CH332003A

CH332003A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH332003A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Ruschig; Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Hans Dr Wagner; Joseph Dr Scholz; Alfred Dr Baender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1929-12-05
Filing date: 1956-03-27
Publication date: 1958-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der Körperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuckerwert von Versuehstieren, zum Beispiel von Hunden, zu senken. So führt zum Beispiel p-Amino-benzol-sulfamidoisopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre und Jean Reuse, Arch. neerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].

Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N Benzol-sulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl N'-phenyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N', N'- diÏthyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harn- stoff, N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harn- stoff (vgl. Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/29).

Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nieht erlangt. Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der amerikanischen Patentschrift Nr. 2390253 und der franzosischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuekersenkend wirksamen Benzolsulfonyl- harnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Rl einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Benzolsulfonyl- urethane der Formel R-S02-NH-COOR2 mit primären Aminen der Formel Ri-NH2 umsetzt, wobei R2 für einen Kohlenwasserstoffrest steht.

Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anor ganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.

Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, ithyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Xthoxy-phe- nyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Substituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, ins besondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halogen- alkyl, Halogen-alkoxy-und Dihalogen-phenylreste in Betracht kommen. Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.

Ri kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen :Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.

Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten kön- nen, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen stark zurückgehen.

Die primären Amine, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatisehe Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder unge sättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen ebenfalls zurückgehen.

Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhält- nissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen, gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise oberhalb 100 C, durchgeführt werden. Die Umsetzung der Benzolsulfonyl- urethane mit den primären Aminen kann zum Beispiel in Gegenwart von Glykolmonoalkyl- äthern als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 100 und 140 C erfolgen.

Um die Verfahrensprodukte in mögliehst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweck- mässig eine mögliehst vollständige Abtrennung von den im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteile Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausge- fällt werden.

Als nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbare Ausgangsstoffe seien genannt : Benzolsulfonylcarbaminsäuremethylester, 4-Methyl-benzolsulfonylearbaminsäuremethyl ester, 4-Äthyl-benzolsulfonylcarbaminsäuremethyl- ester, 4-n-Propyl-benzolsulfonylcarbaminsäure- methylester, 4-Isopropyl-benzolsulfonylearbaminsäure- methylester, 4-n-Butyl-benzolsulfonylearbaminsäure- methylester, 4-Isobutyl-benzolsulfonylearbaminsäure- methylester, 4-Methoxy-benzolsulfonylcarbaminsäure- methylester, 4-Äthoxy-benzolsulfony, lcarbaminsäuremethyl- ester.

An Stelle soleher Verbindungen, die im Ben zolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden. Weiterhin kommen in Betracht : Halogenbenzolsulfonylcarbaminsäureester, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl chlor-benzol-und Methoxy-ehlor-benzol-sul- fonylearbaminsäureester.

Ebenso können beispielsweise Dimethylben- zolsulfonylcarbaminsäureester, Dimethoxyben- zolsulfonylearbaminsäureester, Methoxyme- thylbenzolsulfonylcarbaminsäureester und Di halogenbenzolsulfonylcarbaminsäureester als Ausgangsstoffe verwendet werden. An Stelle des Methylalkohols können als Esterkomponente auch andere, vorzugsweise niedrigmole kulare, aliphatische Alkohole verwendet werclen.

Als primäre Amine der Formel R1-NH2 kommen beispielsweise in Betracht : Alkylamine : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, n- Butylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert. Butylamin, Pentylamin-(1), Pentylamin-(2), Pentylamin- (31), 3-Methyl-butylamin- (1), 2- Methyl-butylamin-(1), 2, 2-Dimethyl-propyl- amin-(1), 3-Methyl-butylamin-(2), Hexylamine, wie Hexylamin- (l) und 2-Methylpen- tylamin-(1), Heptylamine, wie Heptylamin (1), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octyl amin-(1), Alkenylamine : Allylamin und Cro tylamin ; Cyeloalkylamine : Cyclohexylamin und Cyclopentylamin ;

Cycloalkylalkylamine : Cyelohexylmethylamin und Cyelohexyläthyl- amin.

Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkaliearbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.

Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behand- lung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.

Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuekerspiegel, beispielsweise von Mausen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Ver abreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruehten Struktur in einer einmaligen Dosis von durch- sehnittlieh 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maxi mum (etwa 30 bis 40 /o des Ausgangswertes) erreicht.

Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuekerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.

Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 331058 (Patentgesuch Nr. 31475) enthalten.

Beispiel 1 N- (4-Methyl-benzolsulf onyl)-N'-n-butyl- harnstoff 97 g N- (4-Methyl-benzoqsùlfonyl)-carb- aminsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 84 bis 85 C (dargestellt durch Umsetzung von 4 Methyl-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden in 130 em3 Glykolmonomethyläther gelöst, die Lösung mit 2. 9 g n Butylamin versetzt und das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rüekfluss gekocht.

Der nach dem Abdestillieren des Glykolmonomethyläthers verbleibende Rüekstand wird durch Anreiben mit Wasser zur Kristallisation gebracht, abgesaugt, in verdünntem Ammoniak (1 : 20) gelöst, die Lösung durch Behandeln mit Tierkohle entfärbt und der Sulfonyl- harnstoff durch Ansäuern mit verdünnter SaTzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus 50prozentigem Äthanol erhält man den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn- stoff in guter Ausbeute und in analysenreiner Form. Schmelzpunkt 125 bis 127 C.

Beispiel 2
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
62, 0 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carb- aminsäureäthylester werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 20, 5 g Isobutylamin in Glykolmonomethyl- äther als Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird entsprechend der erwähnten Vorsehrift aufgearbeitet. Man erhält in guter Ausbeute den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutylharnstoff mit dem Schmelzpunkt 169 bis 170 C.

Zur Herstellung des Natrinmsalzes des N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoffes sehüttelt man 30 g dieser Verbindung mit 160 em3 wässeriger Natronlauge (enthaltend 4 gÄtznatron) einige Minuten, filtriert die Lösung und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält in guter Ausbeute einen Kristallbrei von N- (4-Methyl-benzolsul- fonyl-N'-isobutyl-harnstoff-natriumsalz, der abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen wird. Die Verbindung schmilzt nach dem Trocknen bei 199 bis 200 C. Das analog hergestellte Kaliumsalz des N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-isobutyl-harnstoffes schmilzt bei 200 bis 201 C. Die Lösungen beider Salze in Wasser werden durch Phenolphthalein nicht gefärbt.

Das Ammoniumsalz des N- (4-Methyl-ben- zolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoffes kristallisiert aus seiner durch L¯sen der Verbindung in einem Überschuss von konzentriertem Am moniak erhaltenen Losung nach einigem Stehen aus.

Beispiel 3
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-sec.-butyl hssrnstoff
Eine Lösung von 55 g N- (4-Methyl-ben- zolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester, 115 g Glykol-monomethyläther und 20 g see.-Butyl- amin wird 41/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein, versetzt den noch warmen R ckstand mit Wasser und bringt ihn durch Zusatz von konzentriertem wässerigem Ammoniak in Losung. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und unter R hren mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt.

Man erhÏlt eine kristalline FÏllung von N- (4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-see.-butyl-harnstoff. Die Substanz wird durch Lösen in Ammoniak (1 : 20) und Wiederausfällen mit verdünnter Salzsäure gereinigt. Die Ausbeute beträgt 48 g.

Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristalli- sieren aus wässerigem Äthanol bei 128 bis 130 C.

Beispiel 4 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl ha. r1wstoff 33 g Cyclohexylamin und 81 g N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-äthylurethan vom Schmelzpunkt. 84 bis 86 C (dargestellt durch Umsetzung von 4-Methyl-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäure-äthylester in Gegenwart von Kaliumearbonat) werden in 150 em3 Me thylglykol 18 Stunden auf 110 C erhitzt.

