CH520704A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen

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CH520704A CH126771A CH126771A CH520704A CH 520704 A CH520704 A CH 520704A CH 126771 A CH126771 A CH 126771A CH 126771 A CH126771 A CH 126771A CH 520704 A CH520704 A CH 520704A
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Description


  Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen,  insbesondere von neuen sowohl phenyl- als auch     hetero-          cyclisch    substituierten Alkanolderivaten, die entzün  dungshemmende, analgetische und antipyretische Wir  kung aufweisen.  



  Erfindungsgemäss werden heterocyclische Verbin  dungen der Formel  
EMI0001.0002     
    sowie deren Säureadditionssalze hergestellt, worin Het  einen Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyrrol-,  Thiophen-, Furan-, Pyridin- oder Pyrimidinring, X Was  serstoff oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens  3 Kohlenstoffatomen, Y einen gegebenenfalls durch nicht  mehr als 2 gleiche oder verschiedene Halogenatome oder  durch den p-Trifluormethylrest substituierten Phenyl  rest, RÚ und R2, die gleich oder verschieden sein kön  nen, Wasserstoff oder Alkylreste mit höchstens 3 Kohlen  stoffatomen und R3 einen Alkcanoylrest mit höchstens  5 Kohlenstoffatomen, den Benzoylrest, einen     Carboxy-          benzoylrest,    einen Alkanoyloxybenzoyl- od.

       Dialkylcyclo-          hexyloxyalkanoylrest    mit höchstens 12 Kohlenstoffato  men oder den N-Phenylcarbamylrest oder einen     Acyl-          rest    der Formel R4-R5-CR1R2-CO- bedeuten, wobei R4  einen Phenyl-, Mono- oder Di-halogenphenyl- oder     p-          Trifluormethylphenylrest    und R5 einen Thiazolyl-,     Iso-          thiazolyl-,    Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-,  Furyl-, Pyridyl-, Methylpyridyl-, Pyrimidyl- oder     Meth-          oxypyrimidylrest    bedeuten,

   wobei R4 und der Rest der  Formel -CR1R2-CO- an nicht benachbarte Ringkohlen-    staffatome von R5 gebunden sind und Y und     -CRÚ1Rê-          CH2OR     an nicht benachbarte Kohlenstoffatome des  heterocyclischen Ringes Het gebunden sind.  



  Das Verfahren besteht darin, dass man eine Ver  bindung der Formel  M  
EMI0001.0017     
    worin Het, X, Y, RÚ und Rê obige Bedeutung besitzen  und Y und -CRÚRê-CH2OH an nicht benachbarte Koh  lenstoffatome des heterocyclischen Ringes Het gebunden  sind, mit einem den Rest R3 einführenden     Acylierungs-          mittel    behandelt.  



  Als Acylierungsmittel kann man beispielsweise ein  Säureanhydrid oder Säurehalogenid verwenden, und die  Acylierung kann in einem Überschuss des     Acylierungs-          mittels    und/oder in Gegenwart eines inerten Verdün  nungsmittels oder Lösungsmittels, z.B. Pyridin, ausge  führt werden. Die Umsetzung mit einem Säureanhydrid  oder Säurehalogenid kann unter dem Einfluss von Wär  me ausgeführt werden. Die Acylierung kann aber auch  unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäure und  von Dicyclohexylcarbodiimid in einem Verdünnungs  mittel oder Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, erfol  gen.

   Falls R3 den N-Phenylcarbamylrest darstellt, kann  die Acylierung unter Verwendung von Phenylisocyanat  als Acylierungsmittel ausgeführt werden, gegebenenfalls  in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels oder  Lösungsmittels, z.B. Benzol.  



  Es ist selbstverständlich, dass die Verbindungen,  wenn RÚ und Rê verschieden sind, racemisch sind und  in bekannter Weise in die entsprechenden d- und @- Iso-      mere aufgespalten werden können. Die Herstellung von  Verbindungen, in welchen Y einen oder zwei     Substituen-          ten    der oben beschriebenen Art enthält, stellt eine be  vorzugte     Ausführungsform    der     Erfindung    dar, weil sie  allgemein wirksamer sind als die entsprechenden     unsub-          stituierten    Derivate.  



