DE1795403A1 - Heterocyclische Verbindungen - Google Patents

Heterocyclische Verbindungen

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DE1795403A1
DE1795403A1 DE19681795403 DE1795403A DE1795403A1 DE 1795403 A1 DE1795403 A1 DE 1795403A1 DE 19681795403 DE19681795403 DE 19681795403 DE 1795403 A DE1795403 A DE 1795403A DE 1795403 A1 DE1795403 A1 DE 1795403A1
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het
hydrogen
stands
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Jonathan Hutton
Stacey Gilbert Joseph
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Description

B 3 Sj c h reib ν. η g zur PatfcTitanffielauug le?
Imperial Chemical Iiidut.tries Ltd,, Lonrlor1.,,
betreffend
heterocyclische Verbindungen
Priorität: 26, September 1967 - frr
Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen und insbesondere auf zieue heterocyclische Phenyl«-«.^licanol-cjarivate mit entzündungshemmender^ anal .gotischer und antipyretischer Aktivität.
Gemäß der Erfindu-ig werden heterocyclische Verbindungen der Formel
Ϊ - flet - Z
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SAOOfUGlNAL
vorgeschlagen, worin Het für einen Thiazol-, Isothiazol-,
Oxazol-, Isoxazol-, Pyrrol-, Thiophen-r Furan-, Fyrldin- oder Pyrimidinring steht, X für Wasserstoff oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit nicht mehr als 3 Kohlenstoff atomen steht,, Y für das Phenylradikal steht, das ggf0 mit nicht mehr als zwei gleichen oder verschiedenen Halogenatomen oder mit dem p-Trifluoromethylradikal substituiert ist. und Z für eine Gruppe der Formel
R1
0
R2
1 2
steht, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit nicht meer als 3 Kohlenstoffatomen stehen, und Br für Wasserstoff, ein Alkylradikal mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen,, ein
Alkanoylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, das Benzoylradikal, ein Carboxybenzoylradikal, ein Alkanoyloxybenzoyl- oder Dialkyleyclohexyloxyalkanoylradikal mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen oder das N-Phenylearbamoylradikal
steht, oder worin R für ein Acylradikal der Pormal
R4--R^-CR1 R2-C0- steht, worin R4 für ein Phenyl-, Mono- oder Dihalogenophenyl- oder p-Trifluoromethylphenylradikal stsht, R^ für ein Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl~f Pyrrolyl-, Thienyl-, Puryl-, Pyridyl-, Methylpyridyl-, Pyrimi-
1 2
dyl- oder Methoxypyrimidylradikal steht, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen ur.d R^ und -CR R .CO- an
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1795A03
5 nicht-benachbarte Ringkohlenstoff atome in B. gebunden, sind, und worin X« Y und Z an Ringkohlenstoffatonie von Het in solcher V/eise geknüpft sind, daß Y und Z an nicht-benachbarte Ringkohlenstoffatome desselben gebunden sind, sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben, wobei jedoch 5-(2-H;/dro*:yätiiyl)-4~methy 1-2-phenylthiazol, 3- (2-Hydroxyäthyl) -5-phenylisoxazol und 5~(2-Hydroxyäthyl)~4-methyl-2-phenyloxazol sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben ausgeschlossen sindo
Wie oben angegeben sind in den erfindungsgeinäßen Verbindungen I und Z an nicht-benachbarte KohlenstorTfatoica in Het geknüpfte Bs wird darauf hingewiesen, daß die entsprechenden Radikals in den heterocyclischen Ausgangsmaterialienf die beim erfindmigsgemäßen Verfahren verwendet werden, gleichfalls an nicht-uanachbarte Ringkohlenstoffatome von Het geknüpft sind. Es wird reiter
1 2 darauf hingewiesen,, daß, wenn R und R unterschiedlich sind.
die Verbindungen racemisch sind und durch Standaj'dverfahren getrennt werden können, um die entspreehsnden d- und 1-lsomeren herzustellen. Verbindungen, in denen Y ein oder zwei Substituenten enthält t wie sie oben beschrieben wurden, stellen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darr. da sie ganz allgemein aktiver sind als die entsprechenden unsubstituierten Derivate ο
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Als geeignete Werte für X sollen Wasserstoff oder das Bethyl- oder substituanten in I köanen Bromatomen
AXs ein geeigneter Wert £$r E oder wähnt werden: Wasserstoff oder das KetfcylysMi&feüU 43j3
Wert für E eoll l>eiepielsweis€ erwäimt oder das Methyl-, Acetyl-, Propiooyl-,
ipιW« W jS'**'^ 1*^ΒΙ*1 *^^'-W^P WflBesJfcfl^^T -W^BWeüw^^^i^ 'flSilWW '7AHBIPW^PWrS- ' 'SiSPWe^^BSiPPsiBBiR1 ^IRiÄmPTO^W^BSPw^WS^-^WWil^Bll^
B*vorsw«t« ?»ii>i»4TO^im #g»ii. <*»r Jgyfiptfuwc ü«l M4-i»P*iP-
:)^^mm^^mm mA 2*(
ORiQINAL
geschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
Y-Het-CR1R2.C0o0R6
1 2
worin He t, X, Y, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff, ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyearbonylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen steht, reduziert.
