SU523632A3 - Способ получени плевромутилинов - Google Patents

Способ получени плевромутилинов

Info

Publication number
SU523632A3
SU523632A3 SU1835486A SU1835486A SU523632A3 SU 523632 A3 SU523632 A3 SU 523632A3 SU 1835486 A SU1835486 A SU 1835486A SU 1835486 A SU1835486 A SU 1835486A SU 523632 A3 SU523632 A3 SU 523632A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
hydrochloride
dissolved
sodium
ether
Prior art date
Application number
SU1835486A
Other languages
English (en)
Inventor
Эггер Гельмут (Австрия)
Рейнсхаген Геллмут (Фрг)
Original Assignee
Сандос Аг., (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сандос Аг., (Фирма) filed Critical Сандос Аг., (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU523632A3 publication Critical patent/SU523632A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Способ можно, «авример, осущестал ть, |ра:ст1вор   IB pacTiBOpe алкогол та натри  в беэвод.ном низшем спирте, натример этаиоле, кислотно-аддитивную соль соединени  формулы (III), например, гидрогалогенид или свободное Оано,ва1ние. К этому -paiCiRBOpy приба;вл ют pacTiBOp |Соеди;нвни  формулы (II) в инертном ра;ст1ворителе, напри-мер, з алифатиMCQKOiM 1кето1не, та.ком к&к этилметил.кетон или ацетон. Реагкци  проходит :при комнатной темш ературе и до тем пературы кипени  реакиион1ной с-меси, в частности нри температурах между 25 и 55° С, продолжительнОСть ее 2-12 час. Соединени  формулы (I) можно переводить ,в их хислотно-аддитивиые соли и, .наоборот, выдел ть из солей в свободном виде . Р1з соединений формулы (I) можно получить сооъветст/вующие четвертичные соли по И31зест1нььм методам.
Егсли заместител  R2 и Кз - а л:к и л группы, то они имеют предпочтительно от 1 до 10, в частности 1-8, углеродных атомов; R4 - низша  алкилгруппа предпочтительно имеет от 1 до 5, в ча,стно;сти 1-3, углеродных атомов . Образоватный R2 и Rs вместе с атомом азота гетероцикл имеет предпочтительно 5-7 кольцевых членов.
Если R4 Низша  оксиалкилгруппа, то оиа предпочтительно имеет от 1 до 4, в частности 2, углеродных атома.
Соединени  формулы (I), их фармакологичееки совместимые кислотно-аддитивные соли и четвертичные соли имеют при незначительной токсичности интересные биологические , в ча.ст1НО:сти, антвмииробные свойства и могут поэтому использоватьс  в Качестве лекар1СТ1велных лрепаратав. Получение исходных соединений 0|сущест|вл ют по способам, опи1са/н:ным ,в примерах.
|П р и,м ер 1. 14-Дезокси-14-(2-диметиламиноэтил )мер;каптоацетокси -мутилин.
К раствору 1,40 г натри  в 50 мл абсолютного этанола в атмосфере азота прибавл ют порци ми 2,70 г высушенного .над фосфорленТ01КСИДОМ диметиламиноэтантиюлгидрохлорида . Затем раствор ют 10,60 г 14-дезокси-14тозилок ,сиа1цетаК|СИ1мутилина в 30 мл этилметилкетона в те-плой юреде и .прибавл ют по капл м, ври лерамешиваиии. Р.еа.кцио1нную смесь .перемешивают еш,е 4 час при 1иомнатной температуре И 30 мин при 50-55° С. Затем концентрируют почти досуха, остаток раствор ют в yiKicycHOM эфире, и .продукт перевод т в виде гидрохлари.да в водную фазу путем встр хивани  с трем  .порци ми 2 н. сол ной |КИ|Слоты. Затем 0|анование (можно снова Э|К|Стра1Гировать при помощи уксуюного эфира после установлени  рН 11 .прибавлением -гидроокиси (Натри . Раствор уксусното эфира промывают щва раза водой, сушат над сульфатом магни  .и ©ыларввают SB вакууме.
