine Übertragung von Mycoplasmeninfektionen verhindert werden.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel 1
14-Desoxy-14 -[(2-dimethylaminoäthyi)- mercapto acetoxy] -mutilin
Zur Lösung von 1,40 g Natrium in 50 ml abs. Äthanol werden in einer Stickstoffatmosphäre portionenweise 2,70 g über Phosphorpentoxid getrocknetes Dimethylaminoäthanthiol-hydrochlorid zugegeben. Anschliessend werden 10,60 g 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin in 30 ml Äthylmethylketon in der Wärme gelöst und unter Rühren zugetropft Die Reaktionsmischung wird noch 4 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 50-55" C gerührt. Dann wird fast zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst und das Produkt durch Ausschütteln mit 3 Portionen in Salzsäure als Hydrochlorid in die wässrige Phase übergeführt.

Daraus kann die Base nach Einstellen auf pH 11 durch Zugabe von Natriumhydroxid neuerlich mit Essigester extrahiert werden. Die Essigesterlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Das Hydrochlorid wird daraus durch Eindampfen mit methanolischer Salzsäure im Vakuum gewonnen. Der Erweichungspunkt liegt nach dem Trocknen über Kaliumhydroxid bei 95" C.

Zur Herstellung des Trimethylammoniumjodids werden 870 mg 14-Desoxy-14-[(2-dimethylaminoäthyl) -mercapto- acetoxy]-mutilin in 15 ml Methanol mit 3 ml Methyljodid 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung stark eingeengt, bis zur Trübung mit Äther versetzt und stark gekühlt. Die durch weiteren Ätherzusatz vervollständigte Fäl- lung wird abgesaugt, gründlich mit Äther nachgewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Erweichungspunkt: 150 bis 1600 C.

Beispiel 2 14-Desoxy-14-[2-piperidinoäthyl- mercaptoacetoxy -mutilin
0,63 g Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, unter Stickstoff zur Äthylatlösung 2,17 g Piperidinoäthanthiol-hydrochlorid in Portionen zugegeben und dann 6,4 g 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin, gelöst in 30 ml Äthylmethylketon, zugetropft. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Methanol/Chloroform-Gemisch (2: 1) gereinigt und mit methanolischer Salzsäure in das Hydro chlorid übergeführt, das nach dem Verreiben mit Äther und Trocknen einen Erweichungspunkt von 88-92 C besitzt.

Beispiel 3
14-Desoxy-14-[(2-diäthylaminoäthyl) -mercapto acetoxyl] -dihydromutilin a) 14-Desoxy-1 4-tosyloxyacetoxydihydromutilin (Verfahren a')
Zur Lösung von 8,86 g Dihydropleuromutilin in 30 ml trockenem Pyridin werden bei -15" C C 6,10 g p-Toluolsulfo- chlorid auf einmal unter heftigem Rühren zugegeben; man rührt 2 Stunden bei -15" C und dann noch 1 Stunde bei 0 C.

Dann wird auf Eiswasser gegossen und das Produkt in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird unter Kühlung nacheinander mit Eiswasser und anschliessend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen liefert ein dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt mit einem Erweichungspunkt von 78-800 C.

b) 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin (Verfahren b')
0,53 g 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin werden in 10 ml Essigester mit 0,10 g 10%iger Palladiumkohle als Katalysator bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff ist nach etwa
1 Stunde aufgenommen. Die Lösung wird durch Filtration vom Katalysator befreit und im Vakuum eingedampft. Erweichungspunkt 78-80 C.

c) 14-Desoxy-14-[(2-diäthylaminoäthyl) -mercaptoacetoxy] dihydromutilin
5,35 g 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin werden in 15 ml warmem Äthylmethylketon gelöst und zu einer gut gerührten Lösung von 1,70 g Diäthylaminoäthanthiol-hydrochlorid in vorher bereiteter Natriumäthylatlösung (aus 650 mg Natrium in 25 ml absolutem Äthanol) unter Stickstoff zugetropft. Nach vierstündigem Rühren bei Raum temperatur und 30minutigem Erhitzen auf 50-55" C wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das Hydro chlorid besitzt einen Erweichungspunkt von 45-48 C.

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben kann das Diäthylmethylammoniumjodid erhalten werden. Erweichungspunkt 115-118" C.

Beispiel 4
14-Desoxy-14-[(2-diäthylaminoäthyl) -mercapto acetoxyj -mutilin
1,30 g Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung werden unter Stickstoff 3,40 g feingepulvertes, über Phosphorpentoxid getrocknetes Di äthylaminoäthanthiol-hydrochlorid portionsweise zugegeben.

Hierauf wird eine Lösung von 10,60 g 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin in 30 ml Äthylmethylketon unter Rühren zugetropft. Es wird noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend 30 Minuten bei 50-55 C gehalten und dann fast zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und daraus mit 3 Portionen 2n Salzsäure die Base extrahiert. Aus der mit Natriumhydroxid alkalisch (pH 11) gemachten wässrigen Phase wird die Base neuerlich in Essigester aufgenommen. Die Essigesterschicht wird schliesslich zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die freie Base in methanolischer Salzsäure aufgenommen und bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Das Salz ist hygroskopisch und in Wasser gut löslich. Nach dem Trocknen über Kaliumhydroxid hat es einen Erweichungspunkt von ca.

100 C.

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben kann man das Di äthylmethylammoniumjodid mit einem Erweichungspunkt won 110-115"C erhalten.

Beispiel 5
14-Desoxy-14-[(2-morpholinoäthyl) -mercapto acetoxyj-mutilin
Aus 0,21 g Natrium und 20 ml abs. Äthanol wird eine Natriumäthoxidlösung bereitet und dann 0,80 g Morpho linoäthanthiolhydrochlorid portionenweise unter Stickstoff eingetragen. Zu dieser Mischung wird die Lösung von 2,12 g 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin in 10 ml Äthylmethylketon unter Rühren zugetropft und noch 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird im Vakuum stark eingeengt, Essigester und 2n Salzsäure zugesetzt und nach Trennung der Schichten noch zweimal mit 2n Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die ausfallende freie Base in Essigester aufgenommen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Essigesterlösung wird im Vakuum eingedampft.

Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (1 :1) als Eluens.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutiline der Formel I, EMI3.1 worin Rt für Äthyl oder Vinyl steht, n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, X für Schwefel oder eine Gruppe EMI3.2 steht, worin Y und Z, wenn sie gleich sind, je für Sauerstoff oder Schwefel stehen, oder wenn sie verschieden sind, Y Sauerstoff und Z Schwefel bedeuten, wobei Y das Bindeglied zum Pleuromutilinrest darstellt, und R2 und R3 je für eine niedere Alkylgruppe stehen, oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom entweder einen Mono-aza-Heterocyclus oder einen Heterocyclus, der neben dem N-Atom auch Schwefel, Sauerstoff oder eine Gruppe = N-R4 im Ring enthält, bilden, wobei R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel II, EMI4.1 worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5 für Alkyl oder Aryl steht, mit einer Verbindung der Formel III, EMI4.2 worin n, X, R2 und R3 obige Bedeutung haben, umsetzt, und das erhaltene Pleuromutilin der Formel I gewünschtenfalls in sein Säureadditionssalz überführt.

II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Pleuromutiline der Formel I zur Herstellung ihrer Quartärsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene tertiäre Amino-Verbindungen mit einem Quaternisierungsmittel quaternisiert.