Verfahren zur Herstellung von Piperazylalkylderivaten von Tefrazolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazylalkylderivaten von Tetrazolen, die ntitz- liche pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Das Verfahren umfasst die Acylierung von Piperazin mit einem geeigneten Halogenalkanoylhalogenid, Substituierungdesentstandenen #-Halogenalkanoylpiperazins durch ein Cyanion, Ringschluss des entstandenen #-Cyanamids mit einem Azidion, um ein #-Tetrazolylamid zu bilden, und Reduktion des Amides zum gewünschten Amin.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden durch folgende Formel dargestellt:
EMI1.1
worin R einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest darstellt, die Substituenten Chlor, Fluor oder Trifluormethyl sind und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in verschiedenen Formen auftreten, z.B. als Sake von Mineralsäuren, wie z.B. das Hydrochlorid, oder als Salze organischer Säuren, z.B. Oxalate oder maleate. Im allgemeinen werden pharmakologisch verträgliche Salze verwendet. Ein Vertreter dieser Verbindungen in der Form eines Salzes ist das 5-[2-(4-Phenyl-1-piperazyl)- -äthyl]-tetrazolmonohydrochlorid, welches die folgende Formel aufweist:
EMI1.2
Die erfindungsgemäss hergestellten Piperazylalkyltetrazolderivate sind nützlich als anti-hypertensive Mittel.
Im USA-Patent 3 231 574 vom 25.1.1966 ist ein Verfahren zur Synthese von Tetrazolderivaten beschrieben, die den nach diesem Verfahren hergestellten Tetrazolderivaten entsprechen. Die Tetrazolderivate werden im USA-Patent 3 231 574 durch Reaktion des entsprechenden Nitrils mit dem Azidsalz eines einwertigen Kations dargestellt. Daher ist es nötig, tiber das geeignete 4-Aryl -1-(#-cyanalkyl)-piperazin xur Umwandlung in das Tetrazol zu verfügen.
Beim Verfahren zur Herstellung der gewünschten Tetrazolderivate kann von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen ausgegangen werden, wobei allgemein zufriedenstellende Ausbeuten erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der Formel
EMI1.3
mit einem Halogenalkanoylhalogenid der Formel
EMI1.4
acyliert, worin X und Y Halogenatome darstellen und gleich oder verschieden sind, um eine Verbindung der Formel
EMI1.5
zu bilden, man diese Verbindung mit einem Cyanion umsetzt, um ein Nitril folgender Formel zu bilden
EMI1.6
diese Verbindung mit einem Azidion zur Herbeifüh- rung von Ringschluss in Reaktion brings um ein Tetrazol folgender Formel zu bilden
EMI2.1
und diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel I reduziert.
Die erste Stufe dieser erfindungsgemässen Reaktionsfolge beruht also auf der Acylierung eines Piperazins (B) mit einem geeigneten Halogenalkanoylhalogenid, um ein N-(w-Halogenalkanoyl)-piperazin (C) zu bilden. In einer Substitutionsreaktion mit Cyanion wird das entstandene N-(X-Halogenalkanoyl)-piperazin (C) in ein N-(#-Cyan- alkanoyl)-piperazin (D) übergeführt. Ringschluss wird herbeigeführt, indem man N-(-Cyanoalkanoyl)-piper- azin (D) mit einem Azidion, z.B. eines Azidsalzes eines einwertigen Kations oder von Stickstoffwasserstoffsäure zu einem Tetrazol (E) umsetzt. Durch Reduktion vorzugsweise mit LiAIH4, erhält man die gewinschte Verbindung der Formel I.
Insbesondere setzt man ein Piperazin mit einem Halogenacetylhalogenid um, wie z.B. Chloracetylchlorid. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base ausgeführt werden, z.B. einem Hydroxyd oder Carbonat. Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat sind Beispiele von Basen, welche vorzugsweise verwendet werden können. Obgleich die Reaktionsbedingungen nicht als kritisch betrachten werden, mischt man die Reaktanten vorteilhafterweise langsam unter Aufrechterhaltung einer niedrigen Temperatur. Eine Temperatur von etwa 0 C wird vor allem als zufriedenstellend für die Mischung betrachtet. Die entstandene Lösung wird vorzugsweise noch während drei oder mehr Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100C gehalten.