Die Reduktion kann unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.Bo Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ggfο unter dem Einfluß von Wärme, ausgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborohydrids in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z»Bo Äthanol oder Wasser, ggf· unter dem Einfluß von Wärme, ausgeführt werden»
Öemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R-' für ein Alkanoylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, das Benzoylradikal, ein Carboxybenzoylradikal, ein Alkanoyloxybenzoyl- oder Dialkylcyclohexyloxyalkanoylradikal mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen oder das N-Phenylcarbamoylradikal steht oder in denen R5 für ein Acylradikal der Formel R4-R5-CR1R2-CO- steht,
1 O A. R
in der R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen
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besitzen, und der pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel
Y - Het - CR1R2.CH0OH
12
worin Het, X, Y, R und R die oben angegebenen Bedeutungen be sitzen, acyllert.
Bas Acylierungsmittel kann beispielsweise ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid sein, und die Acylierung kann in einem Überschuß des Acylierungsmittels und/oder in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels,, wie B0B0 Pyridin, ausgeführt werdenο Die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid kann unter dem Einfluß von Wärme ausgeführt werden· Alternativ kann die Acylierung unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäure und Dicycloheaylcarbodiimid in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie ζ.B0 tetrahydrofuran, ausgeführt werden. In den Fällen, in denen R für das H-Phenylcarbamoylradikal steht, kann die Acylierung unter Verwendung von Phenylisocyanat als Acylierungsmittel, ggf«, in Gegenwart eine8 inerten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z.Bo Benzol, ausgeführt werden.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Hörst eiaung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen B^ für ein Alkyl-
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radikal alt nicht mehr als 3 Kohlenetoff at omen steht, und der pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende Verbindung, in der Sr für Wasserstoff steht, alkyliert. Die Alkylierung kaan durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, in der R^ fur Wasserstoff steht, mit einem Alkylhalogenid mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyljodid, in Gegenwart eines Aikaliffietalls oder eines Alkalimetallhydride, wie ZoB. Natriuav oder Natriuehydrid, ausgeführt werdeno Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.Bο Dlj*Btnyle»lfoxyd, auegeführt werden.
Gemäß der Erf iiuiung wird weiterhin ein Verfahren zur Heretel-
1 2
lung der erfindungsgemäüeri Verbindungen» in denen R , R und R-^ fur Wasserstoff stehen, und der pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben vorgeschlagen, welch«« dadurch gekennzeichnet iet, daß mm *ia Grignard-Reagene der Formel:
T - H*t - M* - Hai
X
worin Set, X vssä T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, mit Äthylenoxyd oder eisten Äthyleahalo^eahydri«. umsetzt und hierauf den resultierenden Komplex hjnärolji»i«rtn Die Äeaktioa mit d«st Grignard-Reagens kaim in einem Verdtinnu-igsmittel oder Lesungemittel, wie ζ Jo Benzole ausgeführt werden ο
Bs wird darauf hingewiesen, daß die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien durch herkömmliche Methoden hergestellt werden könneno
Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eine heterocyclische Verbindung der Formel
I - Het - Z
worin Het, X, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen* oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben und ein inertes, nicht-toxisches Verdünnungsmittel oder 2rägeraittel enthaltene
Sie pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln,, Suppositorien, nieht-P sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen oder Suspensionen sterilen injizierbaren wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, CremesR Lotions oder Salben aufweisen Diese Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung herkömmlicher Excipientien hergestellt werden« Die Zusammensetzungen können ggf. zusätzlich zu mindestens einer der erfindungsgemäßen heterocyclischen Verbindungen, mindestens ein bekanntes Mittel mit entzündungshemmender und/oder anaigetischer Aktivität enthaltenr wie z,B,. Aspirin, Paracetamolf