Das Reaktionsgemiseh wird noch warm in Sodalosung eingerührt und dann abgekühlt.

Der ungelöste Anteil wird abgesaugt und die Mutterlauge in der Kälte vorsichtig angesäuert Der ausgefallene Niedersehlag wird in verdünntem Ammoniak gelöst, filtriert und mit Essigsäure wieder ausgefällt. Der so in guter Ausbeute erhaltene N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen, in der Hitze in Äthylalkohol gelöst und durch Wasserzusatz ausgefällt. Schmelzpunkt 170 C.

Beispiel 5 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff
28, 7 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carb- aminsäure-methylester (dargestellt dureh Umsetzung von 4-Methyl-benzolsulfamid mit Chlorameisensäure-methylester in Gegenwart von Ka'liumcarbonat) mnd 7, 8 g Allylamin werden in 55 g GlykolmonomethylÏther 4Va Stunden unter R ckflu¯ gekocht. Man engt das Reaktionsgemisch lmter vermindertem Druck ein, versetzt den noch warmen Rückstand mit Wasser und bringt ihn durch Zusatz von Ammoniak in Losung. Die schwach gefärbte Lösung wird mit Tierkohle entfärbt und nach der Filtration unter gutem Rühren mit verdünnter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt.

Man erhält in guter Ausbeute einen kristallinen Niedersehlag von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff, der durch Loden in verdünntem Ammoniak (1 : 20) und Fällen mit verdünnter SalzsÏure gereinigt wird. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Athanol bei 141 bis 143¯C.

Entsprechend der obigen Vorschrift erhÏlt man aus N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- earbaminsäure-methylester und n-Propylamin durch Kochen in Glykolmonomethyläther als ljösungsmittel den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152 C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Isopropylamin den N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-isopropyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 141 bis 143 C.

Beispiet 6
N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-propyl harnstof f
25, 7 g 4-Isopropyl-benzolsulfonyl-carbaminsäure-methylester (Schmelzpunkt 99 bis 101 C ; hergestellt aus Isopropyl-benzolsulfamid und Chlorkohlensäuremethylester in acetonischer Losung in Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden in einem Rundkolben mit 5, 9 g Propylamin versetzt. Man erhitzt die Mischung im Ílbad etwa eine Stunde auf 120 bis 130 C, wobei man den bei der Umsetzung gebildeten Methylalkohol unter vermindertem Druck abzieht. Die erhaltene zÏhe Masse wird in heissem Essigester gelost. Man lässt erkalten und erhält ein reichliches Kristallisat von N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-propylharnstoff.

Die Substanz schmilzt nach dem Troeknen bei 135 bis 137 C.

Beispiel 7 N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)-N' cyclohexylmethyl-harnstoff
50 g 4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl- äthylurethan (dargestellt aus 4-Methoxy-3- methyl-benzolsulfamid durch Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von troekenem gemahlenem Waliumearbonat) und 21 g Cyelohexylmethylamin werden in 100 cm3 Glykolmonomethyläther 16 Stunden auf 110 erhitzt. Man destilliert das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab und digeriert den lialbfesten Rückstand in der Wärme einige Zeit mit verdünntem Ammoniak. Dann saugt man ab und säuert die wässerige Lösung mit Salzsäure an.

Der ausgefallene Niedersehlag wird abgesaugt und zur Reinigung in verdünntem Ammoniak gelost. Die Losung wird mit Kohle geklärt und dann mit Salzsäure wieder angesäuert. Der in guter Ausbeute anfallende N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylmethyl-harnstoff wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisie- ren aus Acetonitril bei 164 C.

Das gleiche Produkt erhält man, wenn man 50 g des 4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonylurethans mit 21 g Cyclohexylmethylamin verschmilzt und die Schmelze im Vakuum 1 bis 2 Stunden auf 11 bis 130 C erhitzt. Das Pro dukt wird wie oben angegeben aufgearbeitet.

