CH332007A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzolsulfonylharnstoffenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass ein- zelne Verbindungen aus der Körperklasse der Anminobenzolsulfonsäureamide in der Lage . sind, clen Blutzuekerwert von Versuchstieren, z. B. von Hunden, zu senken. So führt z. B. p-Amino-benzol-sulfamido-isopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuekerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre u. Jean Reuse, Arch. neerland. physiol. 28(1947), Seite 475].
Weiterhin sind einzelne Vertreter von Ben zolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N-Benzolsulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N'-phe nyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N', N'-diÏthylharnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harnstoff, N-p Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem.
Rev., Bd. 50, Seite 28/29). Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nicht erlangt.
Weitere Produite aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der amerikanischen Pa tentschrift Nr. 2390253 und der französischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit. 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylguanidine der Formel
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hydrolysiert. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorgani- schen oder organisehen Basen in entsprechende Salze überführt werden.
Die Benzolsulfonylguanidine können beispielsweise durch Um setzung von Benzolsulfonylcyanamiden mit Aminen oder durch Umsetzung von Benzol sulfoehloriden mit aliphatisehen oder cycloaliphatisch substituierten Guanidinen hergestellt werden.
Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Äthyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Athoxy-phe- nyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Sub stituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halogenalkyl-, Halogen-alkoxy-und Dihalogen-phenyl Reste in Betracht kommen.
Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Ri kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl.
Auch hier können die Reste, soweit sie ali- phatiseher Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.
Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten kön- nen, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen.
Bei höheren Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im all- gemeinen stark zurüekgehen. Im einzelnen kommen beispielsweise nachstehende Benzolsulfonylreste in Frage : 4-Methyl-benzolsulfonyl-, 4-Äthyl-benzolsulfonyl-, 4-n-Propyl-ben- zolsulfonyl-, 4-Isopropyl-benzolsulfonyl-, 4-n Butyl-benzolsulfonyl-, 4-Isobutyl-benzolsulfonyl-, 4-Methoxy-benzolsulfonyl-, 4-Äthoxy- benzolsulfonylreste. An Stelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.
Weiterhin kommen in Betracht : Halogen- benzolsulfonylverbindungen, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können sowie beispielsweise auch Methyl-chlor-und Methoxy-chlor-benzol- sulfonylverbindungen.
Ebenso können beispielsweise Dimetyl-ben zolsulfonyl-, Dimethoxybenzolsulfonyl-, Meth oxy-methyl-benzolsulfonylverbindungen und Dihalogenbenzolsulfonylverbindungen als Aus- gangsstoffe verwendet werden.
Die an das Stickstoffatom gebundenen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters sollen vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen ebenfalls zurückgehen.
Im einzelnen seien folgende Reste erwähnt : Alkylreste : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- (l)-, Pentyl (2)-, Pentyl- (3)-, 3-Methyl-butyl- (l)-, 2-Methyl-butyl- (1)-, 2, 2-Dimethyl-propyl- (l)-, 3-Methyl-butyl- (2)-, Hexylreste, wie Hexyl (1)-und 2-Methylpentyl-(l)-, Heptylreste, wie Heptyl- (1)-, Heptyl- (4)-, Octylreste, wie Octyl-(l)-; Alkenylreste : Allyl-und Crotyl- ;
Cycloalkylreste : Cyelohexyl-und Cyclopetyl- ; Cycloalkylalkylreste : Cyclohexylmethyl- und Cyclohexyläthyl-.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsstoffe zu verwendenden Benzolsulfonylguanidine können in üblicher Weise dargestellt werden. Beispielsweise erhält man das N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- n-butyl-guanidin durch Tosylierung von n-Butyl-guanidin in Gegenwart von Alkali ; n-Bu tyl-guanidin kann beispielsweise durch Umsetzung von Cyanamid mit n-Butylaminhydrochlorid erhalten werden.
Die Hydrolyse der Sulfonylguanidine wird vorteilhaft durch langsames Erhitzen mit Al- kalihydroxyden vorgenommen, wobei in wäss- riger Losung gearbeitet wird.