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Codein, Chloroehin Phenylbutazon, O*yphenbutazon, Indomethacin, Mefenaminsäure, Fluf enaminsäure, Ibufenac oder ein entzündungshemmendes Steroid, wie a.B0 Prednisolone Diejenigen Zusammensetzungen, die für orale Verabreichung vorgesehen sindf können ggf., zusätzlich mindestens ein antiehllinergetisches Mittel, wie z.B. Homatropinmethylbromid, und/oder ein Antacid, wie z.B„ Aluminiumhydroxyd, enthalten, Diejenigen Verbindungen, die für lokale Anwendung vorgesehen sind, können zusätzlich vasodilatorische Mittel, wie z„B. Tolazolin, oder ein vasoconstriktοrisches Mittel, wie z,B„ Adrenalin; ein lokales Anästhetikum, wie z.B. Amethocain oder ein reizhemmendes Mittel, wie zJ. Capsicum; oder mindestens ein Mittel aus der folgenden Klasse von Substanzen enthalten: antibakterielle Mittel, wie ζ ,B0 Sulfonamide und Antibiotika mit antibakterieller Wirkung, wie z.Bo Neomycin; antifungische Mittel, wie z.B. Hydroxychinolin; antihistaminische Mittel, wie ZrB, Promethazin; und Rubefaciens» wie zoBe Methylnikotinat„ Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 13 g Äthyl-4-(4-bromophenyl)-thi«zol-2-ylaoetat (F-P 71,5-72,50C) in 120 ml trockenem Äther ^^^ langsam zu 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid, das in 70 ml trockenem Äther gerührt wurde, zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 st gerührt und auf mäßigem Rückfluß gehalten-, Es wurde auf zwischen 0 C
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ORJGINAL
- ίο -
■und 1O0C abgekühlt, und Wasser wurde tropfenweise zugegeben, bis keine Reaktion mehr stattfand. Bann wurde weiteres Wasser zugegeben, um eine leichte Abtrennung der Ätherschicht zu gewährleisten«, Das Gemisch wurde getrennt, die wäßrige Phase wurde zweimal mit Äther extrahiert, und die ätherische Phase und die beiden ätherischen Extrakte wurden vereinigt» Die resultierende ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Peststoff zurückbliebβ Dieser wurde aus Kohlenstofftetrachlorid kristallisiert, wobei 4-(4-Bromophenyl)-2-(hydroxyäthyl)-thlazol mit einem Pp von 1O7-1O9°C erhalten wurde„
Beispiel 2
16 g Methyl-2-(4-chlorophenyl)-thiazol-4-ylacetat (Pp 72°C) wurde in 125 ml warmen trockenen Äthanol aufgelöst, und 8 g Natriumborohydrid wurden unter Kühren zugegeben» Das Gemisch wurde 1 st auf Rückfluß gehalten, und 125 ml Wasser wurden dann tropfenweise zu der gut gerührten Lösung zugegeben. Die anfängliche Ausfällung löste sich wieder auf, wobei ein klebriger Rückstand zurückblieb, der getrennt in 25 ml heißem Wasser aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde zu der klaren überstehenden flüssigkeit gegeben. Das gesamte klare Gemisch wurde auf 5-1O0C abgekühlt und 225 ml Wasser wurden tropfenweise unter heftigem Rühren zugegebene Die Emulsion, die dabei entstand, mußte gewöhnlich mit etwas von dem Produkt geimpft werden, bevor es dann leicht fest wurde. Das Gemisch wurde bei 50C 1 et lang
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gerührt und dann filtriert. Der zurückbleibende Peststoff wurde auf einem Filter troekengepreßt und dann soweit wie möglich wieder in 125 ml warmem Äthanol aufgelöst» Die klare Lösung wurde von dem klebrigen unlöslichen Rückstand abdekantiertc Nach dem Abkühlen der klaren lösung auf 5-100C wurden 375 ml Wasser tropfenweise unter heftigem Rühren zugegeben, um das Produkt auszufallen. (Auch hier war gewöhnlich ein Impfen der Emulsion nötig, bevor sich die Ausfällung verfestigte.) Das Produkt wurde abfiltriert, nachdem das Gemisch 1 st bei 5°C gerührt worden war, und bei 35°C im Vakuum getrocknete Auf diese Weise wurde 2~(4-Chlorophenyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-thiazol mit einem Fp von 66-66,50C erhalten.
Beispiel 5
5 g Methyl-2-(4-chlorophenyl)-4-methO2ypyrimid-6-ylacetat (Fp 78-800C) wurden in 80 ml warmem trockenem Äthanol aufgelöst, und 2,5 g Natriumborohydrid wurden unter Rühren zugegebene Das Gemisch wurde 4 st auf Rückfluß gehalten, und 50 ml Wasser wurden dann zu der gut gerührten Lösung tropfenweise zugegebeno Die anfängliche Ausfällung löste sich wieder auf, wobei ein klebriger Rückstand zurückblieb, welcher getrennt in 25 ml heißem Wasser aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde dann zu der klaren überstehenden Flüssigkeit zugegeben. Das Gemisch wurde auf 5-100C abgekühlt, und 75 ml Wasser wurden tropfenweise unter heftigem Rühren zugegeben, wobei die resultierende Emulsion mit etwas von dem Produkt geimpft oder gekratzt wurde„ Das Gemisch
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BADORrGlNAl.
wurde 1 st bei 50C gerührt und filtriert, und der feste Rückstand wurde auf einem Filter trocken gepreßt» Der Feststoff wurde soweit wie möglich wieder in 70 ml warmem Äthanol aufgelöst, und die klare Lösung wurde vom klebrigen Rückstand, abdekantiert > Nach dem Abkühlen der Lösung auf 5-100C wurden 150 ml Wassar tropfenweise unter heftigem Rühren augegeben, um das Produkt auszufällen» welches gewöhnlich wiederum geimpft werden mu3ter bevor es sich dann leicht verfestigte. Das Gemisch wurde -1 st bei 5°C gerührt und filtriert, und der feste Rückstand wurde bei 35 C im Vakuum getrocknet« Auf diese Weise wurde 2-(4-Chlorophenyl)-4~(2-hydroxyäthyl)-6-methoiqrpyrimidip mit einem Fp von 98°C erhalten.
