FI60198C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60198C FI60198C FI794060A FI794060A FI60198C FI 60198 C FI60198 C FI 60198C FI 794060 A FI794060 A FI 794060A FI 794060 A FI794060 A FI 794060A FI 60198 C FI60198 C FI 60198C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- therapeutic
- deoxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N Pleuromutilin Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(OC(=O)CO)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N pleuromutilin Chemical compound C([C@H]([C@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CO)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 ethyl methyl ketone Chemical compound 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000204022 Mycoplasma gallisepticum Species 0.000 description 2
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N Pleuromutenol Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 description 2
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N retapamulin Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTOIPDPHQXGIRG-JKZASVEESA-N dihydropleuromutilin Chemical compound C[C@H]1[C@H](O)[C@@](CC)(C)C[C@@H](OC(=O)CO)C2(C)[C@H](C)CCC31CCC(=O)[C@H]32 RTOIPDPHQXGIRG-JKZASVEESA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
U .fl*n—-I M KUULUTUSJULKAISU /n/i no
Wa [b] (11>utlAggninosskiupt 60190 C Patentti myönnetty 10 12 1931 <4S) Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.ik.3/int.a.3 0 07 C 149 A3 * C 07 D 295/08 SUOMI —FINLAND (21) FSMnttlhak«mu· — PttmtaMBknlng 79^060 (22) Haksmlspilvl —AmBknlngtdag 27*12.79 ' ' (23) Alkupilvl—GHtlgh«t*dag 26.09.72 (41) Tulkit luikituksi — Blivtt off «Kili 27.12.79 __ _ * , (44) Niktivlktlptnon |a kuuL|ulkaisun pvm. — „ „
Patent· och registarstyralsan ' Amakan uth*d och utUkrlftM publktnd 31.08.8l (32)(33)(31) P)Trt««y sweiksu*—Begird prieritat 05.10.71 05.10.71, 25.05.72, 25.05.72, 25.05.72 Sveitsi-Schweiz(CH) 11+1+50/71» 11+1+51/71 7738/72, 7739/72, 77^0/72 (71) Sandoz A.G.., Basel, Sveitsi-Schweia(CH) (72) Helmut Egger, Wien, Hellmut Reinshagen, Wien, Itävalta-Österrike(AT) (7*+) Oy Kolster Ab (51+) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien pleuromutiliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara pleuromutiliner (62 ) Jakama! la erotettu hakemuksesta 261+5/72 (patentti 58635) - /
Avdelad frän ansökan 261+5/72 (patent 58635)
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien pleuromu-tiliinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on ^2
Γ=ζ\ 0-(CH9) -N
o-co-ch2-s -A 2 n \r 0 CH3^^v -' 3 ; ( 3 ch3 oh jossa on etyyli tai vinyyli, n on kokonaisluku 2-5, 2 601 98 ja R3 joko merkitsevät alkyyliryhmiä, joissa on 1-5 hiiliatomia tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidino ryhmän, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen ja kvaternääris-ten suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti saadaan näitä uusia pleuromutiliineja, joilla on kaava I, ja niiden happoadditiosuoloja sekä kvaternäärisiä suoloja siten, että kaavan II mukainen yhdiste
/=5K0H
0-C0-CH?-S // 0 1_I J /Rl n χ/, ch3 oh jossa merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
A-(CH2)n-N^ III
jossa n, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja A on reaktioky-kyisen esterin happojäännös, jonka jälkeen saatu kaavan I mukainen pleuromutiliini muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi.