Beispiel 8
N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
25 g N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-carb- aminsäuremethylester und 7, 1 g Isobutylamin werden miteinander vermischt und 1 Stunde auf 130 C erhitzt. Die nach dem Abkühlen erhaltene Reaktionsmasse wird aus 300 cm3 70prozentigem Athanol umkristallisiert. Man erhäIt in guter Ausbeute den N- (4-Isopropyl- benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 168 C.

Beispiel 9 N- (4-Methyl-benzol sulf onyl)-N'-n-heptyl- harnstoff
22, 9 g N- (4-Methyl-benzolsu'lfonyl)-carb- aminsäuremethylester und 11, 5 g n-Heptyl amin werden 40 Minuten auf 130 C erhitzt.

Die erhaltene Schmelze wird aus 200 em3 60prozentigem Äthanol umkristallisiert. Man erhÏlt in sehr guter Ausbeute den N- (4-Me- thyl-benzolsulfonyl)-N'-n-heptyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt 112 bis 114 C.

Beispiel 10 V--M6!- & eM30M!/OM/--M- & 'M- harnstoff
45 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säuremethylester werden mit 14, 4 g n-Butylamin verschmolzen und unter vermindertem
Druck 40 Minuten auf 110 C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in verdünntem Ammoniak (1 : 25) aufgenommen, die erhal tene Lösung mit Kohle entfärbt und mit Essigsäure angesäuert. Den ausgefallenen Nie dersehlag saugt man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet. Man erhÏlt in vorzüglicher Ausbeute den N-(4-Methyl-benzolsulfo- nyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 126 bis 127 C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 127 bis 129 C.

In analoger Weise erhäLt man durch Verschmelzen von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- carbaminsäureäthylester mit Isobutylamin den N- ; (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N-isobutyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 169 bis 171 C.

Beispiel 11 N- (4-Athyl-benzolsulf onyl)-N'-n-hexyl- harnstoff
25 g N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säuremethylester (hergestellt durch Umsetzung von 4-Äthyl-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumearbonat und Aceton, hellgelbes, nicht kristallisierendes vol), 40 g 1, 2 Dichlor-benzol und 13 g n-Hexylamin werden 7 Stunden auf 100 C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird nach dem Verd nnen mit Essigester mit lprozentigem Ammoniak ausgeschüttelt, die ammoniakalische Losung mit Kohle geklärt und anschliessend mit ver dünnter Salzsäure angesäuert.

Der ausgefallene Niederschlag wird nach dem Trocknen zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhÏlt so den N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'- n-hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 110 bis 112 C.

Beispiel 12
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff
917 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carb- aminsäuremethylester werden zusammen mit 292 g n-Butylamin und 1, 2 1 Xylol etwa 30 Minuten unter R ckflu¯ zum Sieden erhitzt. Hierauf ersetzt man den Rückflusskühler durch einen absteigenden Kühler und hÏlt das Gemisch weiterhin in schwachem Sieden. Die Innentemperatur steigt im Laufe von 2 Stun den von 93 auf 100¯C. Nach 7 Stunden be tÏgt die Innentemperatur 130 C. Das über gehende Destillat stellt ein Gemisch von Xylol und Methanol dar.

Nach neunstündiger Reak- tionsdauer lässt man abkühlen und erhÏlt nach
Stehen über Nacht ein Kristallisat von rohem N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, den man absaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 125 bis 127 C in einer Ausbeute von T5 /o.

Beispiel 13
N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N' isobutyl-harwstoff a) Eine Suspension von 64 g 4-Methyl-3- chlor-benzolsulfonamid, 120 g Kaliumcarbonat und 600 cm3 Aceton wird unter R hren 1 Stunde auf 55 C erhitzt. Dann tropft man langsam 37, 6 g ChlorkohlensÏureÏthylester zu und rührt 4 Stunden bei 55 C nach. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und in 500 cm3 Wasser gelöst. Aus dem mit Tierkohle geklärten Filtrat fÏllt beim Ansäuern mit Salzsäure der 4-Methyl-3-ehlorbenzolsulfonyl-carbaminsäureäthylester zuerst in Form einer Schmiere aus, die alsbald durchkristallisiert.