Beispiel 4
3,3 g Methyl-2-(4-Ghlorophenyl)-6-methylpyrld-5-ylacetat (75-760C) wurden in 20 ml warmem trockenem Äthanol aufgelöst, und 1,6 g Natriumborohydrid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt und dann 18 st gerührt, wobei es abkühlen gelassen wurde. 25 ml Wasser wurden zu dem heftig gerührten Reaktionsgemisch zugegeben, und der klebrige Rückstand wurde· durch Erwärmen des Reaktionsgemische wieder aufgelöstο Nach dem Abkühlen auf 5-10 C wurde weiteres Wasser tropfenweise unter Rühren zugegeben, bis die Ausfällung zu Ende war. Das Gemi&oh wurde 1 st bei 50C gerührt und dann filtriert, und der feste Rückstand wurde soweit wie möglich in 20 ml warmem Äthanol
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, 13 -
aufgelöst, Da£j Gemisch wurde filtriert, das FiItrat wurde auf !>UG abgekühlt, und das Produkt wurde durch tropfenweise Zugabe von Wassar mit 1J-IOf) -lustjuf ällt, Das Gemisch wurrUi filtriert, und du,.1 feste Rückstand wurds iü- Viikuum bei JS0O getrocknet* Auf diiifje Ws.L30 imvde 2-(4*tJhloropheiiyl)-5-(2-b.ydroxyäl;hyl)-6-me-chylpyrid.in mit einem -ί''ρ von 98,5-9O0C erhrilton,
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 1,57 g Äthyl-2-(4-chlorophenyl)~4-methylthia3Ol-5-ylacstat (Pp 570C),0,67 g Natriumborohydrid und 22 ml wasserfreiem Äthanol wurde 2 st auf Rückfluß gehaltene 25 ml Wasser wurden au der heißen Lösung zugegeben* und nach dem Kühlen schied sich ein klebriger Rückstand ab, Der Rückstand wurde durch Dekantiaren abgetrennt und in etwas heißem Wasser aufgelöat, und die Löaung wurde zu der klaren Wutterflüssigkeit zugegeben. Das Gemisch wurde auf 1Ü°C abgekühlt, und 25 ml Wasser wurden zugegeben« Das Gemisch wurde 2 st bei 100C gerührt und dann filtrierte, Der feste Rückstand wurde soweit wie möglich in 25 ml warmem Äthanol aufgelöst, und daa Gemisch wurde filtriert. Das Piltrat wurde auf !00C abgekühlt, und 35 rol Wasser wurden tropfenweise sugegeben» Das resultierende Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde im Vakuum bei 3150G getrocknet, wobei 2 - (4-Chlorpphenyl)~5·~(2-hydroxyäthyl) -4-methyl thiaaol mit einem i'p von 06 Q erhEilten wurde,-.
I 0 :) 0 8 2 / 1 9 4 2
!4 -
Beispiel 6
Ein Geraisch aus O?48 g 2-(4-Chlorophenyl)~4~(2-hydroayäth.yl)-thiazol und 0s41 g Essigsäureanhydrid wurde 18 et auf 1000G erhitat, Das Gemisch wurde in 5 ml Chloroform aufgelöst^ und die Lösung vnirde nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Chloroform wurde bei einem verminderten Druck abdestilli8rt, wobei ein weißer fe3ter Hückstand zurückblieb, der aus Hexan kristallisiert wurde,, Auf diese Weise wurde 4-(2-/\ftetoxyäthyl)-2-(4-ehlorophenyl)»-thiazol mit einem Pp von 50-520O er~
Beispiel 7
Sin Gemisch aus 4,8 g 2-(4-Chlorophenyl)-4-(2-hydroxyäthyl)«· thiazol und 5,2 g Propionsäureanhydrid wurde 18 st auf 10O0C erhitzt« Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter Hatrium« blcarbonatlöBung und wieder mit Wasser gewaschen* Bi# Chloroformeohicbt wurde mit wasserfreiem ifegnesituaeulfat götrpeknet,, und dae Chloroform wurde bei vermindertem Drück abdestilliert, wobei ein weißer fester Rückstand zurückblieb, 4er aus Hexaa kristallisiert wurde„ Auf diese V/eise wurde 2-(4-Chlorophenyl)*-4r(2- ( propionyloxyäthyl)-thiazol mit einem ?p von 70-720O erhalten, ,.
109882/19 4 2 ORIGINAL
Beispiel 8
Eine Mischung aus 4f12 g üicyclohexylcarbodiiiniä und 5,07 g 2-(4-Clilorophenyl)-thiazol-4-ylessig8äure in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 30 min bei O0C gerührte 4,79 g 2-(4-Chlorophenyl)-4~(2~hydros:yäthyl)~thiazol wurden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, und die lösung wurde tropfenweise unter Rühren dem obigen Gemisch bei 0 G zugegeben, Dae resultierende Gemisch wurde weitere 2 st bei 0°C und dann 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt ο Bas Gemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein weißer fester Rückstand erhalten wurde,, Der Rückstand wurde soweit wie Möglich in 150 ml warmem Cyclohexan aufgelöst, das Gemisch wurde, solange es varm war,filtriertf und das Filtrat wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen« Das resultierende Gemisch wurde filtriert, wobei als fester Rückstand 2-(4-£hlorophenyl)-4*- f 2-(2~/4-chlorophenyl/ thiazol-4-ylacetoxy)-äthyljthiazol mit einem Fp von 118-1190C erhalten wurde.