Menetelmä voidaan toteuttaa esim. siten, että kaavan II mukainen yhdiste liuotetaan inerttiin liuottimeen, esim alifaattiseen ketoniin, kuten etyylimetyyliketoniin, tai alempaan alkoholiin, kuten metanoliin tai etanoliin, sitten lisätään kaavan III mukainen yhdiste, ja reaktioseoksen annetaan reagoida, mahdollisesti emäksen, esim. alkalimetallikarbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin, läsnäollessa. Reaktio tapahtuu huoneen lämpötilasta aina reaktioseoksen kiehumis-lärripötilaan ja kestää 2-20 tuntia.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan saada sinänsä tunnetuilla menetelmillä vastaavat kvaternääriset suolat.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden farmakologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja kvaternäärisillä suoloilla on, samalla kun ne ovat erittäin vähän myrkyllisiä, mielenkiintoisia biologisia, erikoisesti mikrobeja tappavia ominaisuuksia ^ ja niitä 3 60198 voidaan käyttää tämän johdosta lääkeaineina. Niillä on estovaikutus bakteerien suhteen, mikä on voitu todeta tutkittaessa in vitro (agarlevykoe) ja in vivo (hiirikokeissa) käyttäen erilaisia bakteerikantoja. Tämä estovaikutus määritettiin väkevyysalueella noin 0,00 3,002-5 ^jg/ml. Erikoisesti on tutkittu estovaikutus mykoplasman suhteen, ja todettiin selvää estovaikutusta alueen noin 0,008-2,5 yjg/ml yläpuolella. Tämän johdosta voidaan keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä käyttää bakteereja tappavina tahokkaina antibiootteina.
Lääkeaineina voidaan käyttää kaavan I mukaisia yhdisteitä ja sopivassa tapauksessa niiden vesiliukoisia, fysiologisesti sopivia suoloja yksin tai sopivissa annostusmuodoissa yhdessä epäorgaanisten tai orgaanisten, farmakologisesti indifferenttisten apuaineiden kanssa. Niitä käytetään esim. kapselien ja injektoimis- tai instillaatiovalmisteiden aineosina, jotka sisältävät optimaalisen verenkuvan aikaansaamiseksi riittävän määrän aktiivista ainetta, so. noin 10-500 mg kapselia kohden.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste 0-C0-CH„-0-S09-Rr iiTCH3i 1—kRi
y__/"CH3 IV
CH ' oh jossa kaavassa R-^ merkitsee samaa kuin edellä, ja R& on alkyyli- tai aryyliryhmä, reagoimaan kaavan V mukaisen
Me_s ~ö 0H
jossa Me on alkalimetalliatomi. Menetelmä toteutetaan esim. siten, että kaavan IV mukainen yhdisten saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa inertissä, veden kanssa sekoittuvassa liuotti-messa, esim. alemmassa alifaattisessa ketonissa, kuten asetonissa tai metyylietyyliketonissa, tai alemmassa alkoholissa, kuten meta-nolissa tai etanolissa, mahdollisesti myös veden tai veteen sekoittumat toman inertin orgaanisen liuottimen, esim. dimetyyliformamidin, läsnäollessa, jolloin reaktiolämpötilan tulee olla 20-60°, edullisesti kuitenkin välillä 20 ja 50°.
Kaavan IVa mukaiset lähtöaineyhdisteet 60198 4 O . CO. CII0 · O« S09 . R c o c»3 ruc^.c"°ai>
CH3 OH
jossa kaavassa merkitsee samaa kuin edellä, ovat tunnettuja. Kaavan IVb mukaiset lähtöaineyhdisteet O.CO.CH .O.SO,.R O CU, 1 λ .5 >—r.
CH3 oh · jossa merkitsee samaa kuin edellä, voidaan valmistaa siten, että U) kaavan VI mukainen yhdiste
O.CO.CH-OH
O CH, 1 2 » Γ r rcll3xi
J--J J .C?HS
CII3 Oli saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
a-so2-r5 VII
jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai P pelkistetään kaavan IVa mukainen yhdiste.
Reaktio menetelmän «O mukaisesti voidaan toteuttaa iner-tissä liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, kuten tolueenissa tai bentseenissä, edullisesti kuitenkin samanaikai- 5 60198 sesti tappoa sitovana aineena vaikuttavassa liuottimessa, esim. pyridiinissä. Kaavan VII nukaisena yhdisteenä voidaan lisätä esim. p-tolueenisulfokloridia. Reaktio voidaan suorittaa esim. lämpötilassa välillä -15 ja -10°C ja se kestää 2-4 tuntia.
