Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur beliannt, dass ein zelne Verbindungen aus der Eörperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in. der Lage sind, den Blutzuckerwert von Versuchstieren, z. B. von Ilunden, Zll senken. So f hrt z. B. p-Amino-benzol-sulfamido-isopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuelierwertes bei IIunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre u. Jean Ruse, Arch. neerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].
Weiterhin sind einzelne Vertreter von Ben zolsulfonillharnstoffen beka. nnt, wie N-Benzol sulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N'-phe- nyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N', N'-diathyl- harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harnstoff, N-p Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstofF (vgl. Chem.
Rev., Bd. 50, Seite 28/29). Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nieht erlangt.
Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonyl- harnstoffe sind aus der amerikanischen Patentsehrift Nr. 2 390253 und der französischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonyl- hamstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel
R-SO2-NH-CO-NH-R1, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daB man Sulfonylharnstoffe, welche den Rest
R-SO2-NH-CO-NHenthalten, mit primären Aminen der Formel RI-NEZ umsetzt. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in ent sprechende Salze überführt werden.
Im einzelnen können f r R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Äthyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Äthoxy-phenyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Sub stituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy, Halogenalkyl-, Halogen-aRkoxy-und Dihalogen-phenyl- Reste in Betracht kommen.
Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Rt kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Buteny], Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl.
Auch hier können die Reste, soweit sie ali phatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.
Als A4kylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirk- samkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen stark zurückgehen.
Die primären Amine, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatischebzw. cycloaliphatischeKohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden.
Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen ebenfalls zurückgehen.
Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und denjeweiligen Verhältnis- sen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen, gegebenenfalEs in Gegenwart von Losungsmitteln, durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb 100 C durchgefiihrt werden.
Um die Verfahrensprodukte in mögliehst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweekmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Ver fahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumenteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumenteile Wasser aufgenom- men und durch Ansäuern mit Ammoniak wieder ausgefällt werden.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt : Benzolsulfonylharnstoff, 4-Methyl-benzolsul- fonylharnstoff, 4-Äthyl-benzol-sulfonylharn- stoff, 4-n-Propyl-benzolsulfonylharnstoff, 4 Isopropyl-benzolsulfonylharnstoff, 4-n-Butyl- benzolsulfonylharnstoff, 4-Isobutyl-benzol sulfonylharnstoff, 4-Methoxy-benzolsulfonyl- harnstoff, 4-Äthoxy-benzol-sulfonylharnstoff. An Stelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.
Weiterhin kommen in Betracht : Halogen-benzolsulfonylharn- stoffe, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl-ehlorbenzol-un Methoxy-chlor-benzolsulfonylharn- stoffe. Ebenso können beispielsweise Dimethyl- benzolsulfonylharnstoffe, Dimethoxybenzolsulfonylharnstoffe, Methoxy-methylbenzolsul- fonylharnstoffe und Dihalogenbenzolsulfonyl- harnstoffe als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Beispielsweise können auch solche Benzolsulfonylharnstoffe verwendet werden, die auf der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Moleküls durch einen aromatischen Rest sub- stituiert sind.
Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solehe oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden.
Zur Salzbildung können beispielsweise heran- gezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliehe organische Basen. Die Verbindungen sollen unter anderem zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuekersenkender Wirkung zur Be handlung der Zuckerharnruhr Verwendung Winden.
Im Tierversuch lϯt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von MÏusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninehen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kanin- chen Verbindungen der beanspruchten Struk- tur in einer einmaligen Dosis von durci- schnittlich 400 mglkg in beispielsweise biear bonat-alkaliseher Losung oder in Form ihrer Allialisalze, so sieht man eine raseh einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40% des Ansgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch st ndliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermit telt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuekerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kon trolltiere ermittelt.
NÏhere Angaben ber pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeug- nisse sind in der schweizer. Patentschrift : Nr. 331058 enthalten.
Beispiel 1
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'- allyl harnstoff
10, 7 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff werden mit einem Überschuss von Allylamin übergossen, wobei leichte Erwärmung auftritt. Man erhitzt das Gemiseh in einem offenen Kolben eine Stunde im Ölbad auf 130¯. ¯bersch ssiges Allylamin destilliert ab.
N, ieli dem Erkalten behandelt man die Sehmelze mit 1 % igem wϯrigem Ammoniak und filtriert. Aus dem Filtrat wird der N (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff mit Hilfe von Salzsäure ausgefällt. Die Sub stanz wird abgesaugt, gewasehen und getrock- net und aus Äthanol umkristallisiert. Sie sehmilzt bei 141 bis 143 .