Beispiel 9
Eine Lösung von 3 g 2-(4-Chlorophenyl)-4-(2-hydrcxyäthyl)-thiazol in 25 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise unter Rühren zu einer lösung τοη 1,48 g Phenylisocyanat in 5 ml trockenem Benzol bei Raumtemperatur zugegebene Das Gemisch wurde 18 st bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert Per feste Rückstand war 2- (4'Chlorophenyl )-4~( 2~N-phenylcarbei/!O.yH oxyäthj1) -thiazol mit einem Fp von ΐ22--125°0»
109882/ 1 2L2
Beispiel 10
2 g Ätbyl~3"(4-chlorophenyl)~isoxazol-5-ylacetat (Fp 93-940C), 1 g Natriumborohydrid und 20 ml trockenes Äthanol wurden gemischt und 16 st gerührte Das Gemisch wurde in 50 Teile Wasser, am mit Salzsäure sauer gemacht worden war ., gegossen, und das resultierende Gemisch wurde filtriert» Der feste Rückstand wurde aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Kp 60-8O0C) kristallisiert, wobei 3-(4-Chlorophenyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-isoxazol mit einem Fp von 59-600C erhalten wurde»
Beispiel 11
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten (Cyclohexan wurde als Lösungsmittel für kristallisierende Produkte verwendet, sofern nichts anderes angegeben ist):
4-(4-Bromophenyl)- 2 ~(2-hydroxyäthyl)-thiazol, Fp 107-1090C?
2~(4-Bromophenyl)-4-(2-hydroxyieopropyl)-thiazol, O-H-Absorption bei 3400 cm , keine ^C=O-Absorption bei 1730 cm"* ;
4-(4-Bromophenyl)-2-(2-hydroxyisopropyl)-thiazol,Fp 730C; 2-(4-Bromophenyl)-4-(2-hydroxy-t-butyl)-thiazol, Fp 95°C; 4-(4-Bromophenyl)-2-(2-hydroxy-t-butyl)-thl&gol. Fp 76,5°C» 2-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(2-hydroxyisopropyl)-thlazol,, 0~H~ Absorption bei 3400 cm , keine ^C=Q~Absorptlon bei 1745 onT ; 2-(2,4-Dichlorophenyl)-4»(2-hydroxyäthyl)-thiazoJL, Fp 76,5-780C;
109882/1942
8AD ORIGINAL
I7
2»· the α y 1-4·- (L<~hyd rosyisopropy 1) ~thiazol, O-H- Absorpt ion bei ?4C0 cm t keine ^C-O-Absorption bei 1750 cm j
4»(4-Gb.Lorophenyl )-2-(2-hydroxy-t-butyl )-thiazol, Pp 55-560C; .'-(4-Chlorophenyl )-5-(2-hydroxyätnyl )~th.Lazol, Fp 85-360C j
2•(4«C'h.!.oropLenyl)-5-(2-hydroxyiaopropyJ. )~6-methylpyridin, '
Fp HG-IH0C;
2 ■■ (4-ChLorophenyl) -4- (2-hydroxyäthyl) -oxazol, Fp 89-900C; 2-(4-Chiorophenyl)»4-"(2~hydroxyäthyl)" pyrrol. Fp 1ü6-107°C; >»{4-ühlorophenyl)-5-{2-hydroxy-t-butylj-isoxaaol, J?p 78-79°C »
Beispiel 12
Za einer Lösung von 1»2g 2-(4~Chlorophenyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-thiasol in 10 ml trockenem Dirnethylsulfoxyd mirden 0,25 g einer 5ü>Ügen Dispersion γόη NatriumhydriH in Paraffinöl zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min auf 40 C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, 0,71 g Methyljodid in 2 ml trockenem Dimethyleulfoxyd wurden tropfenweise unter heftigem Rühren zugegeben. Das Reaktiofiagemi-Jöh wurde in 150 ml Wasser gegossen und mit 3 χ 25 ml Äther extrahiert a Der Äfeherertrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknöfc, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein blaßgelbes Öl erhalten wurde, das auf 100 g Silicagel
unber Verwendung von Äther/He xan-Oemischen von 3^~"3Ο/ό chrowurde
graiMerl/ Auf di©Bü Weise ina-do ala Iiaiiptt'rakbLon 2~(4-
Chlorophfin.y.L)~4>(2~;jaethoxyabhy! )-thiazol mit; einem Pp von 48-530C erhalten.