Der gebildete 4-Methyl-3-chlor- benzolsulfonyl-carbaminsäureäthylester wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Substanz schmilzt bei 85 bis 87 C. b) 55, 5 g des erhaltenen, getrockneten 4- Methyl-3-chlor - benzolsulfonyl-carbaminsÏure äthylesters werden mit 16 g Isobutylamin in 107 g Glykolmonomethyläther 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein. Der noch warme R ckstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Tierkohle geklärt und von geringen Men- gen 4-Methyl-3-chlor-benzol-sulfonamid abgetrennt.

Durch Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Salzsäure erhält man einen kristallinen Niederschlag von N- (4-Methyl-3-chlor-ben- zolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff, der abgesaugt und auf 75prozentigem wÏsserigem Athanol umkristallisiert wird. Der Schmelz- punkt der Substanz liegt bei 157 bis 159 C.

Beispiel 14
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-butyl harnstoff 25 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbamin- säure-methylester werden in einem Rundkolben mit 7, 5 g Butylamin übergossen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch im Ílbad auf etwa 120 bis 130 C, wobei man den bei der Reaktion gebildeten Methylalkohol unter vermindertem Druck abzieht. Nach etwa 1 bis 1t/2 Stunden lässt man erkalten und löst den erhaltenen N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstof f aus verdünntem Alkohol um. Schmelzpunkt 115 bis 116 C.

In analoger Weise erhält man den N- (4 Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 126 bis 128 C (nach Umkristallisation aus Äthanol).

Beispiel 15
N-(4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonyl)-N' allyl-harnstoff
20 g N- (4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonyl)- carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 142 bis 144 C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat), 80 g 1, 2 Diehlor-benzol und 4, 6 g Allylamin werden 71/2 Stunden auf 120 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit 0, 5 n-Na tronlauge zweimal ausgerührt.

Die vereinigten alkalisehen Lösungen behandelt man zwecks Entfärbung mit Tierkohle und säuert dann mit 2n-HCl langsam an. Der ausgefällte Niedersehlag wird abgesaugt, in etwa 150 cm3 verdünntemAmmoniak (1 : 25) aufgenommen, von wenig Ungelöstem abfiltriert und durch Ansäuern mit 2n-Salzsaure der Sulfonylharn- stoff gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus etwa 110 cm3 60prozentigem Äthanol erhält man den N- (4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfo- nyl)-N-allyl-harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 143 bis 144 C.

Beispiel 16
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff
34 g N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbamin- säuremethvlester vom Schmelzpunkt 92 bis 93 C (hergestellt durch Umsetzung von 4 Chlor-benzolsulfamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat) werden in 50 g Glykolmonomethyläther gelöst, die Lösung mit 11, 5g Allylamin versetzt und die Reaktionsmischung 20 Stunden auf 100 C erhitzt.

Der nach dem Abdestillieren des Glykolmonomethyläthers verbleibende Rückstand wird mit etwa 300 cm3 verdünntem Ammoniak (1 : 25) behandelt, von wenig Ungelöstem abgesaugt, die Lösung durch Behandlung mit Tierkohle entfärbt und der Sulfonylharnstoff durch langsames Ansäuern mit 2n-Salzsäure gefällt. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus 70prozentigem Äthanol erhält man den N- (4-Chlor-benzolsulfonyl) LN'-allyl-harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 183 bis 184, 5 C. An Stelle von Glykolmonomethyl äther können auch Kohlenwasserstoffe wie Xylol, Toluol, Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet werden.

Beispiel 17 N- (4-Chlor-ben. zolsulf onyZ')-N'-cyclohexyl- methyl-harnstoff
66 g 4- (Chlor-benzolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester (Schmelzpunkt 92 bis 93¯ C ; dargestellt durch Umsetzung von 4-Chlor-ben- zol-sulfamid mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von trockenem gemahlenem Kaliumcarbonat) und 29 g Cyclohexylmethylamin werden in 120 cm3 Glykolmonomethyläther 16 Stunden auf 110 C erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, versetzt den noch warmen Rückstand mit Wasser und bringt ihn durch vorsichtigen Zusatz von Natronlauge in Losung. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesÏuert.