  Eine geeignete Bedeutung von X ist z.B. Wasser  stoff oder der Methyl- oder Methoxyrest. Der bzw. die  Halogensubstituenten in Y können z.B. Fluor-,     Chlor-          und/oder    Bromatome sein.  



  Eine geeignete Bedeutung von RÚ oder Rê ist z.B.  Wasserstoff oder der Methylrest. Eine geeignete Be  deutung von R3 ist beispielsweise der Acetyl-,     Propio-          nyl-,    Benzoyl-, o-Carboxybenzoyl-, o-Acetoxybenzoyl-,  a - (2 - Isopropyl - 5 - methylcyclohexyloxy) - acetyl-, 2 -     (4-          -Chlorphenyl)-thiazolyl-(4)-acetyl-    oder     N-Phenylcarb-          amylrest.     



  Als geeignete Säureadditionssalze seien nicht toxi  sche pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze,  z.B. Hydrochloride oder Tartrate, erwähnt.  



  Die als Ausgangsprodukte verwendeten Alkohole  (II) können durch Reduktion der entsprechenden Ester  mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid  hergestellt werden. Die     verfahrensgemäss    eingesetzten  Acylierungsmittel können durch bekannte Methoden er  halten werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Ein Gemisch aus     2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-hydroxy-          äthyl)-thiazol    (0,48 g) und Essigsäureanhydrid (0,41 g)  wurde während 18 Stunden auf 100 C erhitzt. Das Ge  misch wurde in Chloroform (5 cm ) gelöst und die Lö  sung nacheinander mit Wasser, gesättigter     Natriumbicar-          bonatlösung    und Wasser gewaschen. Die Chloroform  schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat ge  trocknet und das Chloroform bei vermindertem Druck  abdestilliert, wobei ein weisser fester Rückstand zurück  blieb, der aus Hexan kristallisiert wurde. Auf diese  Weise wurde     4-(2-Acetoxyäthyl)-2-(4-chlorphenyl)-thia-          zol    vom Schmelzpunkt 50 bis 52 C erhalten.  



  Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen herge  stellt werden.  



  2-(4-Chlorphenyl)-thiazolyl-(4)-essigsäuremethylester  (16 g, Schmelzpunkt 72 C) wurde in warmem trocke  nem Äthanol (125 cm ) gelöst und unter Rühren mit  Natriumborhydrid (8 g) versetzt. Das Gemisch wurde  1 Stunde zum     Rückfluss    erhitzt und dann unter gutem  Rühren die Lösung tropfenweise mit Wasser (125 cm )  versetzt. Der zuerst gebildete Niederschlag löste sich  wieder auf, wobei ein klebriger Rückstand zurückblieb,  der getrennt in heissem Wasser (25 cms ) gelöst wurde.  Diese Lösung wurde zu der klaren überstehenden Flüs  sigkeit gegeben. Das ganze klare Gemisch wurde auf 5  bis 10 C abgekühlt und unter     kräftigem    Rühren trop  fenweise mit Wasser (225 cm ) versetzt.

   Die Emulsion,  die sich bildete,     musste    gewöhnlich mit einer kleinen  Menge des Produktes angeimpft werden, ehe der Nie  derschlag schnell erstarrte. Das Gemisch wurde während  1 Stunde bei 5 C gerührt und dann filtriert. Die zurück  bleibende feste Substanz wurde auf dem Filter trocken  gepresst und dann so weit wie möglich in warmem  Äthanol (125 cm ) wieder aufgelöst. Die klare Lösung  wurde von dem klebrigen unlöslichen Rückstand abde  kantiert. Nach dem Abkühlen der klaren Lösung auf 5  bis 10 C wurde unter kräftigem Rühren tropfenweise  Wasser (375 cm ) zugesetzt, um das Produkt auszufällen  (wiederum war gewöhnlich ein Animpfen der zuerst ge-    bildeten Emulsion erforderlich, ehe der Niederschlag  erstarrte).

   Das Produkt wurde nach dem Rühren des  Gemisches während 1 Stunde bei 5 C abfiltriert und im  Vakuum bei 35 C getrocknet. Auf diese Weise wurde  2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-thiazol vom Smp.  66 bis 66,5 C erhalten.  