Kaavan IVa mukaisen yhdisteen hydraus menetelmän mukaisesti tapahtuu tarkoituksenmukaisesti vedyn vaikutuksesta hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, käyttäen esim. palladium- tai platinahiili-katalysaattoria inertissä liuottimessa, esim. etyyliasetaatissa, ja huoneen lämpötilassa.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset
Menetelmä: PieninnvMn vaikuttavan pitoisuuden määritys laimennusmenetelmän avulla (laimennuskerroin 0,5); Väliaine: Modifioitu Bakos-liemi (ilman fenolipunaista)
Viljelyaika: 48 tuntia/37°C putkessa, jonka jälkeen siirrettiin agarla^ylle ja lisättiin tutkittavaa yhdistettä sisältävää liuosta, ja seurattiin 48 tunnin ajan (37°C:ssa).
Tutkitut yhdisteet, käytetyt koe-organismit ja saadut tulokset on esitetty taulukoissa I ja II.
Taulukko I. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden pienin vaikuttava pitoisuus (pg/ml) 14-desoksi-14-/I+- 14-desoksi-14 {4- Tetrasykliini-· · (2-dietyyliamino- /3-(N-piperidino)- hydrokloridi 1 organismi etoksi)fenyylimer- propoksi/fenyyli- kapto/asetoksi- merkaptojasetoksi- nutiliini mutiliini
ATCC
M. hominis 14152 0,00078 0,00156 3,125 M. gallisepticum 19610 0,003 0,00156 0,78 M. sp. ISR, - 0,31 0,62 6,25 M. Hyorhinis 17981 0,156 0,156 6,25
Taulukko II. V ertailuyhdisteen pienin vaikuttava pitoisuus (jpg/ml)
Mikro-organismi 14-desoksi-14-p-hyiroksifenyyli- Tetrasykliini- merkaptoasetoksirrutiliirii hydrokloridi
ATCC
M. hominis 14152 3,9 3,12 M. gallisepticum 19610 1,95 3,12 M. sp. IRj 15,625 12,5
Tuloksista ilmenee, että vertailuyhdisteellä (DE-OS 2 036 027, esimerkki 16) on lähes sana aktiivisuus kuin tetrasykliinihydrokloridi 11 a, jfj että uusilla yhdisteillä on huomattavasti parempi aktiivisuus.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötilat on esitetty Celsiusasteina .
* Ά L. ’ 6 60198
Esimerkki 1.: 14-desoksi-14-^4-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyyli-merkapto7asetoksimutiliini 960 mg 14-desoksi-14-(4-hydroksifenyylimerkapto)asetoksi-mutiliinia liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä metanolia, sitten lisätään 120 mg natriummetoksidia ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Haihdutusjäännös liuotetaan seokseen, jossa on 4 ml vettä ja 20 ml ksyleeniä, tähän lisätään 360 mg dietyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridia ja 420 mg kaliumkarbonaattia ja kuumennetaan 8 tuntia palautusjäähdyttäen kylvyn lämpötilassa 150°. Ksyleenikerros pestään sitten viidesti vedellä, yhdistetyt vesifaasit uutetaan kerran etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia ja muutetaan hydrokloridiksi 0,6 ml:11a 5,8-n kloorivedyn eetteri-liuosta. Liuotin poistetaan tyhjössä, ja liuotetaan sakka 6 ml:aan metanolia, laimennetaan 30 ml:11a tislattua vettä, ja uutetaan tämän jälkeen kuudesti yhteensä 80 ml:11a eetteriä. Täten puhdistettu hydrokloridin vesiliuos haihdutetaan tyhjössä kylvyn lämpötilan ollessa noin 30°. Ohutkerroskromatogrammissa piihap-pogeelillä G on yhdiste yhtenäistä järjestelmän kloroformi/meta-noli (1:2) avulla tutkittuna. Vaahtomainen tuote kuivataan tyhjössä kaliumhydroksidilla. Hydrokloridin pehmenemispiste oli 88 -93°C.