Beispiel 2
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'- n- propyl harnstoff
10, 7 g N- (4-Mehtyl-benzolsu'lfonyl)-harnstoff und 15 g Propylamin werden eine Stunde im Ílbad auf 130 bis 140 erhitzt. Naeh dem
Erkalten behandelt man mit 1% igem Ammo niak, filtriert von nicht gelöstem Toluolsulfon amid ab und sÏuert das Filtrat mit Eisessig an. Die Substanz wird noehmals in verdünn- tem Ammoniak gelost und mit Eisessig ausgefällt.
Der so erhaltene rohe N- (4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei
151 bis 152
Beispiel 3 N- (4-Me-thyl-benzolsulf onyl)-N'-n-butyl- harnstoff
10, 7 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff und 11 g Butylamin werden im Olbad eine Stunde auf 130 bis 135 erhitzt. Nach dem Erkalten behandelt man das Beaktionsgut mit 1% igem Ammoniak.
Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und liefert einen Niedersehlag, der nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Essigester bei 125 bis 127 schmilzt. Die Substanz gibt mit nach andern Verfahren dargestelltem N- (4-Methyl ben zolsulf onyl)-N'-n-butylharnstof f keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiel 4
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-isobutyl harnstoff
10, 7 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff und 11, 0 g Isobutylamin werden im öl- bad 11/2 Stunden auf 130 bis 135¯ erhitzt. Nach dem Erkalten l¯st man das Reaktionsgut durch Erhitzen auf dem Dampfbad in 1 % igem Ammoniak. Die L¯sung wird mit Eis gekühlt ; man filtriert von ausgeschiedenem p-Toluol- sulfonamid ab und sÏuert das Filtrat mit Essigsäure an. Man erhält eine kristalline Fällung von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- isobutyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 171 schmilzt.
Beispiel 5
N- (4-Methyl- 3- chlor-benzolsulfonyl)- N'- n propyl-harnstoff a) N- (4-3Iethyl-3-ehlor-benzolsulfonyl)- harnstoff.
41, 1 g 4-Methyl-3-ehlor-benzolsulfonamid, 24, 3 g Kaliumeyanat und 250 em3 80% iges ¯thanol werden f nf Stunden auf dem Dampfbad gekocht, die heisse Losung filtriert und das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der verbleibende Eüekstand wird in 1, 7 Liter heissem Wasser gelost, die Lösung mit Kohle behandelt und das Filtrat mit SalzsÏure angesäuert. Den ausgefallenen Nieder- schlag saugt man ab, wäseht ihn mit Wasser und troeknet ihn auf dem Dampfbad.
Man erhält in fast theoretiseher Ausbeute den N (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 178 bis 181 . Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 192 bis 193 . b) 24, 8 g N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfo nyl)-harnstoff, 23, 6 g n-Propylamin und 150 cm3 o-Dichlor-benzol werden 45 Minutez auf 150 erhitzt. Man kühlt ab, saugt dureh eine Kohleschicht und dampft das Diehlorbenzol unter vermindertem Druek mögliehst vollständig ab.
Der Rüekstand wird mit 1, 2 Liter Wasser auf dem Dampfbad erwärmt, die Losung durch Absaugen vom Ungelösten befreit, durch Zugabe von Salzsäure auf ein pjj von etwa 6 gebraeht, dann durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak wieder alkaliseh gemacht und abgekühlt. Den beim Abkühlen auskristallisierenden Niedersehlag saugt man ebenfalls ab, schüttelt das Filtrat mit ¯ther mehrmals durch, um Spuren von Dichlorben- zol zu entfernen, klärt nochmals mit Kohle und säuert das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an. Nach mehrstündigem Stehen in Eis wird der abgeschiedene Niedersehlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Man erhält so den N- (4-Methyl-3-ehlorbenzolsulfonyl)-N'-n-pro- pyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 130 bis 132¯.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 133 bis 134 . jBeMpte
N- (4-Chlorbenzolsulfonyl) -N'-allyl-harnstoff
47 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 182 bis 184¯ (hergestellt durch Umsetzung von p-Chlorsulfonamid mit Iialiumeyanat in 80%igem Methanol) und 11, 5 g Allyiamin werden entspreehend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift zur Um- setzung gebracht. Naeh einer analogen Auf arbeitung erhält man den in der ¯berschrift genannten Sulfonylharnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus 70%igem ¯thanol den Sehmelzpunkt 183 bis 184, 5 zeigt.