Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der Körperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuckerwert von Versuchstieren, z. B. von Hunden, zu senken. So führt z. B. p-Amino-benzol-sulfamido-isopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre u. Jean Reuse, Arch. neerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].
Weiterhin sind einzelne Vertreter von Ben zolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N-Benzol sul. fonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N'-phe- nyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N'N'-diäthyl harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harnstoff, N-p Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem.
Rev., Bd. 50, Seite 28129). Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nicht erlangt.
Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der amerikanischen Pa tentschrift Nr. 2390253 und der franzosischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuekersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigensehaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Rl, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Rl einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel R-S02-NH2 mit Harnstoffen, welche den Rest R, NHC0NH enthalten, umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen können gege-benenXlls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in ent sprechende Salze überführt werden. Dabei kann es von Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze anzuwenden.
Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Äthyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pent. yl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Äthoxy-phe- nyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Substituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an n andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Ha logen-alkyl-, Halogen-alkoxy-und Dihalogenphenylreste in Betracht kommen.
Die Sub- stituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
R, kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyelohexyl, Hexa hydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.
Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen.
Bei höheren-Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen stark zuriickgehen.
Die Harnstoffe, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden.
Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen ebenfalls zurückgehen.
Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhält- nissen angepasst werden. Beispielsweise kön- nen die Umsetzungen, gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln, bei erhöhter Temperatur, z. B. oberhalb 100 C, durch- geführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreieht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Ver hältnis 1 Volumenteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumenteile Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt : Benzolsulfonamid, 4-Methyl-benzolsulfonamid, 4-Äthyl-benzolsulfonamid, 4-n-Propyl-benzol- sulfonamid, 4-Isopropyl-benzolsulfonamid, 4-n Butyl-benzolsulfonamid, 4-Isobutyl-benzolsulfonamid, 4-Methoxy-benzolsulfonamid, 4 Athoxy-benzolsulfonamid. An Stelle soleher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder insbesondere in 3 Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.
Weiterhin kommen in Betracht : Halogen-benzolsulfonamide, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Ben zolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl-chlor-benzol-und Methoxy-chlor- benzolsulfonamide. Ebenso können beispielsweise Dimethyl-benzolsulfonamide, Dimethoxy- benzolsulfonamide, Methoxy-methyl-benzol- sulfonamide und Dihalogen-benzolsulfonamide als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Als Harnstoffe, welche den Rest Rj-NH-CO-NH- enthalten, kommen beispielsweise in Betraeht : Aklylharnstoffe : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, see.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- (l)-, Pentyl- (2)-, Pentyl- (3)-, 3-Methyl-butyl- (1)-, 2-Methyl-butyl- (1)-, 2,2-Di methyl-propyl- (1)-, 3-Methyl-butyl- (2)-harnstoff, Hexylharnstoffe, wie Hexyl-(1)-harnstoff und 2-Methyl-pentyl-(1)-harnstoff, Hep tylharnstoffe, wie Heptyl-(1)-harnstoff, Hep tvl- (4)-harnstoff, Octylharnstoffe, wie Octyl (1)-harnstoff ; Alkenylharnstoffe : Allylharnstoff und Crotylha. rnstoff ;
Cycloalkylharn- stoffe : Cyclohexylharnstoff und Cyclopentyl- harnstoff ; Cycloalkylalkylharnstoffe : Cyelo hexylmethylharnstoff und Cyclohexyläthyl- harnstoff. An Stelle des einseitig substituier- ten Harnstoffes können auch zweiseitig sub- stituierte Harnstoffe Vervendung finden, wobei der zweite Substituent insbesondere einen Rest einer anorganischen oder organisehen Säure, z. B. einen niedrigmolekularen Acylrest oder eine Nitrogruppe, darstellen kann.
Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Ver suchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solehe oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologiseh verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen unter anderem zur Herstellung von oral verabreiehbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behand- lung der Zuckerhamruhr Verwendung finden.
Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Ver abreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mglkg in beispielsweise bicarbonat-alkali- seher Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40% des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch stünd- liche Analysen naeh Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuekerwerten gleiehartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Nähere Angaben über pharmakologisehe und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der schweizer. Patentsehrift Nr. 331058 enthalten.