  <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch aus     2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-hydroxy-          äthyl)-thiazol    (4,8 g) und Propionsäureanhydrid (5,2 g)  wurde während 18 Stunden auf 100 C erhitzt. Das Reak  tionsgemisch wurde in Chloroform (50 cm') gelöst und  die Lösung nacheinander mit Wasser,     gesättigter        Na-          triumbicarbonatlösung    und Wasser gewaschen. Die Chlo  roformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat  getrocknet und das     Chloroform    bei     vermindertem    Druck  abdestilliert, wobei ein weisser fester Rückstand zurück  blieb, der aus Hexan kristallisiert wurde.

   Auf diese  Weise wurde     2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-propionyloxyäthyl)-          -thiazol    vom Schmelzpunkt70 bis 72 C erhalten.  



  <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch aus Dicyclohexylcarbodiimid (4,12g)  und 2-(4-Chlorphenyl)-thiazolyl-(4)-essigsäure (5,07 g) in  wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 cm ) wurde während  30 Minuten bei O C gerührt.     2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-hy-          droxyäthyl)-thiazol    (4,79 g) wurde in wasserfreiem     Te-          trahydrofuran    (10 cm ) gelöst und die Lösung bei 0 C  unter Rühren     tropfenweise    zu dem obigen Gemisch  gegeben. Das resultierende Gemisch wurde während  weiteren 2 Stunden bei 0 C und dann während 3 Tagen  bei Umgebungstemperatur gerührt.

   Das     Gemisch    wurde  darauf filtriert und das Filtrat zur Trockene     eingedampft,     wobei ein weisser fester Rückstand zurückblieb. Die  feste Substanz wurde so weit wie möglich in warmem  Cyclohexan (l50 cm ) gelöst, das Gemisch noch warm  filtriert und das Filtrat auf Umgebungstemperatur ab  kühlen gelassen. Das resultierende Gemisch wurde fil  triert und ergab als festen Rückstand     2-(4-Chlorphenyl)-          -4    - f 2 - [2 - (4 - chlo rphenyl)-thiazolyl- (4)     -acetoxy]-äthyl}-          -thiazol    vom Schmelzpunkt 118 bis 119 C.

      <I>Beispiel 4</I>    Eine Lösung von     2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-hydroxy-          äthyl)-thiazol    (3 g) in trockenem Benzol (25 cm ) wurde  bei Umgebungstemperatur unter Rühren tropfenweise  zu einer Lösung von Phenylisocyanat (1,48g) in trocke  nem Benzol (5 cm ) gegeben. Das Gemisch wurde bei  Umgebungstemperatur während 18 Stunden gerührt und       dann    filtriert. Der feste Rückstand bestand aus     2-(4-          -Chlorphenyl)    -4- (2-N-phenylcarbamyloxyäthyl)-thiazol  vom Schmelzpunkt 122 bis 125 C.  



  <I>Beispiel 5</I>  Acetylsalicylylchlorid (7,15 g), gelöst in trockenem  Benzol (25     cm3),    wurde unter Rühren und Kühlen auf  eine Temperatur unter 20 C zu einer Lösung von 2-(4  -Chlorphenyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-thiazol (6,3 g) und     Tri-          äthylamin    (7     cm3)    in trockenem Benzol (100     cm3)    gege  ben.

   Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und zum       Rückfluss    erhitzt. mit Chloroform verdünnt und die  organische Phase     mit    gesättigter     Natriumbicarbonatlö-          sung        gewaschen    und mit wasserfreiem     Magnesiumsulfat     getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde unter  vermindertem Druck     abdestilliert,    wobei eine rote     feste     Substanz zurückblieb, die aus einem kleinen Volumen       Äthanol    kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde 4-      -(2-Acetylsalicylyloxyäthyl) - 2 - (4-chlorphenyl)-thiazol v.  Schmelzpunkt 99 bis     100 C    erhalten.

    



  In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung  aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten:  4-(4-Bromphenyl) - 2 - f 2 - [c- (2 -     isopropyl-5-methylcyclo-          hexyloxy)-acetoxy]-isopropoxy@-thiazol,    starke     =C=O-          Absorption    bei 1750 cm-Ú und keine -O-H-Absorption  bei 3400 cm-.  



