Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand des Schweizer Patents Nr. 331058 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharn- stoffe, nämlich solcher der Formel
R-SO2-NH-CO-NH-Ri worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Radikale aus der Gruppe der Alkyl-oder Alkoxyreste, deren Alkylgruppe vorzugsweise niedrignolekular ist bzw. einen halogensubstituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatisohen Kohlen- wasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Ri einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Koh lenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze.
Das Hauptpatent betrifft ein weiteres Verfahren zur Herstellung, derartiger Sulfonylhamstoffe, bei welchem man entsprechende Sulfonylguanidine hydrolysiert.
In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäss dem Hauptpatent wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
R-SO2-NH-CO-NH-R1 worin R einen Diphenyl- (4)- bzw. 4-Phenoxyphenylrest oder einen Napthyl-(2)- bzw. einen 5, 6, 7, 8 Tebra-hydronaphthyl- (2)-rest und Ri einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 C-Atomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenket- tigen oder ringförmigen, durch Sauerstoff und bzw. oder Schwefel unterbrochenen Kohlenwasserstofflest bedeuten, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbasondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.
Das vorliegende Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung der letztgenannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entspre- chend substituierte Benzolsulfonylguanidme oder Benzolsulfonylisoharnstoffäther hydrolysiert.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens setzt man die Isoharnstoffäther in Form von Salien in wässriger aoetonischer Lösung und unter Kühlung mit Sulfonsäurehalogeniden in Gegen- wart von Alkalilaugen um. Die aus der Lösung ausfallenden Sulfonylisoharnstoffäther werden dann, beispielsweise mit konzentrierten Säuren, vorzugsweise Salzsäure, auf etwa 60-100 erwärmt, wobei Hydrolyse eintritt.
Auch kann man entsprechende Sulfonylguanidine, die beispielsweise durch Umsetzung von Sulfonyl- cyanamiden mit einem primären Amin (vergleiche französische Patentschrift Nr. 913 967 und britische Patentschrift Nr. 595 472) oder IdTurch Umsetzung von Sulfonsäurechloriden mit Alkylguanidinen in Gegenwart von Alkali hergestellt sein können, hy drolysieren, wobei zweckmässig in wässriger Lösung mit Alkalihydroxydden langsam erhitzt wird.
Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte geeigneten Methoden können in ihren Reaktionsbe- dingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kön- nen die Umsetzungen in vielen Fällen durch einfaches Erhitzen der Komponenten, aber auch unter Verwendung von, Lösungsmitteln wie Aceton, Toluol, Xylol und Chlorbenzol bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Für den Substituenten Ri kommen folgend ! e Bedeutungen in Frage : Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl-(1) Pentyl-(2) Pentyl- (3), 3-Methyl-butyl- (l), 2-Methylbutyl- (l), 2, 2-Dimethylpropyl-(1), 3-Methylbutyl-(2), Hexyl, wie Hexyl-(1) und 2-Methylpentyl-(l), Meptyl, wie Heptyl- (l), Heptyl- (4), Octylwie Octyl- (l), Allyl und Crotyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl, Cyclohexylvmethyl und Cyclohexyläthyl.
Ferner können solche. aliphatischen oder cyclo- aliphatischen Verbindungen Verwendung finden, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, beispielsweise 2-Methoxy-äthyl, 2-Äthoxy-äthyl, 2-Propoxy-äthyl, 3-Methoxypropyl, 3-Äthoxypropyl, 3-Butoxypropyl, 4-Methoxybutyl, α-Tetrahydrofry-methyl, 3-Methylmercaptoproyl und 3-Athylmercapto- propyl.
Die Verfahrenserzeugnisse der vorliegenden Erfindung bewirken, wie beispielsweise in Versuchen an Kaninchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihner Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Verabreicht man beispielsweise normal gefutterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung odr in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3-4 Stunden ein Maximum (etwa 30-50 % des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorm-Jensen ermittelt werden.
Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Gegenüber ähnlich gebauten Verbindungen der Sulfanilylreihe zeichnen sich die Verbindungen ge mäss der Erfindung einerseits dadurch aus, dass sie gagen äussere oxydierende Einflüsse, wie Luftsauer- stoff, beständiger sind, was hinsichtlich ihrer Haltbarkeib und Handhabung von Vorteil ist. Von besonderer Bedeutung ist weiterhin, dass sie im Gegen- satz zu den Sulfanilylverbindungen nicht bakteriosta- tisch wirksam sind.
Ferner zeigen die Verfahrensprodukte nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf , das Blut (Heinz-Körper), auf die Schilddrüse und. die durch Idie Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen.
Die Verbindungen sollen beispielsweise zur Herstellung von oral veraibreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.