Из этого продукта получают гидрохлорид путем (выпариаани  (в присутствии метаиольной (СОЛЯНОЙ кислоты в вакууме или ра створеии  в метиленхлориде, ш.рибавлеии  эквивалентиых количеств эфирного раствора сол ной кислоты и (Вышаривани  в вакууме. Точка разм гчени  .95° С после высушивани  над гидроокисью кали .
С 1целью получени  триметиламмо иевого йадида 870 мг 14-дезо:К1Си- 14-(2-диметиламиноэтил )|Меркаптоацето1К Си -мутилина в 15 мл мета.нола 1 час кип т т с обратным холодильпиком ,сЗмл метилйо.дида. Потом раствор сильно концентрируют, прибавл ют простой эфир до мутнени  раствора и сильно охлаждают. Выделившийс  после прибавлени  простого эфира -осаток отсасывают, промы .вают тш,ательно простым эфир.ом и сушат над фосфорпентоксидом. Точка раз м гчени  150-160° С.
.Дл  получени  триметиламмониевого хлорида ионообм.енную коланну с 120 г ионообмешюй смолы, С1 -форма, крупность зерна - 0,15-0,30 jitM, промывают дистиллированной водой до отсутстви  хлоридов в элюате. После чего отсасывают досуха, три раза взбалтывают со смесью метанола и метиленхлорида (4 : 1) и дополнительно промывают. 35 г триметила1мманиавого йодида раствор ют в 300 мл вышеуказанной смеси растворнтелей и медленно пропускают 1покапл 1м через ионообме .нную (колонну. .Выпариванием растворител  получают триметиламмониавый хлорид (содержание йода 0,2%). В отличие от триметиламмониевого йодида он легко раствор етс  IB воде. Т. пл. 146-160° С.
Пр.и.мер 2. 14-ДeзoKiCИ-14-(2 нипвpидиноэтил )меркаптоацетокси -.мутилин.
0,63 г натри  раствор ют в 50 мл абсолютного этанола, и порци ми в атмосфере азота к раствору этилата прибавл ют 2,17 г инперидиноэтантиолгидрохлорида и 6,4 г 14-дезо .кси-14-тозилоксиацеток1симутилипа, растворенного iB 30 мл этилметилкетона. Перемешивают 4 час при комнатной температуре и обрабатывают как описано в примере 1. Продукт-сырец о.чиш,ают путем хроматографии на
силикателе три помощи метанола/хлороформа (смесь 2:1) н перевод т IB .гидрохлорид пр.и 1ПОМОЩИ метанолыной сол 1ной кислоты; после растирани  с простым афиром и высушивани  гидрохлорид имеет точку разим гчени  88-9.2° С.
Пример 3. 14-Дезо1К1СИ-14-(2-диэтиламиноэтил )меркаптоацетокси - дигидромутилии .
а. 14-Дезокси-14 - тозилоксиацетоксидигидро .мутили1Н (метод Л).