Das aus der ersten Stufe der Reaktionsfolge erhaltene Amid wird dann durch ein Cyanion aus einer entsprechenden Quelle substituiert, um das Amid-Nitril zu bilden. Die Cyanionen können au seiner anorganischen Cyanverbindung hergestellt werden, vorzugsweise wird eine solche Verbindung wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid usw. verwendet. Um die Reaktion zu erleichtern, werden die Reaktanten im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, beziehungsweise Wasser, gelöst. Die Reaktanten werden vorzugsweise erhitzt und am Rückfluss zusätzlich noch während vier Stunden gehalten. Auch betrachtet man die Reaktionsbedingungen nicht als kritisch, und bei ihrer Veränderung können immer noch zufriedenstellende Resultate erhalten werden.
Das Tetrazol wird leicht durch Reaktion der Amid -Nitrol-Zwischenverbindung mit einem Azidion, insbesondere eines einwertigen Kations oder der Stickstoffwasserstoffsäure, erhalten. Beispiele für ein solches Azidsalz sind Lithiumazid, Natriumazid, Kaliumazid, Ammoniumazid und substituierte Ammoniumazide. Für diese Reaktion ist es wünschenswert, ein geeignetes Lö- sungsmittel und einen Katalysator zu verwenden. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, die die Reaktion erleichtern, verwendet werden, d.h. beliebige ionisierende Lösungsmittel, in welchen die Reaktanten löslich sind. Dimethylformamid (DMF) ist z.B. ein geeignetes Lösungsmittel. Für Katalysatoren wird es vorgezogen, eine Ammoniumverbindung, wie Ammoniumchlorid oder ein Aminhydrochlorid zu verwenden.
Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch, obwohl die Reaktionsmischung während einer ausgedehnten Zeitperiode unter Rückfluss gehalten wird; so z.B. wurde eine Zeit von etwa 6 bis 24 Stunden als vorteilhaft befunden.
Das durch Ringschluss gebildete Tetrazol wird vorzugsweise mit LiAlH4 umgesetzt, um die Amidgruppe zu reduzieren. Trockenes Tetrahydrofuran (THF) wird gewöhnlich als Lösungsmittel in dieser Verfahrensstufe verwendet. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden, vorzugsweise unter Rückfluss wäh- rend mehr als 6 Stunden. Das gewünschte Tetrazol kann konzentriert und dann umkristallisiert werden, oder in einer zusätzlichen Stufe des Verfahrens kann man pharmazeutisch verträgliche Salze bilden.
Beispiel
5-[2-(4-Phenyl-1-piperazyl)-äthyl]-tetrazol A. 4-Phenyl-1-chloracetylpiperazin
Zu 32,4 g (0,20 Mol) Phenylpiperazin in 150 ml Benzol gab man 50 ml 20%ige natronlauge und 22,5 g (0,20 Mol) Chloracetylchlorid unter Rühren bei etwa 0 C tropfenweise hinzu. Nach beendigter Zugabe wurde die Lösung während weiteren 3 Stunden bei 0 bis 100C gerührt. Die Schichten werden getrennt und die Benzolschicht mit Wasser gewaschen und tiber MgSO4 getrocknet. Das Benzol wurde im Vakuum abgedampft, und ein fester Stoff blieb zariidc, den man filtrierte und mit Anther wusch. Ausbeute 28,0 g, Schmelzpunkt 74750C v CHOl 1660 cm-1 (Amid Carbonyl).
B. 4-Phenyl-1-cyanacetylpiperazin.
Zu 5,8 g (0,12 Mol) Natriumcyanid in 10 ml Wasser fügte man tropfenweise 28,0 g (0,11 Mol) 1 -Phenyl-4- -chloracetylpiperazin in 200 ml Methanol hinzu. Die Lö- sung wurde dann auf dem Dampfbad 4 Stunden lang erhitzt und noch heiss filtriert, um das Natriumchlorid zu entfernen. Man dampfte das Methanol im Vakuum unter Zurücklassung eines gelbbraunen Stoffes ab. Dieser gelbbraane Feststoff wurde aus einer Methanol, Chloroform und Ather enthaltenden Mischung umkristallisiert. Man erhielt 14,0 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 130-132 C. #CHCl@max 2260 cm-l (Nitril) 1660 cm-1 (Amid Carbonyl).
C. 4-Phenyl- 1 -(5-tetrazolylacetyl)piperazin
Zu 18 g (0,078 Mol) 1-Phenyl-4-cyanacetylpiperazin in 75 ml DMF wurden 5,85 g (0,09 Mol) Natriumazid und 4,8 g (0,09 Mol) Ammoniumchlorid zugeführt. Dann erhitzte man die Mischung in einem Wachsbad unter Rühren 6 Stunden lang auf 125-1300C. Das DMF wurde im Vakuum konzentriert, und es blieb ein brauner Feststoff zartick. Dieser wurde zweimal aus einer Mischung von Methanol und DMF umkristallisiert. Ausbeute 5,5 g Schmelzpunkt 132- 1340C.