109882/1942
BAD ORIGINAL
Baispiel 15
7ί 15 g Acetylsalieylylchlorid, gelöst in 25 sal trockenem Benzol, wurden unter Rühren und Kühlen auf unter 2O0C in eine Lösung von 6,3 g 2-(4-Chlorophenyl)~4-(2-hydroxyäthyl)-thiazol und 7 ml Triethylamin in 100 ml trockenem Benzol eingegeben.. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und auf Rückfluß gehalten und mit Chloroform verdünnt, und die organische Phase wurde mit geeättigter Natrlumhicarbonatlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet ο Destillation des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck ließ einen roten Feststoff zurliek, der aus einem kleinen Volumen Äthanol kristallisiert wurde„ Auf diese Weise wurde 4-(2-Acetylsalicylyloxyäthyl)-2-(4-chlorophenyl)-thiazol mit einem Pp von 99-10O0O erhalten*
In einer ähnlichen V/eise wurde die folgend© Verbindung mm den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten: 4-(4-Bromophenyl)-2-[2-/(X-(2-isopropyl-5-methylcyclohexylo35y)acetoxy/isÄpropyilJ r thiazol, starke^ C=0-At»sorption bei 1750 cm waä keine 0-3S-
-1
Absorption bei 3400 cm ,
Beispiel 14
11»92 g 4-(4-Bromophenyl)-2-(2-hydroxyisopropyl)-thiaaol wurden in 64 ml trockenem Pyridin aufgelöst, und au der Lorning wurden 6,,2 g pulverisiertes Phthalsäureanhydrid augegebeno Dae Gemisch wurde über Nachfc bei Raumtemperatur und dann 1 et auf dem Dampfbad
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iOSfIO OAÖ ^0 0FUQlNAL
geinihrt., Das Reaktionegemisch wurde in eine Mischung aus 82,6 ml konzentrierter Salzsäure und EiB gegoseen, und das resultierende Geraisch wurde mit Chloroform (3 χ 25 ml) extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gernsehen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in überschüssigem warmen verdünnten Ammoniumhydroxyd aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuerte Das ausgefallene Öl wurde mit Chloroform (3 x 25 ml) extrahiert, und die kombinierten Chloroformextrakte vui-den über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet« Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und auf diese Weise wurde der Phthalsäurehalbester von 4-(4~Bromophenyl)-2-(2~hydroxyisopropyl)--thiazol erhalten Carboxylieche Infrarotabsorptionen zwischen 260Ü und 3400 cm" '
1 1
und bei 1680 cm * Keine alkoholische Q-H-Absorption bei 3350 cm <>
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 1 g 2~(4-Chloropheny3 )-thiazol-4-ylessigrsäure in 28 ml Tetrahydrofuran wurde ein Überschuß (5 molar) von LithiumaliuminitHDhydrid zugegebene Nach einem Rühren bei Raiuntenperatur während 1/2 st wurde das Gemisch über Nacht auf Rückfluß gehalten und dann ic einen Überschuß ·νοη verdünnter Salssäure eingegossen,. Die resultierende klare Lösung· wurde mit gesättigter Nati'aumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther (3 * 10 ml) extrahierte Die kombinierten ätherjr. 'ien Hrtrrihi ο wrden übe"
109882/19A 2
, SAOORfGlNM.
1795A03
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, woüei ein halbfester Rückstand zurückblieb. Dieser wurde aus Cyclohexan kristallisiert, wobei 2-(4-Chlorophenyl)-4—(2-hydroxyäthyl)-thiazol mit einem Γρ von 66-66r5°C erhalten wurde.
Beispiel 16
Eine lösung von 6,2 g 2-Bromo-5-(4-chlorophenyl)-thiophen ir. 30 ml trockenem Äther wurde unter Rühren zu einer Suspension, von Ot55 g Magnesiumspänen In 10 ml Äther zugegeben. Nachdem die Reaktion abgeklungen war, wurden 25 ml trockenes Benzol zugegeben» und dann wurde eine Lösung von 2 ml Äthylenoxyd in 3 ml Äther tropfenweise während 15 min zugegebene Das Gemisch wurde 20 et bei Raumtemperatur gerührt» und 40 ml 5Q-SaIzSaUTe wurden dann zugegeben« Die obere Schicht wurde vom Gemisch abgetrennt, aufeinanderfolgend mit V/asser (2 χ 50 ml) und gesättigter Natrium« bicarbonatlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet, und das !lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der feste Rückstand wurde »it kaltem Petroläther (Kp 40-600C) gewaschen und aus Petroläther (Kp 100-1200C) kristallisiert, wobei 2-( 4-Chloropheny X 5 »· 5-(2-hydroxyäthyl)-thiophen mit einem Fp von 96~97°C erhalten wurde ο
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 0P01 Mol 2-(4-Chlorophenyl)-thiazol~4~yleeete·
109882/1942 •no OÄSßAD 0R|GINAL