К раствору 8,86 г .дитидроплевромутили а iB 30 мл сухого 1пир.вди1на .при -15° С при сильном /перемешивании одноразаво трибавл ют 6,10 г п-толуолсульфохлорида; перемешивают 2 час при и «ще 1 час при 0° С. Потом выливают на лед ную воду, и продукт .раствор ют IB (Метилвнхлориде. ОргаиИчаакую фазу промывают о.хлаждением лед ной водой и затем «а1СЫ|Ще1Нны1М раютвором гидрогенкарбоната натри . После высуши .ва.ни  па.д сульфато м натри  и выпарива ни  лолучают тонко€ЛОЙ1НО-хр-0Матограф1:не ски однородный Еродукт 1C точкой разм гченик 78-80° С. б.14 - Дсз,0 Кси-14-тозилок Сиаы,еток;Сиди гидромуткли  (метод Б. 6,53 г 14-Дезсжси-14-тоз,илоксиацеток:симутилииа тидри.руют :В 10 мл yiKicyoHoro эфира при атмосф&рглол дазлелии и комнат сй температуре с 0,10 г 10%-:юго  алладиввого угл  в качест12е катализатора. Вычислеиное количество водорода поглощаетс  приблизительно за один час. Фильтровагнием раствор освобождают от катализатоюа и шыларивают в вакууме. Т. разм. 78-80° С. в.14 - Дезо СИ-14-(2-диэтилами1НОэтил)меркаптоацетокси -дигидромутилин . 5,35 г 14-дезо,кси-14-то:зилоксиацето;ксидигидро:мутили .на раствор ют ш 15 мл теплото этилметилкето а и прибавл ют .по калл м под азотом (К интенсивио пербмеши вае.мо,му раствору 1,70 г диэтилалшиоэтантиолгидрохлорнда iB Лредварительно тодготовледном pacTiBoipe этилата и атри  (;г о л ученного из 650 мг 1нат1ри  IB 25 мл абсол. этаеола). После 4-:часового теремешива|Ни  лри |К01Мнат1Ной температуре и ЗО-митутпого лагреващи  до 50-55° С 0:5рабатывают как описано в примере 1. Гидрохлорид Нмеет тоЧ|Ку 1раз.м гчени  45-48° С. Аналогично овисагакым :в .примере 1 способом .можно 1получать диэтилметиламмониевый йодид. Точка разм гчеии  115-118° С. 4. 14-Дез,0КСИ-14-(2-.диэтил амикоэтнл )мерка,птоацето1кси -1мутилин. 1,30 г 1натри  раствор ют в 50 мл абсол. этанола. К полученному раствору прибавл ют П0рци :ми IB атаюофере азота 3,40 г мелкого порошкообразного, -вы.сушбнного над фосфорпент01К Сидом диэтиламиноэтантиолгидрохло;рида . Затем горкбавл ют ino ка.п.лЯ(М при перемешивании ipacTiBop 10,60 г 14-.дезо,кси-14-тозилоксиадетоксимутилина в 30 мл этилметилкетона . Перемешивают еш,е 4 час при коашат«ой температуре, «осле чего раСтвор выдерживают 30 мин 1при 50-55° С и концентрируют почти до.суха. Остаток «раетвар ют в уксуспом эфире, и .из этого раствора 31 страги руют огаповааше трем  1порци ми 2 н. сол ной КИСЛОТЫ. Из доведенной до щелочной :реа.кции (рН 11) 1П;ри помощи гидроокиси натри  водной фазы а.сноаа ие сназа извлекают уксусиым Э фи1рО|М. Уксуано-эфирный слой про.мы .вают два раза водой, сушат шад сульфатом нат1рн  и в ьш ар ив а ют в ва кууме. Анало/гично иримеру 1 можно получать тидрохлорид с точкой разм гчени  100°С и диэтил.метилаМ.мопиевый йодид с точ/кой разм гчени  |1Ю-115° С. П-ри.мер 5. 14-Дезокси-14-(2-морфолиноэтил )меркаптоа;цето.кси -мутилии. Из 0,21 г (Натри  и 20 мл абсолютного этанола готов т paiCTiBOp этилата натри  и потом прибавл ют 0,80 г морфолиноэтамтиолгидрохлорида порци ми в атмосфере азота. К этой смеси прибавл ют по .капл м раствор 2,12 з 14-дезокси-14-тоаило.ксиацетОКсимутилина в 10 мл зтил-метилкетона при перемешивании и продолжают перемешивать еще 12 час при комнатной температуре. Потом концентрируют в вакууме, кри-бавл ют уксусный эфир и 2 1Н. сол ную кислоту и после разделени  слоев экстрагируют еще два раза 2 н. сол ной .