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Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Alkanolen und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyl-heterocyclisch-alkanolderivaten, welche entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirksamkeit aufweisen ; diese Wirksamkeit ist besser als diejenige bekannter Verbindungen ähnlicher Konstitution.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyl-heterocyclisch-alkanolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Het für einen Tbiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyrrol-, Thiophen-, Furan-, Pyridinoder Pyrimidinring steht, X Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y einen Phenyl-, Monohalogenphenyl-, Dihalogenphenyl- oder p-Trifluormethylphenylrest darstellt, und RI und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen stehen, und Y und die Gruppe-CRR.
CH OH an nicht aneinandergrenzenden Ringkohlenstoffatomen des heterocyclischen Kernes Het gebunden sind,
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2-phenyloxazol, und deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Het, X, Y, RI und R2 die obige Bedeutung haben, und R3 für Wasserstoff oder einen Alkyloder Alkoxycarbonylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen steht, und wobei Y und die Gruppe - CR R. CO R an nicht aneinandergrenzenden Ringkohlenstoffatomen des heterocyclischen Kernes Het gebunden sind, reduziert, woraufhin man die so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze überführt.
Die Reduktion kann unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls unter Einwirkung von Wärme, durchgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Wasser, gegebenenfalls unter Einwirkung von Wärme, erfolgen.
Ein geeigneter Substituent X ist beispielsweise Wasserstoff oder der Methyl- oder Methoxyrest. Der (die) Halogensubstituent (en) in Y kann (können) aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sein. Ein geeigneter Substituent R oder R ist beispielsweise Wasserstoff oder der Methylrest. Geeignete Salze sind beispielsweise ein Hydrochlorid oder Tartrat.
Wenn RI und R2 verschieden sind, ist es selbstverständlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen Racemate darstellen, welche nach Standardverfahren in die entsprechenden d-und 1-Isomere gespalten werden können. Verbindungen, in welchen Y einen oder zwei Substituenten, wie oben angegeben, enthält, werden bevorzugt, weil sie, allgemein gesagt, aktiver sind als die entsprechenden unsubstituierten Derivate.
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Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind 4- (4-Bromphenyl)-2- (2-hydroxyisopropyl)- thiazol, 2- (4-Chlorphenyl)-5- (2-hydroxyisopropyl)-6-methylpyridin und 2- (4-Chlorphenyl)-5- (2-hydroxy- äthyl) thiophen.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können selbstverständlich nach den allgemein üblichen Verfahren gewonnen werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 13 g Äthyl-4- (4-bromphenyl) thiazol-2-ylacetat (Fp. 71, 5-72, 5 C) in 120 cm3 trockenem Äther wird langsam zu 1, 9 g Lithiumaluminiumbydrid, das in 70 cm3 trockenem Äther gerührt wird, gegeben. Die Mischung wird dann unter Rühren und Rückflusskühlung 1 h zu gelindem
Sieden erhitzt. Sie wird auf eine Temperatur im Bereich zwischen 0 und 10 C abgekühlt, und Wasser wird tropfenweise hinzugesetzt, bis keine weitere Reaktion mehr erfolgt. Zwecks leichter Abscheidung der Ätherschicht wird noch weiter Wasser hinzugefügt.
Die Mischung wird getrennt, die wässerige Phase zweimal mit Äther extrahiert und die ätherische Phase und die beiden Ätherextrakte werden vereinigt.
Die erhaltene Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt. Dieser wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei 4- (4-Bromphenyl) -2- (2-hydroxyäthyl) -thiazol, Fp. 107-109 C, erhalten wird.
Beispiel 2 : 16 g Methyl-2- (4-chlorphenyl) thiazol-4-ylacetat (Fp. 72 C) werden in 125 cm3 warmem trockenem Äthanol gelöst und 8 g Natriumborhydrid unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wird
1 hunter Rückflusskühlung erhitzt, worauf 125 cm3 Wasser tropfenweise zu der gut gerührten Lösung hinzugesetzt werden. Der zuerst ausfallende Niederschlag löst sich wieder, wobei ein klebriger Rück- stand zurückbleibt, welcher in 25 cm3 heissem Wasser getrennt gelöst wird. Diese Lösung wird zu der klaren überstehenden Flüssigkeit hinzugefügt. Die gesamte klare Mischung wird auf 5-10 C gekühlt, und 225 cm3 Wasser werden unter kräftigem Rühren tropfenweise hinzugesetzt. Im allgemeinen ist es notwendig, die entstehende Emulsion mit einer geringen Menge des Produktes anzuimpfen, damit sie leicht erstarrt.
Die Mischung wird 1 h bei 5 C gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird auf dem Filter trockengepresst und dann so weit wie möglich in 125 cm3 Äthanol wieder aufgelöst. Die klare Lösung wird von dem klebrigen unlöslichen Rückstand abdekantiert. Nach dem Abkühlen der klaren Lösung auf 5-100 C werden 375 cm3 Wasser tropfenweise unter kräftigem Rühren zugesetzt, um das Produkt auszufällen (auch hier ist es im allgemeinen notwendig, die anfängliche Emulsion anzu- impfen, damit der Niederschlag erstarrt). Das Produkt wird abfiltriert, nachdem die Mischung 1 h bei
5 C gerührt worden war, und im Vakuum bei 35 C getrocknet. Man erhält so 2- (4-Chlorphenyl)-4- (2- hydroxyäthyl) diazol, Fp. 66-66, 5 C.