säure ur.d O.Oi Hoi Triethylamin in i5 ml Tetrahydrofuran wurde iropi'enweiso hai -50O eine Lösung von 0,01 Mol Äthylchloroformiat Ln ο ml Tetrahydrofuran während 15 min zugegeben., Nach einam "^O ΛΪη dauernden Rühren bei -5 C irurde d.a.3 Trläthylarainhydroehlorid abfilr,i*,ijrC: Das FiItrat bestand aua einer Lösung des gemischten Axthydrid3 von ÄthoxyaraeiBensäure und 2~(4~Chlorophenyl)-thiazol" 4 -yiijoaigsäure, Die Lösung wurde tropfenweise zu einer wäßrigen lösung -von 0,03 Mol Natriuniborohydrid in 10 ml v/asaer bei 10-15 C zugegeben, und das (j-eiaiach wurde 1 st bei dieser Temperatur gerührt > Die Temperatur des Gamischs wurde dann auf 30-35 C erhöht, biä iiuanschiöhtchromatographie anzeigte, daß die Heduktion zu Ende war ΰ,-if! Reaktionsgemiöch wurde in i 00 ml Nasser gegossen, mit Salaaäure auf pH 4 angeaäuart mid mit Äther ('; ζ 20 ml) extra·- hierto Der ätherische ßxtrakt wurde mit trasserfreiem Magnesiumsuifac gebrocknet, und daa Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Rückstand zurückbllsb,, der auf uilicagel unter Verwendung eines Elutionoiöoungsmitteis von 3^0% Aceton in Cyclohexanon chroinatographiert wurde, Auf diese Woise wurde 2-(4-Ghlorophenyl)-4-(2-hydroxyäthyl)'thiazol mit hinein Pp von 66-65,50C erhalteno
Beispiel 13
Peingf.'fflaiilsnas 2-(4-Chlorophonyi.)- 4-(2 hydroxyrithyl) -thiazol (KJf* ίπ^/jablette), lactose (20 ia^/Toblette), Stärke (31,6 mg/ Tablette), Oalciumphosphat (60 mg/Tablotte) und Poiyirln.ylpyrrolidon {!«2^ mg a.iv) ^i.oige wäßrige Uvjung) wurdo/i zuaaniuengemahlen und da;. iKimi.:ifJh wwde mit M-igiüiülurastanrat (2,15 tn^/Tablette) als Glf?i tmLtci'.'l in TubLottfii /urafbtitet..
109882/ 1 9 A 2

Claims (1)

  1. P a t, e. η tan B 1 ρ r it c h, e
    1., Heterocyclische Verbindimg der Formel:
    Y - Het - Z
    worin Het für einen Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyrrol-, Thiophen-, Furan-, Pyridin- oder Pyrimidiatring steht» X für Wasserstoff oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal alt nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen steht;. Y für das Phenylradikal steht, das ggf„ mit nicht mehr als zwei gleichen oder Terschiedenen Halogenatomen oder mit dem p-Trifluormethylradikal substituiert ist, und Z für eine Gruppe der Formel:
    E1
    -C-OH0OR5
    r2
    1 P
    steht, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit nicht me3bi» als 3 Kohlenstoffatomen stehen und R^ für Wasserstoff, ein Alkylradikal mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen» ain AUrahoylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, das Benzoylradikal, ein Carboxybenzoylradikal,, ein AlkanoylosytoeiiBoyl- oder Dialkylcyclohexyloxyalkanoylradikal «it nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen oder das N-Phenyloarbamoyl ateht oder worin R5 für ein Acylradikal der Formel R^-R^r'r^GO- steht, worin R für ein Phenyl-, Mono- oder Dihalogenophenyl oder
    109882/1942 ORtQiNAL
    κ p~Trifluoromethylphenylradikal steht, Π" für ein Thiazolyl-,
    Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyi-, Pyrrolyl··, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Methylpyridyl-, Pyrimidyl- oder Methoxy-
    1 2 pyrimidylradikal steht und R und R die- oben angegebenen Be-
    A 1 ?
    deutungen besitzen und R und -CR'R .CO- an nicht-benachbarte Ringkohlenetoffatome in R"^ gebunden sind^und worin Χ» ϊ und Z an Ringkohlenstoffatome in Het in der Weise gebunden sind, daß Y und Z an nicht-benachbarte fiingkohlenstoffatome desselben gebunden sind, sowie die pharmazeutisch brauchbsren Salze derselben, wobei jedoch 5-(2-Hydro2yätlTyl)~4-methyl-2-phenyl-thia2olt 3-(2-Hydroxyäthyl)~5-phenylisoxazol, und 5-(2-Hydroxyäthyl)-4-methyl-2-phenyloxazol und die pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben ausgeschlossen sind«
    Heterocyclische Verbindungen der Formel:
    Y - Het - Z
    worin Het für einen Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyridin- oder Pyrimidinring steht, X für Wasserstoff oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen steht, Y für das Phenylradikal steht, das ggf. mit nicht mehr als zwei gleichen oder verschiedenen Halogenatomen oder das p-Trifluoromethylradikal substituiert ist, und Z für eine Gruppe der Formel
    R1
    -C-CH0OR3
    R2 2
    109882/1942
    12
    steht, worin R und R f die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit nicht mehr als
    •κ
    5 Kohlenstoffatomen stehen und Ir für Wasserstoff, ein Alkylradikal mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, dae Benzoylradikal oder das N-Phenylcarbamoyl- oder 2-(4-Chlorophenyl)~ thiazol-4-ylacetylradikal steht, und worin X, Y und Z an Ring-Kohlenstoffatome von Het in solcher Weise gebunden sind, daß Y und Z an nicht-benachbarte Ringkohlenstoffatome desselben gebunden sind, und die pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben, wobei jedoch 5-(2~Hydroxyäthyl)-4-methyl-2-phenylthiazol, 3-(2~Hydrosyäthyl)-5-phenylisoxazol und 5-(2-Hydroxyäthyl)-4-methyl-2-phenyloxazol und die pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben ausgeschlossen sind.