кислотой. Сол нокислый раствор до.зод т до щелочпсй реакцип .при помощи гидроокиси натри , и выделившеес  ювободаое основание раствор ют в yiKcycHOiM эфире. Высушенный над сульфатом магни  раствор уксусного э;фира выпаривают в вакууме. Очищают путем Х1р01матогра|фии на силикагеле со смесью хлороформа и метанола (1 : 1) .в качестве элюента. Пример 6. 14 - Дезокси-14- {2-диэтиламиноэтил )меркаптоацето:кси -мутилин. Сначала 10,0 г натри  раствор ютв 350 лгл абсолютного этанола и после охлаждени  к раствору прибавл ют порци ми в атмосфере азота 24,0 г хорошо высушениого диэтиламиноэтантиолгидрохлорида . Затем прибавл ют по капл л pacTBqp 79,5 г 14-дезокси-14тозилоксиацетО:МСИ1мутилина в 250 мл этилметилкетона при перелтешивании. После 4-часового перемешивани  . комнатной температуре концентрируют в вакууме почти досуха , раствор ют в уксусном эфире и промывают тщательно лед ной водой. Далее раствор уксусного эфира сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Остаток сухого основани  раствор ют .в 80 мл метиленхлорида и к нему прибавл ют 40 мл 5,8 н, эфирной сол ной кислоты. После выпаривани  растворител  раствор ют в 120 мл метанола , выливают 1на 700 мл дистиллированной воды и экстрагируют 5 раз, (примен   всего 700 мл простого эфира. Тонкослойно-хроматографически однородный водный слой гидрохлорида после фильтровани  при температуре бани -30° С выпаривают в закууме и .получают пенообразный продукт, который сушат при 60° С в вакууме над гидроокисью кал .и . Гидрогенфумарат имеет т. пл. ПО- 11.5° С. Пример 7. 14-Дезомси-:14-(2-.диизопропиламиноэтил ) - мерка1птоацетокси -мутили:н. 1у54 г диизо1Пропиламиноэтанола прибавл ют в атмосфере азота раствору 0,35 г атри  в 25 мл абсол. этаиола, после чего рибавл ют по капл м раствор 5,33 г 14-.дезкси-14-тозилокснацетаксимутилина в 15 мл тилметил.кетана, перемешивают еще 5 час ри комнатной температуре и выпаривают в а.кууме досуха. Растворенный в уксусном фире остаток шромывают 5 раз водой, сушат ад сульфатом мапни  и снова .выпариваютосуха . Остаток раствор ют в 30 мл хлороо1рма , при охлаж дбнии льдам прибавл ют мл 5,8 н. сол ной ки:слоты (эфирной), после его растворител.и удал ют в вакууме, и пеообразпый остаток тщательно извлекают три
раза абсол. эфиром. Эфир отбрасьшают. После этого очищени  гидрохлорид  вл етс  ТОНкослойио-хроматолрафичеоки одиородным (силикагель С, хлороформ/металол 1:2).
Пример 8. 14-Дезокси-14-(2-ди-н.-бутил аминоэтил),птоацетОК|Си -,мутилин.
1,80 г ди-н.- бутиламнноэтантиола подвергают 1взаи.модейст1вию с 0,35 г натри  в 25 мл абсол. эта-нола и 5,33 г 14-дезо1К СИ-14-тозилоксиацето1КСИ|мутили«а в 15 мл этиЛметилкетона , как описано в Примере 6, и перевод т в гидрохло.рид. Последний .раствор ют в 15 мл метаиола, выливают на 100 мл воды .и затем акст1рагируют 5 раз, употребл   всего 100 мл простого эфира.
После фильтровани  в вакууме при температуре :6aiHF 30°С водный раствор выпаривают . В тоЕкослойной хроматограм-ме продукт однородный (силнкагель G, бензол/yiKсуаный афир 2 : 1 и хлорофор-м/метаиол 1 ; 2); после IB ысу шив аи и   в ва-кууме он и,меет точку раз1м 1гче1ни  85-90° С.
1ПрИМеф 9. 14-Дезо«си-14-(2-тексагидро-1Н - азепин-1-ил)этилмеркаптоацетокси адутилии .
а.2-{Гексагидро-1Н-азвпи«ил)-этантиол.