Der zunächst etwas teigig ausfallende Niederschlag wird beim Digerieren in der Wärme bald fest. Er wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Zur Reinigung löst man ihn in verdünntem Ammoniak, saugt vom Ungelösten ab, klärt die Lösung mit Kohle und säuert mit Salzsäure wieder an.

Der in guter Ausbeute ausfallende N- (4 Chlor-benzolsulfonvl)-N'-cyclohexylmethyl- harnstoff wird. abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Essig- säuremethylester umkristallisiert. Schmelz punkt 171 C.

Beispiel 18
N-(2-Methyl-6-Chlor-benzolsulfonyl)-N' cyclohexyl-harnstoff
27 g N- (2-MethylD6-chlor-benzolsulfonyl)- carbaminsäuremethylester (Schmelzpunkt 180 bis 182 C ; hergestellt durch Umsetzung von 2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonamid mit Chlor- kohlensäuremethylester in Gegenwart von Ka liumcarbonat) werden zusammen mit 10 g
Cyclohexylamin bei 175 C geschmolzen. Das bei der Reaktion gebildete Methanol wird im leichten Vakuum abgezogen. Man löst die erkaltete Schmelze in etwa lprozentigem Ammoniak, filtriert und säuert mit Essigsäure an.

Man erhÏlt ein Kristallisat von N- (2-Me thyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff, das man absaugt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das in guter Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt bei 158, 5 bis 161 C nach vorherigem Sintern.

In analoger Weise erhält man aus 27 g 2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl carbamin- säuremethylester und 13 g Heptylamin bei einer Schmelztemperatur von 120 C und einer Reaktionsdauer von 15 Minuten den N- (2-Me thyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-heptyl-harn- stoff, der nach vorheriger Reinigung durch Umfällen aus Ammoniak/Essigsäure nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 135 bis 137 C schmilzt.

Beispiel 19 N-(2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-octyl harnstoff
13, 5 g N- (2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)- carbaminsäuremethylester werden mit 6, 5g n-Octylamin 15 Minuten bei 120 C verschmol- zen. Der gebildete Methylalkohol wird im Va kuum abgezogen. Die Schmelze wird nach dem Erkalten in verdünntem, etwa lprozentigem Ammoniak gelost. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert.

Man erhält eine Fällung von N-(2-Methyl-6- chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-octyl-harnstoff, die nach dem Absaugen und Itmkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 12, 9 bis 131¯ C nach vorherigem Sintern schmilzt.

Beispiel 20
N-(2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N' cyclohexylmethyl-harnstoff
27 g N-(2-AIethyl-6-chlor-benzolsullomrl)- carbaminsäuremethylester werden mit 12, 5 g Cyclohexylmethylamin bei 190 C 15 Minuten lang verschmolzen. Nach dem Erkalten wird die Schmelze bis auf einen schmierigen Rückstand in verdünntem, etwa lprozentigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und filtriert. Beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure fällt der N- (2-Methyl-6-ehlor-benzolsuTfonyl-N'-cyclohexyl- methyl-harnstoff aus.

Er wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert ; die Substanz sclimilzt naeh. vorherigem Sintern bei 149 bis 151 C,
Beispiel 21
N- (2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N' allyl-harnStoft
Aus 17 g N- (2-Methyl-6-chlor-benzolsul fonyl)-earbaminsäuremethylester und4g Allylamin erhält man durch Zusammensehmel- zen bei 120 C während 15 Minuten eine rotliche Schmelze, die sich zum grössten Teil in verdünntem Ammoniak lost. Beim Ansäuern der mit Tierkohle geklärten Losung erhält man den N-(2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N' allyl-harnstoff,

der nach dem Umkristallisie- ren aus verdünntem Alkohol bzw. Isopropyl- alkohol bei 192 bis 193¯ C naeh vorherigem Sintern schmilzt.