Analyse für C13h16N6O:
Berechnet: C 57,34 H 5,92 N 30,87
Gefunden: C 56,98 H 5,93 N 30,91 D. 5-[2-(4-Phenyl-1-piperazyl)äthyl]tetrazolhydrochlorid
Zu 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem TIIF wurden 6,0 g (0,022 Mol) 4 Phenyl-1-(5-tetra- zolylacetyl)piperazin in 50 ml THF zugefiigt. Dann hielt man die Reaktionsmischung während 6 Stunden unter Rückfluss. Überschüssige $Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von 2 ml 20%iger Natronlauge und 6 ml Wasser zerstört. Man filtrierte die Lösung, und das Filtrat wurde irn Vakuum konzentriert; ein gelbbrauner Feststoff blieb zurück. Durch Zugabe überschüssiger 2,8 n Salzsäure in Isopropylalkohol zur freien Base in Methanol wurde das Chlorwasserstoffsäure-Salz gebildet.
Nach Zugabe von Äther fiel ein Feststoff aus, welcher zweimal aus einer wässrigen methanol-Äthermischung umkristallisiert wurde. Ausbeute 4,5 g, Schmelzpunkt 206-2070C.
Analyse für C13H19ClN6:
Berechnet: C 52,98 H 6,50 N 28,51
Gefunden: C 52,66 H 6,61 N 28,57
Andere Verbindungen, die auf ähnliche Weise hergestellt werden können, sind in Tabelle I unter Angabe ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften angeführt.
TABELLE 1
EMI4.1
<SEP> Analyse
<tb> Verbind. <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Gefunden
<tb> Nr. <SEP> Chemischer <SEP> Name <SEP> und <SEP> Strukturformel <SEP> C <SEP> Formel <SEP> Berechnet
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 1 <SEP> 5-[2-(4-Phenyl-piperazyl]tetrazoldihydrochlorid <SEP> 200-201 <SEP> C13H18N6.2HCl <SEP> 47,2 <SEP> 6,05 <SEP> 25,4 <SEP> 47,2 <SEP> 6,31 <SEP> 25,6
<tb> <SEP> (Zersetzung)
<tb> <SEP> #
<tb> 2 <SEP> 5-[2-(4-p-Fluorphenyl-1-piperazyl)äthyl]tetrazoldihydro- <SEP> 194-196 <SEP> C13H17FN6.2HCl <SEP> 44,7 <SEP> 5,45 <SEP> 25,1 <SEP> 44,7 <SEP> 5,03} <SEP> 23,8
<tb> <SEP> chlorid <SEP> (Zersetzung) <SEP> {44,3 <SEP> 5,49
<tb> <SEP> #
<tb> 3 <SEP> 5-[2-(4-m-Trifluormethylphenyl-1-piperazyl)äthyl]tetra- <SEP> 184-186 <SEP> C14H17F3N6.2HCl <SEP> 42,2 <SEP> 4,76 <SEP> 21,0 <SEP> 42,3 <SEP> 4,78 <SEP> 21,2
<tb>
<SEP> zoldihydrochlorid <SEP> (Zersetzung)
<tb> <SEP> #
<tb> TABELLE 1 (Fortsetzung)
EMI5.1
<SEP> Analyse
<tb> Verbind. <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Gefunden
<tb> Nr. <SEP> Chemischer <SEP> Name <SEP> und <SEP> Strukturformel <SEP> C <SEP> Formel <SEP> Berechnet
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 4 <SEP> 5-3-(4-Phenyl-1-piperazyl)propyl]tetrazol <SEP> 188-189 <SEP> C14H20N6 <SEP> 61,76 <SEP> 7,35 <SEP> 30,88 <SEP> 61,61 <SEP> 7,22 <SEP> 30,64
<tb> <SEP> (Zersetzung)
<tb> <SEP> #
<tb> 5 <SEP> 5-[3-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazyl)propyl]tetrazol <SEP> 165-166 <SEP> C14H19ClN6 <SEP> 54,7 <SEP> 6,20 <SEP> 27,4 <SEP> 54,7 <SEP> 6,47 <SEP> 27,4
<tb> <SEP> #
<tb> 6 <SEP> 5-[4-(4-Phenyl-1-piperazyl)butyl]tetrazoltrihydrochlorid <SEP> 198-199 <SEP> C15H22N6.3HCl <SEP> 45,5 <SEP> 6,32 <SEP> 21,2 <SEP> 45,7 <SEP> 6,20 <SEP> 21,2
<tb>
<SEP> (Zersetzung)
<tb> <SEP> #
<tb>