1Гек1сатидро-1Н-азепин «аг.ревают с раствором этилепсульфида в бензоле (мол рное сооппошение 6:1) 21 час в авто,клаве до 100° С. После охлаждени  реалодиоаную |Смесь отфильтровывают от оолимер;ного материала, дополнительно промывают бензолом, paiCTiBOритель выпаривают, и продукт дистиллируют через 1коломну Вицре. Точка кипени  2-(1ГбКсагидро-1П-азвпп1Нил ) - эта тиола 105-107° С (0,2 мм рт. ст.).
б.14 - Дезо1Кси-14- 2-(|гексагидро-1Н-азе пи1Н-1-ил )этил.мер(Ка1Птоа.цето«си - мутили1Н.
1,60г 2-(гексагидро-1Н-азелипил)-этантиола подвергают взаимодействию с 0,35 г натри  в 25 мл абсол. этанола .и 5,33 г 14-дезакси-14-тозило1К Сиацетакси мутилипа в 15 мл этил метилкетана, как описано IB примере 8, и перевод т в -гидрохлорид. Очищают pacTiBopeнием IB 15 мл метаиола, разбавлением 100 мл воды и встр хиванием с простым эфиром (5 раз с количеством по 100 мл}. Выпаривание водного раствора гидрохлорида при температуре бани 30° С дает Чистый гидрохлорид в виде белого порошка. Точка разм гчейил 110-120° С.
Пример 10. 14-Дезок1си-14-{: 2-(4-Метил)пиперазино этилмеркаптоа .цетокси} мутилин.
4,24 г 14-дезо1К1си-14-тозилокоиацетоксИМутилина , растворенпого в 12 мл этилметилкетона прибавл ют по капл м IK раствору 1,22 г (4-метил-пиперазпно)этантиюла и 0,28 г натри  в 20 мл абсол. этанола в атмосфере азота , перемешивают 4 час при кОМиатной температуре , расиваритель удал ют в вакууме, остаток раствор ют в уксусном эфиреивстр Хивают ,3 раза с водой. Раствор уксусного эфира экстрагируют при раза 2 «. сол ной кислотой (по 20 мл}, водную фазу при охлаждении довод т до щелочной реакции при помощи 6 н. раствора гидроокиси натри , и освобожденное опнование встр хивают с уксус ым эфиром. -ВЫПаривание высушенного над сульфатОМ магни  раствора дает свободное основание, которое перевод т в дигидрохлорид как описано в примере 9. Кристаллический дигидрохлорид имеет т. пл. 185- 188° С, его также кристаллический бис(гидро генфумарат) имеет т. пл. 170-176° С.
Пример 11. 14-Дезокси-14-(2-(4-оксИ этил)1пиперазино -этилмеркаптоацетокси } мутилин .
а. 4- (О.ксиэтилпиперазино) этантиол.
15 Аналогично примеру 9а 4-оксиэтилпипераЗИ1Н подвергают 17 час взанмодействию с этиленсульфидом (мол рное соотношение 3:1), т. кип. соединени  97,5°С (0,1 мм рт. ст.). 2Q б. 14-Дезо КСи-14-{ 2-(4-оксиэтил)пнперазино -этилмерка1птоацетокси ) -мутилин.
1,81 г (4-оксиэтил1Пнпе(разино)эта:Нтиола в атмосфере азота прибавл ют к ра:створу 0,35 г натри  в 25 А1л абсол. этанола, после 25 чего раствор 5,35 г И-дезокси-И-тозилоксиацетомсимутилина в 15 мл этилметилкетона прибавл ют по капл м. После 4-часового перемешивани  ,при ком1натной температуре растворитель удал ют в вакууме, остаток Q раствор ют в 50 мл метиланхлорида, промывают 5 раз водой и сушат лад сульфато,м -магни . К раствору прибавл ют 5 мл 5,8 и. Эфирной СОЛЯ1НОЙ кислоты; если продолжают прибавл ть эфир, то осаждаетс  гидрохлорид в 5 нрвсталличеоком виде, точка разм гчени  192-197° С.