Beispiet, 1
N-(1-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
39 g 4-Methyl-benzolsulfonamid-natrium und 23 g n-Butylharnstoff werden gut miteinander vermischt und 26 Stunden auf 150 erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmisehung behandelt man mit 750 em3 heissem Wasser und filtriert. Das Filtrat klärt man mit Kohle und säuert es mit 2n-Salzsäure an. Der ausfallende harzige Niedersehlag wird von der Mutterlauge abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 1% igem Ammoniak aufgenommen. Man saugt durch eine Kohlenschicht und säuert das klare, fast farblose Filtrat unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure an.
Der resultierende halbfeste Niedersehlag wird abgesaugt und aus 60 em3 Methanol umkristalli siert. Man erhält den N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, der nach nochmaligem Umkristallisieren aus Essigester den Schmelzpunkt 127 bis 129 zeigt.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 4-tert.-Butyl-benzolsulfamid mit n-Butyl-harnstoff den N- (4-tert.-Butyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelz- punkt 179 bis 180 zeigt.
An Stelle der freien Alkylharnstoffe kann man diese in üblicher Weise auch in Form ihrer Acylierungsprodukte verwenden.
10,8 g N- (4-Nitro-benzoyl)-N'-n-butyl-harn- stoff und 7,7 g p-Toluolsulfamid-natrium werden gut miteinander vermischt und 41/2 Stunden auf 145 bis 150 erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird noch warm mit verdünntem Ammoniak (1 : 25) behandelt. Man saugt vom Ungelösten ab, klärt mit Kohle und säuert das Filtrat mit 2n-Salzsäure langsam an. Der ausgefallene Niedersehlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 20 cm3 Essigester erhält man den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 127 bis 128 .
15,8 g N-Acetyl-N'-n-butyl-harnstoff und 19,3 g p-Toluol-sulfonamid-natrium werden gut vermischt und im offenen Kolben vier Stunden auf 120 bis 140 erhitzt. Nach dem Erkal- ten wird die verdünnte Schmelze mit I% igem Ammoniak behandelt, die Lösung filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält zunächst eine schmierige Fällung von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- n-butyl-harnstoff, die allmählich durchkri- stallisiert. Das Kristallisat wird nach dem Absaugen und Trocknen aus Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 125 bis 127 .
Beispiel 2 N- (4-Methyl-benzolsulf onyl)-N'-isobutyl- harnstoff
9,65 g 4-Methyl-benzolsulfonamid-natrium und 5,8 g Isobutyl-harnstoff werden in einer Reibschale gut gemischt und im Ölbad zwanzig Stunden bei 150 erhitzt. Nach dem Erkalten der Schmelze behandelt man mit 1% igem wässrigem Ammoniak, filtriert von geringem Rückstand ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die erhaltene Substanz wird nochmals durch Lösen in Ammoniak und Ausfällen mit Salzsäure gereinigt und nach dem Trocknen aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 169 bis 171 .
An Stelle der freien Alkylharnstoffe kann man diese in üblicher Weise auch in Form ihrer Acylierungsprodukte verwenden.
15,8. g N-Acetyl-N'-isobutyl-harnstoff und 19, 3g p-Toluolsulfonamid-natrium werden in einer Reibschale gut vermischt und im offenen Kolben vier Stunden bei 150 im Ölbad erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in etwa 10% igem Ammoniak gelost und nach Verdünnen mit Wasser auf 750 cm3 filtriert. Das Filtrat säuert man mit Salzsäure an und erhält einen kristallinen Niederschlag von N (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harn- stoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 171 schmilzt. Die Ausbeute beträgt bis zu 68%.
An Stelle von Toluolsulfonamid-natrium kann man auch eine Mischung von Toluol-sul fonamid und Kaliumcarbonat verwenden.
Beispiel 3 N- (4-Athyl-benzolsuZ f onyl)-N'-isobutyl- harnstoff
22,7 g 4-Äthyl-benzolsulfamid-natrium und 26,5 g N- (4-Nitrobenzoyl)-N'-isobutyl-harnstoff werden gut miteinander vermischt und zwei Stunden auf 150 erhitzt. Die Schmelze wird warm mit heissem Wasser behandelt und vom Ungelösten abfiltriert. Nach Aufarbeitung entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift erhält man den N- (4-Äthyl-benzol- sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus 50% igem Äthanol den Schmelzpunkt von 142 bis 145 zeigt.