    3» Verbindungen nach Anspruch 1r dadurch gekennzeichnet , daß Het für einen Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyrrol-, Thiophen-, Pyridin- oder Pyrimidinring steht und X für Wasserstoff oder das Methyl- oder Methoxyradikal steht und Y für ein Phenylradikal steht, das nicht mehr ale 2 Kohlenstoff atome trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen ausgewählt sind,
    1 2
    und R und R , die gleich oder verschieden Bein können, für Wasserstoff oder das Methylradikal stehen und Ε·* für Wasserstoff oder das Methyl-, Acetyl-, Propionyl-, o-Carboxybenzoyl«-» o-Acetoxybenzoyl-, ct-(2-Isopropyl-5-methylcyclohexyloxy)-
    109882/1942
    acetyl-, 2-(4--Chlorophenyl)~thiazol'-4-ylacetyl- oder N-Phonylearbamoylradikal steht, und X, Y und Z an Ringkohlenstoffatome in Het in solcher Weise gebunden sind, daß Y und Z an nichtbenachbarte Ringkohl enst off at oias desselben gebunden sind, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben
    c. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß Het für einen Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyridin- oder Pyrimidinring steht und X für Wasserstoff oder das Methyl- oder Methoxyradikal steht und Y für ein Phenylradikal steht, das nicht mehr als 2 Kohlenstoffatome trägt, die gleich oder verschieden aein können und aus
    1 2 Fluor-, Chlor- und Bromatomen ausgewählt sind, und R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder das Methylradikal stehen und R^ für Wasserstoff oder das Methyl-, Acetyl-, Propionyl-, o-Acetoxybenzoyl- oder 2-(4-Chlorophenyl)-thiazol=4~ylacetylradikal steht^ und worin X, Y und Z an Ringkohlenstoffatome von Het in solcher Weise gebunden sind, daß Y und Z an nicht-benachbarte Ringkohlenstoffatome gebunden sind, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben.,
    4-(4-Bromophenyl)-2-(2-hydroxyisopropyl)-thiazol.
    6„ 2-(4-Chlorophenyl)-5-(2-hydroxyisopropyl)-6-methy!pyridino
    109882/1942
    7. 2-(4-Chlorophenyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-thiopheno
    8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R für Wasserstoff steht, oder der pharmazeutischbrauchbaren Salze derselben, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel
    Y - Het - CR1R2oCO.OR6 X
    12
    worin Het, X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff, ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyearbonylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen steht, reduziert .
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß die Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallborohydrid in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt wirdo
    ΙΟ» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ir fUr ein
    Alkanoylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoff atomen, das benzoylradikal, ein Carboxybenzoylradlkal, ein Alkanoyloxybenzoyl- oder Dialkylcycloheiyloxyalkanoylradikal mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen oder das N-Phenyloarbaooyl-
    steht -χ
    radikal/oder worin R^ für ein Acylradikal der Formel
    109882/1942
    R4-R5-CR1R2-CO" steht, worin R1, R2, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder der pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben, dadurch gekennz ei c h η e t , daß man eine Verbindung der Formel:
    Y - Het - CR1R2oCH2OH
    1 2
    worin Het, X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, acylierto
    ο Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R* für ein Alkyl radikal mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen steht, oder der pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung, in der R* für Wasserstoff steht, alkylierto
    12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R , R und Br für Wasserstoff stehen, oder der pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Grignard-Reagens der Formel:
    Y - Het - Mg - Hai
    worin Het, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht,
    109882/19A2
    ,, .... BAP ORIGINAL
    mit Äthylenoxyd oder einem Xthylenhalogenhydrin umsetzt und den resultierenden Komplex hydrolysiert,
    ο Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch ge-' kennzeichnet , daß sie mindestens eine heterocyclische Verbindung der Formel
    Y - Het - Z
    X ·
    worin Eet, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz derselben sowie ein inertes, nicht-toxisches Verdünnungs« mittel oder Trägermittel enthalte
    ο Zusammensetzung nach Anspruch I3, dadurch gekennzeichnet , daß sie die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, nicht-sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder sterilen injizierbaren wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder einer Creme, Lotion oder einer Salbe besitzt O
    ΡΙ··ΙΝβ. H. RNCKE, Din».fNe, H. torn
    109882/1942
    BAOORlOiNAL
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