5,50 г сырого оановани  (раствор ют в 80 мл абсол. дихлО|рмета:на и к н&му прибавл ют раствор 2,40 г 1малеи1новой кислоты в 0 15 мл абеол. метаиола. М едлевным прибавлением абсол. простого эфира осаждаетс  быс(гидрогвнмалевнат) IB криоталличеаком виде; его отсасывают и промывают (простым , эфиром, т. 1ПЛ. 137-139° С.
5 Пример 12. 14-Дезокси-14-(2-диметилами1Ноэтил ),меркаптоацетоК|Си - дигидромутилин .
Аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию 60 г 14-дезакси-14-тозило1Коиацето0 1исидигидро;мутилина, 7 г натри  и 13,5 г димбтиламиноэтантиол гидрохлорида.
Из основани  получают три.метиламмониевый йодид аналогично описанному в примере 1 способу, точка разм гчени  123-128° С. 5 Из триметиламманибвого йодида получают аналогично описанному в примере 1 способу три1метилам1моннавый «лорид.
ПрИ1мер 13. 14-Дезакси-14- 3-(диэт,нла1миноэтил1мер капто ) -фенилмеркаптоацетокси о мутнлин.
а. 3- (Диэтила1ми1ноэтилмбркапто)тиофенол.
К 1,42 г дитиорезорцина прибавл ют раствор 1,72 г гндрохлорида диэтиламиноэтилхлорида и 0,54 г :метилата натри  в 10 мл метанола и ,2,09 г карбоната кали  в 10 мл
.воды. Лосле прибавлени  10 мл ксилола смесь КИПЯТЯТ 8 час с обратным холодильником , затем |,раз,бавл ют водой и экстрагируют три -раза yiKcyoHbLM эфИром. К зодной фазе прибавл ют 10%-1ную уксусную жнслоту, пока закончитс  Масл нистое осаждение, онова встр хивают три .раза с уксусным эфиром, и после 1высуши1ваии  раствор уксусного эфира вЫПарИ вают «ад сульфатом .. Путем дистилл ции с трубкой с ma-pOiBHiM расширением получают продукт IB виде бесцветного масла, температура баг и 135° С (0,5 мм рт. ст.), з оторое быст1ро оки1сл етс  на воздухе.
б. .14-Дезокси-14- 3-(диэтилами«оэтиЛМер капто )-1фе1ниЛМер«апт,оа цетоКси -мутили1Н.
0,40 г (3-диэтила;миноэтил мер капто)тиофеЯ1ол-а раствор ют IB атмосфере азота в растворе 37 мг натри  в 10 мл абсол. эта-нола, пото .м прибавл ют по калл М 1,02 г 14-дезо;Кси14-тозилоксиацетокси1мутилина , растворенного в 1:0 мл этилметилкето а. Смесь перемеШИвают 3 час гари .комнатной температуре и жип т т 1 час с обратным холодильником.
Растворитель выпари1вают .в вакууме , остаток раствор ют в уксусном эфире и встр хивают три раза водой. Высушенный над сульфатом -магни  ра.схвор уксусного эфира выпаривают, раствор ют в небольшом количестве хлороформа, « нему прибавл ют небольшой .избытоис эфирной сол ной кислоты и снова зььпаривают. После растворени  в небольшом количестве этанола разбавл ют водой и экстрагируют 4 раза простым эфиром . Отфильтровапный водный раствор выпаривают в важууме при 30° С и получают стекловидный гидрохлорид.
Пример 14. 14-Дезокси-14-(2-:пирролИдИ|Ноэтил ) меркаптоацетокои -мулилин.
а. Пирролидиноэтантиол.
Раствор 42,67 г пирролидила (перегнанного над гидроокисью кали ) в 75 мл абсол. толуола (КИПЯТЯТ с обратным хо од льни,ком (обратный холодильник охлаждают смесью сухого льда и ацетона), за один час прибавл ют по |капл м и перемешивании 30,04 г этил-2-меркаПтоэтилкарбоната. Кип т т всего 8 час.