Esimerkki 2 : 14-desoksi-14-f4-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyyli-merkapto^asetoksidihydromutiliini a) 14-deoksi-14-tosyylioksiasetoksidihydromutiliini Menetelmä *(:
Liuokseen, jossa on 8,86 g dihydropleuromutiliinia 30 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisätään lämpötilassa -15° 6,10 g p-tolueeni-sulfokloridia yhdellä kertaa samalla voimakkaasti sekoittaen, sitten sekoitetaan 2 tuntia lämpötilassa -15° ja sitten vielä 1 tunti lämpötilassa 0°. Seos kaadetaan sitten jääveteen ja tuote liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestään samalla jäähdyttäen ensin jäävedellä ja tämän jälkeen kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan ohutkerroskromatograa-fisessa käsittelyssä yhtenäinen tuote, jonka pehmenemispiste on 78-80°.
7 601 98
Menetelmä /¾ : 0,53 g 14-desoksi-14-tosyylioksiasetoksimutiliinia hydrataan 10 ml:ssa etikkaesteriä, 0,10 g:lla 10-% palladiumhiiltä katalysaattorina, ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa. Laskettu vety-määrä on kulunut noin 1 tunnin kuluttua. Liuos erotetaan katalysaattorista suodattamalla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadun tuotteen pehmenemispiste on 78-80°.
b) 14-desoksi-14-(4-hydroksifenyylimerkapto)asetoksidi-hydromutiliini 6,00 g 14-desoksi-14-tosyylioksiasetoksidihydromutil.iinia liuotetaan 15 ml:aan etyylimetyyliketonia. Tähän liuokseen lisätään typpikehässä 1,60 g tiohydrokinonia. Tämän jälkeen lisätään tipot-tain samalla jään avulla jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on 0,35 g natriumia 25 ml:ssa vedetöntä etanolia, jonka jälkeen sekoitetaan vielä 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Edelleenkäsittely tapahtuu lisäämällä reaktioseokseen 10-% etikkahappoa (pH 4,5) ja haihduttamalla tämän jälkeen tyhjössä. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, tämän jälkeen lisätään vettä ja uutetaan neljästi etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Yhdiste kiteytyy klorofor-mi-heksaanista, sp. 191-194°C.
c) 14-desoksi-14-/4-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyylimerkapto7-asetoksidihydromutiliini
Saatetaan 14-desoksi-14-(4-hydroksifenyylimerkapto)asetoksidi hydromutiliini reagoimaan dietyyliaminoetyylikloridihydrokloridin kanssa analogisesti edellisen esimerkin kanssa, jolloin saadaan 14-desoksi-14-/4-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyylimerkapto/asetoksi-dihydromutiliini; hydrokloridin pehmenemispiste 88-92°C.
Esimerkki 3
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja käyttäen sopivia lähtöaineita vastaavissa määrissä saadaan seuraavat yhdisteet: a) 14-desoksi-14- {4-/3 -(N-piperidino)propoksi7fenyylimerkapto ^asetoksimutiliini; hydrokloridin pehmenemispiste 105-110°C, ja b) 14-desoksi-14-^2-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyylimerkaptoj-asetoksimutiliini; hydrokloridin pehmenemispiste 81-95°C.
Kohdassa b) mainittu yhdiste valmistetaan seuraavalla tavalla: 5,33 g 14-desoksi-14-tosyylioksiasetoksimutiliinia saatetaan reagoimaan 1,57 g:n kanssa 2-merkaptofenolia ja 0,25 g:n kanssa natriumia 10 ml:ssa vedetöntä etanolia, kuten esimerkissä 2b on selitetty. Muodostunut 14-desoksi-14-( 2-hydroksif enyylimerkfatpto )aisetoksi- 8 60198 mutiliini kiteytetään kloroformista; sp. 150-152°C. Saatu välituote saatetaan reagoimaan dietyyliaminoetyylikloridihydrokloridin kanssa analogisesti esimerkin 3 kanssa, jolloin saadaan 14-desoksi-14-^2-(2-dietyyliaminoetoksi)-fenyylimerkapto/asetoksimutiliinia.