Pharmackologische Versuche am Kaninchen ha- ben ergeben, dass die Verfütterung von 400 mg der in der nachstehenden Tabelle angegebenen Verbin- dungen in Form der Natriumsalze pro Kilogramm und per os die in der zweiten Spalte aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkt.
Blut Nr. Verbindung zuckersenkung am Kaninchen
1 [N-Napthalin-(2)-sulfonyl]-N' cyclo-Hexyl-harnstoff 45 %
2 [NNaphthalin- (2)-suKonyl]-N'- n-hexyl-harnstoff 40 %
3 [N-Naphthalin-(2) sulfonyl]-N'- (3'-methoxy-propyl)-harnstoff 35 %
4 N- [5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin (2)-sulfonyl]-N['-(3'-methoxy propyl)-harnstoff 30 %
5 N- [5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin (2)-sulfonyl]-N'-allyl-harnstoff 30 %
6 N- [5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin (2)-sulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff 30 %
7 N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N- cyclohexyl-harnstoff 30 %
8 N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N' n-hexyl-harnstoff 30 %
Es ist bereits bekannt, dass der N-(4-Aminobenzolsulfonyl)
-N'-n-butyl-harnstoff bleutzukersenkende Eigenschaften aufweist. Weiberhin ist bekannt, dass diese Verbindung aufgrund ihres Sulfanilylcha- rakters auch chemotherapeutisch wirksam ist. Da für 'die Verwendung als orales Antidiabetikum die Dauergabe uber einen langen Zeitraum hinaus erforder- lich ist, ist es jedoch wünschenswert, dass die appli- zierts Verbindung keinen Sulfanilylcharakter hat und somit von andersartigen Wirkungen möglichst frei ist, um eventuell Schädigungen, beispielsweise der Darmflora sowie Allergien und die Resistenzbildung pathogener Keime gegenüber Sulfanilylamiden, ausauxchliessen.
Beispiel I
N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff a) N- (Naphthalin-2-sulfonyl-N'-cyclohexyliso- harnstoffmethyläther : 28, 4 g Cyclohexylhamstoff werden mit 25, 2 g Dimethylsulfat langsam im Bad , auf 80 erhitzt. Das Gemisch verflüssigt sich, und die Temperatur steigt auf 95 . Man Sbelässt das Gemisch noch einige Minuten im Bad, nimmt dann , ab, versetzt mit 120 ml Wasser, gibt eine Lösung von 45,2 g Napthalin-23-sulfochlorid in 120 ml Aceton dauz und tropft unter Rühren eine Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser zu, so dass die Lösung schwach alkalisch gehalten wind. Die Temperatur wird während des Zutropfens, durch Kühlung unter 30 gehalten.
Es scheidet sich ein Öl ab, das nach weiterem Rühren und Abkühlung kristallisiert.
Man saugt ab, trocknet und erhält in guter Ausbeute den N- (Naphtahlin-2-sulfonyl)-N'-cycloxhexlisoharn stoffmethyläther vom Schmelzpunkt 107 bis 109 . b) 5 g des N- (Naphthalim-2-sulfonyl)-N'-cyclo- hexyl isoharnstoff-methyläthers werden mit 10 ml konzentrierter Salzsäure im Bad 1/2 Stunde auf 60 erwärmt. Man lässt erkalten, versetzt mit Wasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren aus 70 % igem Athanol erhält man den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 180 bis 182 .
Beispiel 2
N-(Naphthalin-23-sulfonyl)-N'-n-butyl-harsnstoff
35 g n-Butylharnstoff und 38 g Dimethylsulfat werden miteinander vermischt und in einem auf 100 vorgeheizten bad erhitzt. Wenn die Innentemperatur etwa 95 beträgt, setzt ein leichtes Auf- schäumen der Reaktionsmischung ein, und die Innen- temperatur steigt sehr rasch auf etwa 145 an.
Die Reaktionsmischung wird etwa zwei Minuten bei dieser Temperatur gehalten und anschliessend in Wasser abgekühlt. Die entstandene klare Schmelze wird in einer Mischung von 80 cm3 Wasser und 100 cm3 Aceton gelöst und untger Eiskühlung und unter Rühren gleichzeitig aus 2 Tropftrichtern mit einer Lösung von 68 g Naphthalin-2-sulfonsäure- chlorid in 200 cm3 Aqeton und einer Läsung von 36 g Natriumhydroxyd in 200 cm3 Wasser tropfenweise versetzt. Es wird eine Stunde bei etwa 5 und anschliessend nooh drei Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt.
Nach dem Klären mit Kohle wird das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft, der verbleibende Rückstand mit 2 1 Wasser verdünnt und mit Tierkohle 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach mehrmaliger Filtration wird mit Salzsäure angesäuert und der kristallin ausfal- lende Niederschliag nach dem Waschen mit Wasser aus etwa 800 cm3 50% igen Methanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält den N (Napththalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152 .