Beispiel 4
N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl) isobutyl-harnstoff
20,5 g 2-Chlor-toluol-4-sulfonamid, 20, 7 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 11,6 g Isobutylharnstoff werden in einer Reibschale gut miteinander verrieben und etwa 24 Stunden in einem Ölbad auf 170 erhitzt. Die nach dem Abkühlen erhaltene feste Reaktionsmischung wird mit Wasser erwärmt, vom ungelöst bleibenden Rückstand abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab, nimmt ihn in verdünntem Ammoniak (1 : 25) auf, filtriert nochmals vom Ungelösten ab, klärt das Filtrat mit Tierkohle und säuert die nunmehr klare Lösung mit Salzsäure an.
Der ausgefallene Niederschlag wird nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser aus 60% igem Metha. nol umkristallisiert. Der so hergestellte N- (4-Me- thyl-3-chlor-benzolsulf onyl)-isobutyl-harnstof f zeigt den Schmelzpunkt 157 bis 159 . Das gleiche Produkt erhält man, wenn man an Stelle von Isobutylharnstoff N-Acetyl-N'-iso butyl-hamstöff einige Stunden mit 2-Chlor- toluol-4-sulfonamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhitzt.
Beispiel 5
N- (4-Chlor-benaolsulf ony7)-N'-n-butyl- harn, stoff 64 g p-Chlor-benzolsulfonamid-natriumsalz und 80 g N- (4-Nitro-benzoyl)-N'-n-butyl-harnstoff werden in einer Reibschale innig miteinander verrieben und sechs Stunden in einem Olbad auf 160 erhitzt. Die Schmelze wird durch Erwärmen in Wasser gelöst, vom Ungelösten durch Filtration befreit, das Filtrat mit Kohle geklärt und langsam mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag nimmt man naeh dem Absaugen in verdünntem Ammoniak auf, filtriert und säuert erneut mit Salzsäure an. Den ausgefallenen Niedersehlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus verdünntem Äthanol um.
Schmelzpunkt 115 bis 116 .
Weitere Umsetzungen von Arylsulfamid-natriumsalzen mit aliphatischen bzw, cycloaliphatischen Harnstoffen in analoger Weise führen zu den in nachstehender Tabelle angegebenen Ergebnissen :
EMI5.1
Reaktions Arylsulfouamid- <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> Harnstoff <SEP> zeit <SEP> tempe- <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> Schmelzpunkt
<tb> natrium <SEP> des <SEP> Harnstoffes
<tb> (h) <SEP> ratur
<tb> 1 <SEP> p-Tolnolsulfamid- <SEP> N-Acetyl-N'-cyclo- <SEP> 109 <SEP> bis <SEP> 110 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- <SEP> 172 <SEP> is <SEP> 174
<tb> natrium <SEP> hexyl-harnstoff <SEP> N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> 2 <SEP> " <SEP> N-Acetyl-N'-n-hexyl- <SEP> 68 <SEP> 8 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)
- <SEP> 118 <SEP> is <SEP> 120
<tb> harnstoff <SEP> N'-n-hexyl-harnstoff
<tb> 3 <SEP> " <SEP> Propylharnstoff <SEP> 170 <SEP> 20 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- <SEP> 151 <SEP> is <SEP> 152
<tb> N'-n-propyl-harnstoff
<tb> 4 <SEP> " <SEP> Äthylharnstoff <SEP> 92 <SEP> 20 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- <SEP> 140 <SEP> is <SEP> 141
<tb> N'-äthyl-harnstoff
<tb> 5 <SEP> " <SEP> N-Acetyl-N'-allyl- <SEP> 109 <SEP> bis <SEP> 110 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- <SEP> 172 <SEP> is <SEP> 174
<tb> harnstoff <SEP> N'-allyl-harnstoff
<tb> 6 <SEP> " <SEP> N-Butyryl-N'-propyl- <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl).
<SEP> 150 <SEP> bis <SEP> 151
<tb> harnstoff <SEP> N'-propyl-harnstoff
<tb> 7 <SEP> Benzolsulfamid- <SEP> N-Acetyl-N'-n-butyl <SEP> 86 <SEP> bis <SEP> 88 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N-Benzolsulfonyl-N'-butyl- <SEP> 130 <SEP> bis <SEP> 132
<tb> natrium <SEP> harnstoff <SEP> harnstoff
<tb> 8 <SEP> 4-Methoxy-benzol- <SEP> N-Acetyl-N'-n-butyl- <SEP> 86 <SEP> bis <SEP> 88 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Mehtyoxy-benzolsulfo- <SEP> 118 <SEP> bis <SEP> 120
<tb> sulfamid-natrium <SEP> harnstoff <SEP> nyl)-N'-n-butyl-harnstoff
<tb>