Beispiel 22
N-(4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'-n butyl-harnstoff
29 g N- (4-Methoxy-3-chlor-benzolsuLfonyl)- carbaminsäuremethylester und 7, 3 g n-Butyl- amin werden nacheinander 20 Minuten auf 120¯C, 10 Minuten auf 140 C und 35 Minuten auf 150 C erhitzt, die erhaltene klare Schmelze wird aus 500 em3 55prozen- tigem Methanol umkristallisiert.

Wlan erhält den N- (4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonyl)-N' n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 153 bis 155 C,
Beispiel 23 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl-harnstoff
159 g 4-Chlor-benzolsulfonyl-carbamin- säuremethylester werden in etwa 2 1 Ather gel¯st. In diese Lösung leitet man unter K hlung und Rühren gasförmiges Xthylamin ein, bis die über dem abgesetzten Öl stehende Fl s sigkeit durch das Äthylamin nicht mehr getrübt wird. Gegen Ende des Einleitens beginnt das Öl zu kristallisieren und ist nach kurzer Zeit fest. Man saugt die Substanz ab, trocknet und erwärmt sie bei angelegtem schwachem Vakuum im Bad auf 130 C.

Nach etwa 30 Minuten ist eine klare Schmelze entstanden. Man hÏlt noch eine Stunde bei 130 C, nimmt nach dem Abkühlen in lprozentigem Ammoniak auf, klärt unter Zusatz von etwas Kohle und fällt den N- (4-Chlor-benzolsul- fonyl)-N'-äthyl-harnstoff durch Zugabe von verdünnter Salzsäure. Die Substanz wird aus wässerigem Xthanol umkristallisiert und schmilzt bei 140 bis 142 C.

Beispiel 24
N- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
79, 2 d N- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-carb- aminsäuremethylester (flüssig ; dargestellt auf übliehe Weise aus 3-Chlor-benzolsulfonamid und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton) werden mit 24 g Isobutylamin in 155 g Mono methylglykol 4, 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Losungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rüekstand in lpro- zentigem Ammoniak gelost, die Losung filtriert und der N- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- isobutyl-harnstoff mit Salzsäure gefällt.

Aus verdünntem Äthanol umkristallisiert, schmilzt die Substanz bei 114 bis 115 C.

Beispiel 25
N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N' Ïthyl-harnstoff 28 g 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl-äthyl- urethan (hergestellt aus 3-Chlor-4-methyl-ben zolsulfonamid und Chlorameisensäureäthylester in Aceton in Gegenwart von Pottasche ; Schmelzpunkt 83 C) werden in 40 ml einer 20prozentigen L¯sung von ¯thylamin in Benzol eingetragen, das Benzol und das über- schüssige Äthylamin abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden auf 130 C erhitzt. Nach dem Erkalten löst man das Reaktionsgemisch in verdünntem Ammoniak, klärt die Losung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure in der Wärme an.

Der in guter Ausbeute erhaltene N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)- N'-äthyl-harnstoff wird abgesaugt und nach dem Trocknen zur Reinigung aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt 137 bis 1880 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutisehe Eigenschaften der Formel @ R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der For- mel R-S02-NH-COOR2 mit primären Aminen der Formel RiNH2 umsetzt, wobei R2 f r einen Kohlenwasserstoffrest steht.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen unsubstituierten Phenylrest bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methyl-phenylrest bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkylreste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylure thane der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methoxy-phenylrest bedeutet.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkoxyreste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylure lhane der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkoxyrest und einen Alkylrest mit je höchstens 8 Kohlenstoff- atomen bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom substituier- ten Phenylrest bedeutet.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Chlor-phenylrest bedeutet.

11. Verfallren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten auf Temperaturen oberhalb 100 C erhitzt.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen 100 und 140 C arbeitet.

16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

17. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganische Basen verwendet.

18. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung organische Basen verwendet.