Растворитель удал ют в вакууме и остаток перегон ют с .колонкой Вигре. Т. кип. 60-63°С (7 мм рт. ст.), «20 1,5008.
б. 14 - Дезокои - 14 - (2- пмрролидиноэтил) меркаптоацетокси -1мутилин.
5,33 г 14-дезокои-14-тозило,кои,ацетакоимуТилина , растворенного в 15 мл этилметилкетона , прибавл ют по капл м к раствору 1,26 г иирролидиноэтандиола и 0,35 г натри  в 25мл абоол. этанола в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают 4 час при ком-нат1ной температуре. Затем растворитель удал ют IB вакууме и остаток обрабатывают, как описано в примере 6.
П р и м е р 15. 14-Дезокои-14- (3-диметилам} : опропил ).меркаптоацетокси -мут1илин.
2,14 г 14-дезокси-14-тозилоксиацетоксимуtилIшa .раствор ют в 10 мл этилметилкетона
ив атмосфере .азота прибавл ют по капл м к предварительно полученному раствору 0,48 г З-диметиламинопропилмеркаптана и 0,14 г натри  в 10 мл абсол. этанола. Смесь перемешивают (НОЧЬ при комнатной температуре,
о,брабатывают после удалени  растворител , описаНО IB примере 6, и очишают путем встр хива:-:и  водного раствора гидрохлорида с простым эфиром. Получают водный порошкообразный гидрохлорид.
Пример 16. Аналогично лредыдушнм примерам и при применении соответствующих исходных продуктов в сооТ(Ветствуюш,их количествах получают следующие соединени : а) 14-дезокси-14- (2-ди-н.-бутил аминопропил ) -мерка(птоа цетокси -мутилин, гидрохлорид которого имеет точку разм гчен;1  45-48° С;
б)14-дезо-кси-14-(2-ди-н.-бутил аминоэтил)меркаптоацетокси -мутилин, гидрохлорид которого и-меет точку разм гчени  90° С;
в)14-дезокси-14-| 2-(4 - метил) -пииеразино - этилмеркаптоацетокси } дигидромутилнн. кристаллический гидрохлорид которого имеет
точку плавлени  220-225° С;
г)14 дезокси-14-( (2- (4-01Ксиэтил) -пиперазино -этилмеркаптоацетокси дигидромутилин, дигидрохлорид которого и.меет точку разм гчени 135-140° С;
35
д) 14-дезокси-14- 3-(диметиламиноэтилмеркапто ) -фенилмеркапто -ацетаксимутилин.
е)Аналогично примеру 9а подвергают взаимодействию ,N-биc-(2-этилгeкcил) амин с этилепоульфидом (мол рное соотношение 3:1) в течение 17 час. Получают ,,N-6nc - (этилгаксил) - амино - этантиол, т. кип. 105-107° С (0,2 мм рт. ст., который путем реакции с 14-дезокси-14-тозилоксиацетаксимутилином дает 14-дезокси-14-( 2-ди-(2этилгексил )аминоэтил -мер|Каптоацетакси) (Мутилин , гидрохлорид которого Имеет точку разм гчени  60° С.