  <I>Beispiel 6</I>  4 - (4 - Bromphenyl) - 2 - (2 - hydroxyisopropyl) - thiazol  (11,92 g) wurde in trockenem Pyridin (64 cm ) gelöst  und die Lösung mit gepulvertem Phthalsäureanhydrid  (6,2 g) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei  Raumtemperatur und darauf während 1 Stunde auf dem  Wasserdampfbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde  in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (82,6 cm )  und Eis gegossen und das resultierende Gemisch mit  Chloroform (dreimal 25 cm ) extrahiert. Die vereinigten  Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und  dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand     wurde     in überschüssigem warmem verdünnten Ammoniumhy  droxyd gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur ab  gekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit  konzentrierter Salzsäure auf pH = 4 angesäuert.

   Das  ausgeschiedene öl wurde mit Chloroform (dreimal 25  cm ) extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte  über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö  sungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft,  und auf diese Weise wurde der Phthalsäurehalbester  des 4-(4-Bromphenyl)-2-(2-hydroxyisopropyl)-thiazols  erhalten; Infrarotabsorption vom Carboxylgruppentyp  zwischen 2600 und 3400 cm-Ú und bei 1680 cm-Ú, keine  alkoholische Hydroxylgruppenabsorption bei 3350 -1.  



  Das     Ausgangsprodukt    kann auf dieselbe Weise er  halten werden, wie im. Anhang zu Beispiel 1 beschrieben.  2- (4 - Bromphenyl) - 4 - (2-hydroxyisopropyl)-thiazol zeigt  eine O-H-Absorption bei 3400 cm-Ú, keine =CO-Ab  sorption bei 1730 cm-Ú.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Ver bindungen der Formel EMI0003.0007 5 5 2 worin Het einen Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxa- zol-, Pyrrol-, Thiophen-, Furan-, Pyridin- oder Pyrimi- dinring, X Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkoxy- rest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, Y den Phenyl rest, der gegebenenfalls durch nicht mehr als 2 gleiche oder verschiedene Halogenatome oder durch den p-Tri- fluormethylrest substituiert ist, RÚ und - R2, die gleich oder verschieden sein können,
    Wasserstoff oder Alkyl reste mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R3 einen Alkanoylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, den Benzoylrest, einen Carboxybenzoylrest, einen Alkanoyl- oxybenzoyl- oder Dialkylcyclohexyloxyalkanoylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder den N-Phenyl- carbamylrest oder einen Acylrest der Formel R4-R5- -CRÚRê-CO- bedeuten, worin R4 einen Phenyl-, Mono- oder Dihalogenphenyl- oder p-Trifluormethylphenylrest und R5 einen Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isox- azolyl-, Pyrrolyl-,
    Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Methyl- pyridyl-, Pyrimidyl- oder Methoxypyrimidylrest bedeu ten, wobei R4 und der Rest der Formel -CRÚRê-CO- an nicht benachbarte Ringkohlenstoffatome des Restes R gebunden sind und Y und -CRÚR -CHÚORê an nicht benachbarte Kohlenstoffatome des heterocyclischen Rin ges Het gebunden sind, sowie deren Säureadditions salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel 2 EMI0003.0028 worin Het, X, Y, RÚ und Rê obige Bedeutung besitzen und Y und -CRÚRê -CH2OH an nicht benachbarte Koh lenstoffatome des heterocyclischen Ringes Het gebunden sind, mit einem den Rest R3 einführenden Acylierungs- mittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid der Formel R -O-R bzw. RS-Halo- gen verwendet wird. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass die Acylierung in einem Überschuss des Acylierungsmittels und/oder in einem inerten Ver dünnungsmittel oder Lösungsmittel durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als Acylierungsmittel eine Carbonsäure der Formel R -OH in Gegenwart von Dicyclohexylcar- bodiimid und in einem Verdünnungsmittel oder Lösungs mittel verwendet wird. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als Acylierungsmittel Phenylisocyanat ver wendet und der entsprechende N-Phenylcarbamylderivat erhalten wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte in nicht toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditions- salze überführt.
CH126771A 1967-09-26 1968-09-25 Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen CH520704A (de)

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