Beispiel 3 : 5 g Methyl-2- (4-chlorphenyl)-4-methoxypyrimid-6-ylacetat (Fp. 78-80 C) werden in 80 cm3 warmem trockenem Äthanol gelöst und 2, 5 g Natriumborhydrid unter Rühren zugesetzt. Die
Mischung wird 4 hunter Rückflusskühlung erhitzt, und dann werden 50 cm3 Wasser tropfenweise zu der gut gerührten Mischung hinzugefügt. Der zuerst ausfallende Niederschlag löst sich wieder, wobei ein klebriger Rückstand zurückbleibt, welcher in 25 cm3 heissem Wasser getrennt gelöst wird. Diese Lösung wird zu der klaren überstehenden Flüssigkeit hinzugefügt. Die Mischung wird auf 5-10 C gekühlt, und 75 cm3 Wasser werden tropfenweise unter kräftigem Rühren zugesetzt, wobei die entstehende Emulsion mit einer kleinen Menge des Produktes angeimpft oder gerieben wird.
Die Mischung wird 1 h bei 5 C gerührt, filtriert, und der feste Rückstand wird auf dem Filter trockengepresst. Der Feststoff wird so weit wie möglich in 70 cm3 warmem Äthanol wieder aufgelöst und die klare Lösung vom klebrigen Rück- stand abdekantiert. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 5-10 C werden 150 cm3 Wasser tropfenweise unter kräftigem Rühren zugesetzt, so dass das Produkt ausfällt, welches jedoch im allgemeinen wieder angeimpft werden muss, damit es leicht erstarrt. Die Mischung wird 1 h bei 5'C gerührt, filtriert, und der feste Rückstand wird im Vakuum bei 35 C getrocknet. Man erhält so 2- (4-Chlorphenyl)-4- (2-hydroxy- äthyl)-6-methoxypyrimidin, Fp. 98 C.
Beispiel 4 : 3, 3 g Methyl-2-(4-chlorphenyl)-6-methylpyrid-5-ylacetat (Fp. 75-76 C) werden in 20 cm3 warmem, trockenem Äthanol gelöst und 1, 6 g Natriumborhydrid zugesetzt. Die Mischung wird auf 600 C erwärmt und dann unter Rühren 18 h auskühlen gelassen. Zu dem kräftig gerührten
Reaktionsgemisch werden 25 cm3 Wasser gegeben, und der klebrige Rückstand wird unter Erwärmen des Reaktionsgemisches wieder gelöst. Nach dem Abkühlen auf 5-10 C wird noch mehr Wasser tropfen- weise unter Rühren zugesetzt, bis die Ausfällung vollständig ist. Die Mischung wird 1 h bei 5 C gerührt und dann filtriert und der feste Rückstand so weit wie möglich in 20 cm3 Äthanol gelöst.
Die Mischung wird filtriert, das Filtrat auf 5 C gekühlt und das Produkt durch tropfenweise Zugabe von Wasser von 5 bis 100 C ausgefällt. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand im Vakuum bei 35 C getrocknet.
Man erhält so 2-(4-Chlorphenyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-6-methylpyridin, Fp. 89, 5-900 C.
Beispiel 5 : Eine Mischung von 1, 57 g #thyl-2-(4-chlorphenyl)-4-methylthiazol-5-ylacetat (Fp. 57 C), 0, 67 g Natriumborhydrid und 22 cm3 wasserfreiem Äthanol wird 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Zu der heissen Lösung werden 25 cm3 Wasser gegeben, worauf sich nach dem Abkühlen ein klebriger Rück- stand ausscheidet. Der Rückstand wird durch Dekantieren abgetrennt und in wenig heissem Wasser gelöst, und die Lösung wird zu der klaren Mutterlauge zugesetzt. Die Mischung wird auf 10 C gekühlt, und 25 cm3 Wasser werden zugesetzt. Die Mischung wird 2 h bei 10 C gerührt und dann filtriert.
Der feste Rückstand wird so weit wie möglich in 25 cm3 warmem Äthanol gelöst und die Mischung filtriert.
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Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 1 g 2- (4-Chlorphenyl)-thiazol-4-ylessigsäure in 28 cm3 Tetrahydrofuran wird ein 5-molarer Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Nach halbstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung über Nacht unter Rückflusskühlung erwärmt und dann in einen Überschuss von verdünnter Salzsäure gegossen. Die erhaltene klare Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und dreimal mit je 10 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein halbfester Rückstand zurückbleibt.
Dieser wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-hydroxyäthyl)thiazol, Fp. 66-66, 5 C, erhält.
Beispiel 9 : Zu einer Lösung von 0, 01 Mol 2- (4-Chlorphenyl) thiazol-4-ylessigsäure und 0, 01 Mol Triäthylamin in 15 cm3 Tetrahydrofuran wird innerhalb von 15 min tropfenweise bei-5 C eine Lösung von 0, 01 Mol Äthylchlorformiat in 5 cm3 Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30 min dauerndem Rühren bei-5 C wird das Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat besteht aus einer Lösung des gemischten Anhydrids von Äthoxyameisensäure und 2- (4-Chlorphenyl) thiazol-4-ylessigsäure. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 0, 03 Mol Natriumborhydrid in 10 cm3 Wasser von 10 bis 15 C gegeben und die Mischung 1 h bei dieser Temperatur gerührt.
Die Temperatur der Mischung wird dann auf 30-35 C erhöht, bis durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird, dass die Reduktion vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird in 100 cm3 Wasser gegossen, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dreimal mit je 20 cm3 Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, welcher auf Silikagel unter Verwendung von 3 bis 40% Aceton in Cyclohexan als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält so 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-hydroxyäthyl)thiazol, Fp. 66-66, 5 C.
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