ж)Аналогично примеру 9а подвергают взаимодействию в течение 22 час тиоморфолин с этиленсульфидом в мол рно,м соотношении 4:1. Получают тиоморфолиноэтанэтантиОЛ , т. кип. 46-47°С (5 мм рт. ст.), после взаимодействи  которого с 14-дезокси14-тозилокси ,ацетожимутилином получают 14деЗОкси - 14- (2-тиoмopфoлинoэтил)мepкaптoaцeтo (Kcи -мyтилИlH, гидрохлорид которого имеет точку разм гчени  120-125° С.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  (Нлевромутилинов обшей формулы (I)
    И
    /К 2
    0-CO-CH.,-X-(&Hi)fi-N О СН,
    он
    где RI - этил или винил;
    п - целое число от 2 до 5; X-сера или группа
    Z-Т
    где Y и Z - В .каждом случае одинаковые и означ1ают оеру или различные и Y означает кислдрод, а Z-серу, причем Y всегда должен быть св зан с мутилин-остатком;
    R2 и Rs: каждый - ал,кил или R2 и Rj вместе с атомом азота образуют гетероци,кл, который может содержать е качестве другого гетероатома серу, кислород или группу N-R4, где R4 - низший алжил или низший оксиалкил;
    12
    и их кислотно-аддитивных солей и четвертичных солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы (II)
    O-CO-CHj-O-SOj-Bs
    где RI имеет вышеуказанное значение;
    RS - алкил или арил;
    подвергают 1взаи,модействию с соединением общей формулы (1П).
    /Rj
    H-X-(CH2,)
    где п, X, R2 и Ra имеют вышеуказанное значение;
    и .полученные плевромутилины общей формулы (I) перевод т в соответствующем случае в их кислотно-аддитивные соли или четвертичные соли.
SU1835486A 1971-10-05 1972-10-04 Способ получени плевромутилинов SU523632A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1445071A CH560180A5 (en) 1971-10-05 1971-10-05 Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU523632A3 true SU523632A3 (ru) 1976-07-30

Family

ID=4400921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1835486A SU523632A3 (ru) 1971-10-05 1972-10-04 Способ получени плевромутилинов

Country Status (4)

Country Link
JP (2) JPS5852994B2 (ru)
CH (1) CH560180A5 (ru)
SU (1) SU523632A3 (ru)
ZA (1) ZA727125B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
CN103709093B (zh) * 2012-09-28 2016-06-08 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的截短侧耳素类抗生素

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5852994B2 (ja) 1983-11-26
JPS5695163A (en) 1981-08-01
JPS5695180A (en) 1981-08-01
CH560180A5 (en) 1975-03-27
ZA727125B (en) 1974-05-29
AU4740572A (en) 1974-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU549085A3 (ru) Способ получени 1-(3-(нафт-1-илокси)2-оксипропил)-пиперазина или их солей
US4278674A (en) Substituted 14-desoxy-mutilin compositions
SU552025A3 (ru) Способ получени производных фенил-имидазолил-алканов
SU577983A3 (ru) Способ получени 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов
US4705867A (en) Process for the production of 1,2-dithiolan-3-pentanoic acid (thioctic acid) and intermediate compounds therefor
US2734904A (en) Xcxnhxc-nh
SU523632A3 (ru) Способ получени плевромутилинов
SU584775A3 (ru) Способ получени производных бензотиазола или их солей
FI59086C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,5-disubstituerade bensamider
CN100569765C (zh) 西酞普兰中间体晶体碱
US4032530A (en) Certain pleuromutilins
US4107164A (en) Certain pleuromulilin ester derivatives
SU486508A3 (ru) Способ получени замещенных гуанидинофенилмочевины
SU603336A3 (ru) Способ получени эфиров оксимов или их солей
US3803202A (en) Process for the production of 2-cyano-3,4,5,6-tetrahalogenbenzoic acid alkyl esters
FI62664C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat
US3966741A (en) Process for the preparation of substituted or unsubstituted 4-pyridylthioacetic acid
US4208326A (en) Pleuromutilin esters
EP0127128A1 (en) Process for the conversion of the E isomer of 1,2-diphenyl-1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl)-1-butene to tamoxifen HCl
JPS6039064B2 (ja) 新規なフエニル酢酸エステル誘導体
US3716578A (en) Hexahydrophenanthrene derivatives
SU577967A3 (ru) Способ получени замещенной бифенилилмасл ной кислоты или ее эфиров или ее амидов или ее солей
US3103519A (en) I-benzoxacycloalkanecarboxyoc acids
US4233292A (en) Cyclopropyl sulfonium salts
US3361789A (en) Hypocholesterolemic agents