Um die Verfahrensprodukte in mögliehst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweekmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Ver fahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumenteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumenteile Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.
Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuehen an Tieren und in klinischen Versuchen naehgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solehe oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salz bilcdung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herange zogen werden : Ammoniak, alkalisehe Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliehe organische Basen.
Die Verbindungen sollen unter anderem zur Herstellung von oral verabreiehbaren Präparaten mit blutzuekersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuekerharnruhr Verwendung finden.
Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuekerspiegel, beispielsweise von MÏusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninehen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kanin- ehen Verbindungen der beanspruehten Struk- tur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlieh 400 mglkg in beispielsweise biearbonatalkalischer Losung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine raseh einsetzende Sen kung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40% des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuekerwerte e k¯nnen durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuekerwerten gleichartig gehaltener, nieht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Nähere Angaben über pharmakologisehe und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der schweizer. Patentschrift Nr. 331058 enthalten.
Beispiel 1 N- (4-3, lethyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- guanidin wird dargestellt durch Tosylierung von n-Butyl-guanidin (erhalten aus Cyanamid und n-Butylamin-hydrochlorid) in wässrigem Aeeton in Gegenwart von Alkali.
2 g des erhaltenen Sulfonylguanidins werden mit 2 g Kaliumhydroxyd und 8 ml Wasser 8 Stunden unter R ckflu¯ erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, das Ausgangsmaterial abfiltriert, das Filtrat angesäuert, die Fällung abgesaugt, in Ammoniak (1 : 20) aufgenommen, die Losung filtriert, das Filtrat angesäuert und die erhaltene Substanz abgesaugt. Nach dem Trocknen wird aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält N (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 126 bis 127 . Der Mischschmelzpunkt mit N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff ist ohne Depression ; das IR-Spelitrum der Verbindung ist identisch mit dem von N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, hergestellt nach andern Methoden.
Beispiel 2
N- (4-. Ilethyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl- harnstoff
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl- guanidin wird dargestellt durch Tosylierung von Isobutylguanidin (erhalten aus Isobutyl- amin-hydrochlorid und Cyanamid) in wässrigem Aceton in Gegenwart von Alkali.
2 g des erhaltenen Sulfonylguanidins wer den-mit 9 g Natriumhydroxyd und 8 ml Wasser drei Stunden am Rüekflusskühler erhitzt.
Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, das Ausgangsmaterial abfiltriert (nach dem Trocknen 0, 7 g) das Filtrat angesäuert, die Fällung abgetrennt, in Ammoniak (1 : 20) aufgenommen, Ungel¯stes abfiltriert, die Losung angesäuert und der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Es wird N- (4-Methyl benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff erhalten ; Schmelzpunkt 169 bis 171 ; Mischschmelzpmkt mit auf andere Weise hergestelltem Material ohne Depression.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blut- zuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-SO2-NH-CQ-NH-R,, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder un- gesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Koh lenstoffatomen bedeuten, dadureh gekenn- zeichnet, da¯ man Sulfonylguanidine der Formel EMI4.1 ly drolysiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonyl muanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen unsubstituierten Phenylrest oedeutet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonyl Xuanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest mit höehstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phelylrest bedeutet.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonyl Wuanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methyl-phenyl-Rest bedeutet.4. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkylreste mit höch3tens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phe nylrest bedeutet.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonyl zuanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonyl glanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methoxy-phenyl-Rest bedeutet.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylg uanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkoxyreste mit je höehstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.8. Verfahren naeh Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest und einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonyl- guanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom sub- stituierten Phenylrest bedeutet.10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Chlor-phenylrest bedeutet.11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet.12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoff- atomen substituierten Phenvlrest bedeutet.13. Verfahren naeh Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine der genannten Formel vemvendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoff- atomen substituierten Phenylrest bedeutet.14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in die entsprechenden Salze überführt.15. Verfahren naeh Unteransprueh 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganisehe Basen verwendet.16. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbil dung organisehe Basen verwendet.
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1956
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