Claims (2)
- 9 601 98 Patenttivaatimus : Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien pleuromutilii-nien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on /R2 0-(CH9) -n ro-CH2-s/=X
- 0 CH0 J CH3 xoh jossa on etyyli tai vinyyli, n on kokonaisluku 2-5, ja R^ joko merkitsevät alkyyliryhmiä, joissa on 1-5 hiiliatomia, tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidiiniryhmän, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 0^-0,-3-0^ CHg ^OH jossa R,| merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 601 98 10 /*2 A-(CH0) -ΝΓ III 2 n \ R3 jossa n, R2 ja merkitsevät samaa kuin edellä, ja A on reaktio-kykyisen esterin happojäännös, jonka jälkeen saatu kaavan I mukainen pleuromutiliini muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi. t ,k ' '
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1445071 | 1971-10-05 | ||
| CH1445171 | 1971-10-05 | ||
| CH1445071A CH560180A5 (en) | 1971-10-05 | 1971-10-05 | Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity |
| CH1445171A CH559719A5 (en) | 1971-10-05 | 1971-10-05 | Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity |
| CH774072A CH575375A5 (fi) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | |
| CH773872A CH572893A5 (en) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity |
| CH773972 | 1972-05-25 | ||
| CH774072 | 1972-05-25 | ||
| CH773972A CH568272A5 (en) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | (Para-substd phenoxy- or phenylthio-acetoxy)-pleuromutilin deriv - prepd by reacting para-hydroxy or-mercapto cpds with e.g. aminoalkyl halides |
| CH773872 | 1972-05-25 | ||
| FI264572 | 1972-09-26 | ||
| FI2645/72A FI58635C (fi) | 1971-10-05 | 1972-09-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya antimikrobiska pleuromutiliner |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI794060A7 FI794060A7 (fi) | 1979-12-27 |
| FI60198B FI60198B (fi) | 1981-08-31 |
| FI60198C true FI60198C (fi) | 1981-12-10 |
Family
ID=27543805
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI794060A FI60198C (fi) | 1971-10-05 | 1979-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner |
| FI794061A FI60204C (fi) | 1971-10-05 | 1979-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI794061A FI60204C (fi) | 1971-10-05 | 1979-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI60198C (fi) |
-
1979
- 1979-12-27 FI FI794060A patent/FI60198C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-27 FI FI794061A patent/FI60204C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI60204B (fi) | 1981-08-31 |
| FI794061A7 (fi) | 1979-12-27 |
| FI60198B (fi) | 1981-08-31 |
| FI794060A7 (fi) | 1979-12-27 |
| FI60204C (fi) | 1981-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4278674A (en) | Substituted 14-desoxy-mutilin compositions | |
| JP3616119B2 (ja) | ヘテロ酢酸誘導体 | |
| FI63244C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater | |
| US5254568A (en) | Benzopyrans as antiestrogenic agents | |
| JP2009108048A (ja) | 分子シャペロン産生を増強するのに有用なヒドロキシルアミン誘導体およびそれの調製 | |
| FI65058C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya kemoterapeutiskt anvaendbara kinnamyl-(1-naftylmetyl)aminoderivat | |
| US4656192A (en) | Tropolone derivatives, processes for the preparation thereof and the use thereof as anti-tumor agents | |
| FI67386B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat | |
| FI60198C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner | |
| JP2021167297A (ja) | 抗菌活性を有するクロトニルアルコールカス酸エステルおよびその調製方法 | |
| US3769346A (en) | Diammonium salts and process for preparation | |
| US4032530A (en) | Certain pleuromutilins | |
| Prudhomme et al. | Semisynthesis of A23187 (Calcimycin) analogs II. Introduction of a methyl group on the benzoxazole ring | |
| US4107164A (en) | Certain pleuromulilin ester derivatives | |
| CN107892709B (zh) | 一种白桦酯醇衍生物、制备方法及应用 | |
| FR2986230A1 (fr) | Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux | |
| Connor et al. | Antifungal agents. 5. Chemical modification of antibiotics from Polyangium cellulosum var fulvum. Alcohol, ketone, aldehyde and oxime analogs of ambruticin | |
| US4208326A (en) | Pleuromutilin esters | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| FI85140C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat. | |
| FI66879B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara olandomycinderivat | |
| Campaigne et al. | Benzo [b] thiophene derivatives. V. Mannich bases with antimicrobial Activity1 | |
| US4214095A (en) | Chlorobenzyl phenoxy alkoxylates | |
| FI68622C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| FI80440C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |