Verfahren zur Herstellung von 4,4'-di-substituierten Diphenyl- bzw. Diphenylätherderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfalmn zur Herstellung neuer und nützlicher Diphenylverbin- dungen, nämlich von 4,4'-disubstituserten Diphenyl- bzw.
Diphenylätherderivaten der folgenden Strukturformel
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worin = 0 oder 1 ist, Y und Z gleich oder verschie- den sind und jeweils Alkylengruppen mit 1 bis 8 C- Atomen bedeuten, wobei, wenn a = 1 ist, Y und Z jeweils 2 und zusammen mindestens 5 C- Atome enthalten, und R Hydroxyl,
-NHQ, eine N- mono- oder N,N-Dial'kyl-aminognuppe mit 1 bis 5 C- Atomen pro Alkylgruppe oder eine niedere Älkoxy- gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe besitzen, kön nen in. die entsprechenden pharmazeutisch verwend baren basischen Salze überführt werden.
Bei Y und Z ist eine Verzweigung der Kohlenstoff- kette möglich, wobei die Herstellung solcher Isomeren ebenfalls im Bereich des erfindungsgemässen Verfah rens liegst.
Bevorzugte Verbindungen der oben angegebenen Strukturformel sind folgende:
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sowie deren entsprechende Diphenylätheranalogen, in denen Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R' ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen und R" entweder H oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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woniln a, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung m-it Hydrazin in alkalischem Medium abbaut, d. h. unter Wolff-Kishner Bedingungen zersetzt.
Falls gewünscht, können neue Verbindungen der Formel I, in welchen R eine Hydroxylgruppe be deutet, in basische Salze überführt werden.
Es ist ebenfalls möglich, neue Verbindungen, in welchen R eine Hydroxylgruppe darstellt, zu Alkyl- estern mit 1 bis 5 C-Atomen in der Alkylgruppe zu verestern, oder Verbindungen, in welchen <B>R</B> eine Alh- oxygruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, zu hydro\ lysieren.
Beispiele für derartig umgewandelte Verbindungen sind 4,4'-bis-(3-Carboxypropyl)-biphenyl und 4,4'-bis- (6-Carboxyhexyl)-d@iphenyläther.
Die neuen Verbindungen sowie ihre Umwandlungs- produkte lassen sich durch leicht durchführbare Ver- fahrensstufen darstellen, die im allgemeinen normale organische Reaktionen sind und mit denen der Fach mann vertraut ist. Das folgende Reaktionsschema ver anschaulicht z.
B. den Verlauf des neuen Verfahrens sowie die Umwandlung neuer Verbindungen in andere Produkte:
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worin Y die oben genannte Bedeutung besitzt, R' ein Alkylrest mit <B>1</B> bis 5 C-Atomen und<B>R"</B> entweder <B>H</B> oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen ist.
Natürlich läuft die Umsetzung bei den entsprechenden Diphenylr äther-Analogen, d. h. in den Fällen, in denen die Phenyhinge durch ein Sauerstoffatom verbunden send, auf die glleiche Weise ab, sie werden also auf die gleiche Art hergestellt.
Die im erfindungsgemässen Verfahren angewendete Wolff-Kishner-Modifikation umfasst die Zersetzung eines Hydrazens durch Umsetzung mit Hydrazin (Reak- tionsstufe <B>1)
</B> unter alkalischen Bedingungen. Die Hy- drazon-Ausgangsverbi.ndungen können nach dem Ver fahren der Schweiz. Anmeldung Nr. 1409865 erhalten werden.
Die reduzierten Säuren können dazu verwendet wer den, um in ihre entsprechenden Carboxamide, N-sub- stituierte und N,N'-disubsüituierte Carboxanmide <B>um-</B> gewandelt zu werden,
indem man zuerst durch Be handlung mit Thionylchlorid das Säurechlorid bildet <B>und</B> anschliessend das Säurechlorid-Zwischenprodukt müC Ammoniak oder einem geeigneten primären oder sekun dären Amin umsetzt.
Stufe 111 bezieht sich z. B. auf die Umsetzung der in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten Disäure, wie z. B. Äther, Petroläther, usw.,
mit einem überschuss an Thionylchlorid. Nach genügend langer Reaktions zeit kann dann das Lösungsmittel sowie überschüssiges Tlionylchiorid unter vermindertem Druck bei niedrigen Temperaturen entfernt werden.
Das entstehende Säure chlorid wird im allgemeinen sofort in einem trockenen Lösungsmittel gelöst, so dass die nächste Verfahrens- stufe ohne Unterbrechung abgeschlossen werden kann. Sobald das Lösungsmittel, z. B. Benzol, zugegeben wor den ist, kann auch das Amin-Reagens zugesetzt werden.
Der Ausdruck Amin-Reagens bezieht sich auf Am moniak, primäre und sekundäre Amine. Ist das Amin Reagens> ein Gas, wird es gewöhnlich unmittelbar in die SäurechJoridlösung bis zur Sättigung eingeblasen, während ein flüssiges Amin-Reagens vorher gewogen und anschliessend zur Säurechloridlösung zugegeben, werden kann.
Nach Zugabe eines der Amin-Reagenzie:n lässt man das Gemisch vorzugsweise etwa 2 bis 3 Stun den stehen, ftriert es dann zur Entfernung der Amin- salze und dampft das Filtrat anschliessend bis beinah zur Trockne ein. Das so erhaltene kristalline Säureamid ergibt
insbesondere nach Filtration und Trocknung eine beträchtliche Ausbeute des gewünschten Produktes.
Reaktionsstufe 11 betrifft die fakultative Veresterung der nach Stufe I reduzierten Disäuren. Diese Ester kön- nen durch beliebige Veresterungsverfahren erhalten werden, z.
B. durch Alkylierung mit Alkylsulfat, Alkyl- halogeniden oder 1)iazomethan, wobei das letztere Ver fahren besonders zur Herstellung von Methyllestern an wendbar ist.
Die durch die Reaktionsstuf-L <B>1</B> erhaltenen Reak tionsprodukte stellen einerseits wirksame virenbekämp- fende Mittel und anderseits für den Gesamtreaktnons- ablauf wichtige Zwischenprodukte dar.
Demnach er weisen sie sich in doppelfiter Hinsicht als wertvoll, näm lich einmal als Produkte, die an sich verwertbar sind, und zweitens als Produkte, die als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer brauchbarer Verbindungen verwendet werden können.
Neue Verbindungen, die eine freie Carboxyfgruppe besitzen, können in die pharmazeutisch annehmbaren basischen Anla,gerungssalzc der weiter oben beschrie- benen Disäuren überführt werden.
Die Basen, die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren basischen Salz;, der erfindungsgemäss herstellbaren D'säuren ver wendet werden können, bilden nichttoxische Salze, die pharmazeutisch annehmbare Kationen, z.
B. Alkah- metall, Erdalkalimetal'1, Ammonium, oder wasserlösliche Amin-Additionssalze, wie das niedere Alkanolamin und andere basische Salze mit organischen Aminen, enthal- ten. Hierzu gehören vorzugsweise die Natrium-, Kalium-, Magne-sium-,
Calcium- und Äthanolaminsalze. Bei der Umwandlung zu basischen Anlagerungssalzen ward in der Regel die Disäure mit einer nahezu äqui valenten Menge einer autsgewählten Base in einer wässrigen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthmol, be- handelt.
Die neuen Verbindungen erwiesen sich als wirksame Virenbekämpfungsmittel. Insbesondere zeigten sce auf fallende Wirksamkeit gegenüber dem Grippe-Virus. Sie können entweder jeweils allein oder vorzugsweise in Verbindung mit einem pha rmazeutnsch verwendbaren Trägerstoff verabreicht werden. Z.
B. können sie oral in Tablettenform, die als Trägerstoff Stärke, Milch zucker und verschiedene Arten von Ton enthalten oder in Kapselform,
entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen oder an Form von Geschmacks- und. Farb stoffe enthaltenden Elixieren und Suspensionen verab reicht werden. Die Verbindungen können auch in Form eines Sprühmittels unmittelbar auf die oberen Atemwege. aufgebracht werden.
Pro Tag kann eine Dosis von 1 bis 100 Milligramm je Kilogramm Körpergewicht verabreicht werden. Die für den einzelnen Patienten jeweils am besten geeigneten Dosierungen, die je nach Alter, Körpergewicht, Reak- taonsfähdgkect des Patienten stark schwanken können,
muss der Arzt bestiimmen. Die angegebenen Dosierun gen gelten für den Durchschnittspatienten. Natürl"ch sind individuell versch@iedcne höhere oder niedere Do sierungen zutässig.
In den folgenden Beispielen werden spezielle Aus führungsformen der Erfindung dargestellt.
Beispiel <I>1</I> 4,4'-bis(3-Carboxypropyl)biphenyl Zu einer Lösung, die durch Umsetzung von Natrium (2,3 g) mit Äthylenglykol (70 ml) hergestellt wurde, wird 4,4'-bis(3-Carboxypropionyl)biphenyl (5,5g, 0,016M) gegeben. Dann wird Hydrazinhydrat (90ö; 5 ml) hinzu gefügt und man erhitzt das Gemisch eine Stunde lang unter Rückfloss.
Nach dieser Zeit wird das entstandene Gemisch erhitzt, um Wasser und etwas Äthylenglykol abzudestilläeren, bis die Innentemperatur 200 C er reicht hat. Man erhitzt den Rückstand dann 3 Stunden lang unter Rückfloss, worauf das Gemnisch abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert wird.
Der sich bildende Feststoff wird aus wässriger Essigsäure um@kristal'lisnert, wobei man 4 g 4,4' - bis(3 - Carboxypropyl)biphenyl (80%) mit einem Schmelzpunkt von 185'C erhält.
<I>Beispiel 2</I> 4,4'-bis(4-Carboxybutyl)biphenyl Das obige Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, worin eine siöchiometrisch äqui valente Menge 4,4'-bis(4-Carboxybutyryl)biphenyl an stelle von 4,4'-bas(3-Carboxypropionyl)biphenyl mit glei chen Ergebnissen verwendet wird. Man kristallisiert dass entstandene Produkt aus wässriger Essigsäure zu farb losen Kristallen um, Schmelzpunkt 247 bis 250 C.
Analyse für C.""Hz";0a: berechnet: C 75,20 % H 7,34 ,' gefunden: C 75,23<B>/%</B> H 7,34 % <I>Beispiel 3</I> 4,4'-bis(4-Carboxybutyl)diphenyläther Das obige Produkt wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, worin eine stöchiome4risch äqui- valente Menge 4,4'-bis(4-Carbox@,butyryl)diphenyläther anstelle von 4,4'-bis(3-Carlx>xypropionyl)biphenyl mit vergleichbaren Ergebnissen verwendet wird.
<I>Beispiel 4</I> Die nachfolgenden Disäuren erden nach dem Ver fahren von Beispiel 1 einer Wolff-Kishner-Reduktion unterworfen, wobei sie in guter Ausbeute die entspre chenden, reduzierten Säuren bilden:
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Disäure <SEP> Produkt
<tb> 4,4'-bis(2-Methylr2-ca.rboxyacetyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Methyl-2-carboxyäthyl)biphenyl
<tb> 4,4'-bis(2-Äthyl-2-carboxyacetyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Äthyl-2-carboxyäthyl)biphenyl
<tb> 4,4'-bis(2-Propyl-2-carboxyacetyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Propyl-2-carboxyäthyl)biphenyl
<tb> 4,4'-bis(2-Isopropyl-2-carboxyacetyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Isopropyl-2-carboxyäthyl)biphenyl
<tb> 4,4'-bis(2-Methyl-2-carboxyprol>ionyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Methyl-3-carboxypropyl)biphenyl
<tb> 4,4'-bi,s(2-Äthyl-3-carboxypropionyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2-Äthyl-3-carboxypropyl)biphenyl
<tb> 4,4'-bis(2,3-Dimethyl-3-carboxypropi(>nyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(2,3-Dimethyl-3-carboxypropyl)biphenyl
<tb> 4,4'-bis(3-Methyl-4-carboxybutyryl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(3-Methyl-4-carboxybutyl)biphenyl
<tb> 4,
4'-bis(5-Methyl-5-carboxyvaleroyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(5-Methyl-5-carboxyvaleryl)biphenyl
<tb> 4,4'-bis(6-Carboxycaproyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis-(Carboxycapryl)biphenyl
<tb> 4,4'-bis(6-Methyl-6-carboxycaproyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(6-Methyl-6-carboxycapryl)biphenyl
<tb> 4,4--bis(8-Carboxycapryloyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(8-Carboxycaprylyl)biphenyl
<tb> 4,4'-bis(9-Carboxypelargonoyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(9-Carboxype.largonyl)biphenyl Auf gleiche Weise kann anstelle des Riphenyls Diphenyläther verwendet werden,
wobei mit guten Aus beuten die entsprechenden Diphenylätherderivate entstehen.
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Disäure <SEP> Produkt
<tb> 4,4'-bis(3-Carboxypropionyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(3-Carboxypropyl)biphenyl
<tb> 4,4'-bis(4-Carboxybutylyl)biphenyl <SEP> 4,4'-bis(4-Carboxypropyl)Nphenyl <I>Beispiel 5</I> Die Umwandlung von 4,4'-bis(3-Carboxypropionyl)- biphenyl, 4,4'-bis(4-Carboxybutyryl)biphenyl, 4,4'-bis- (4-Carboxybutyryl)dnphenyläther,
der in Beispiel 4 ge nannten Disäuren und ihrer reduzierten Disäurederivate in Carboxamide, N-substirou,ierte Carboxamide und N,N- disubstituierte Carboxamide wird folgendermassen durch- geführt:
Zu der in einem geeigneten Lösungsmittel, z.<B>B.</B> Äther, gelösten Disäure wird ein Cberschuss an Thionyl- chlorid gegeben. Das entstandene Gemisch wird 3 bis 4 Stunden lang stehengelassen, worauf man das Lösungs- mittel und das, überschüssige Thiony?chlorid unter ver mindertem Druck entfernt.
Das getrocknete rohe Säure- chloridderivat wird dann @in einem geeigneten Lösungs- mittel, z. B. Benzol, gelöst und ein überschuss eines Aminreagenzes wird hinzugegeben. Der Begriff Amen- reagenz umfasst Ammoniak, primäre und sekundäre Amine.
Ist das Ami ;reagenz ein Gas, so wird es in die Säurechloridlösung eingeblasen, bis eine Sättigung erreicht ist, wohingegen ein flüssiges Aminreagenz zu- vor gewogen und anschliessend zu der Säurechlorid lösung gegeben werden kann.
Nach der Zugabe eines solchen Aminreagenzes lässt man das Gemisch 2 bis 3 Stunden lang stehen, filtriert es, um die Aminsalze zu entfernen und dampft das Filtrat fast bis zur Trockne ein.
Das kristalline Säureamid wird filtriert und ge trocknet, wobei man eine beträchtliche Ausbeute er hält.
Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfah- rens werden die oben genannten Disäuren zu den ent- sprechenden Säurechloriden umgewandelt und dann mit den folgenden Amsnreagenzien umgesetzt:
Anurroniak Dimethylamin Methylamin Diäthyl amin Athylamin Dipropylamin Propylamän Di@butylamin Butylamin In atlen Fällen werden beträchtliche Ausbeuten er- halnen.
<I>Beispiel 6</I> Die hier offenbarten Disäurederivate einschliesslich der reduzierten Derivate können durch das folgende allgemeine Verfahren zu ihren basischen Addiüons- salzen umgewandelt werden:
In eine wässrige, die Di- säureverbindung (1M) enthaltenden Lösung, wird eine stöchiometrisch äquivalente Menge einer geeigneten Base gegeben.
Anschliessend wird die entstandene Lösung vom Lösungsmittel befreit, und der Nieder schlag, das basische Additionssalz, wird abfiltriert und getrocknet. Andere geeignete Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Athanal oder ihre wässrigen Gemische, kön nen ebenfalls verwendet werden.
Unter Anwendung des oben genannten Verfahrens werden 4,4-bis(4-Carboxy- bu@tyryl)diphanyläther und die im Beispiel 4 aufgezähl ten Disäuren und ihre reduzierten Disäurederivate mit den folgenden Basen umgesetzt, wobei eine Umwand lung in die entsprechenden basischen Additionssalze in beträchtlichen Ausbeuten erwirkt wird:
Natriumhydroxyd Kaliumhydroxyd Calcdumhydroxyd M agnesiumhyd roxyd Ammoniumhydroxyd Triätha"famin.