CH332002A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Benzolsulfonylharnstoffen   
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der   Korperklasse    der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den   Blutzuekerwert von Versuchstieren,    zum Beispiel von Hunden, zu senken. So führt zum Beispiel p-Amino-benzol-sulfamido-isopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des   Blutzuckerwertes    bei Hunden f r 4 bis 6   Stun-    den herbei [vgl. Jean la Barre und Jean Reuse, Arch. nÚerland. physiol. 28   (1947),    Seite 475].



   Weiterhin sind einzelne Vertreter von   Benzolsulfonylharnstoffen bekannt,    wie N  Benzol-sulfonvl-harnstoff,    N-Benzol.-sulfonyl N'phenyl-harnstoff,   N-Benzol-sulfonyl-N',    N'diÏthyl - harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/29). Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nieht   erla. ngt. Weitere Produkte aus    der Reihe der Sulfonvlharnstoffe sind aus der amerika  nisellen Patentsehrift    Nr.   2390253    und der   franzosischen    Patentschrift Nr. 993465 bekannt.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   blutzuckersenkend    wirksamen   Benzolsulfonyl-    harnstoffen ohne chemotherapeutisehe   Eigen-    schaften der Formel    R-S02-NH-CO-NH-Ri,    worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und   R1    einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,   das dadurch ge-    kennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel    R-S02-NH2    mit Urethanen der Formel R1-NH-COOR20 umsetzt, wobei   R2    f r einen Kohlenwasserstoffrest steht.

   Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganisehen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden. Dabei kann es von Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze einzusetzen.



   Im einzelnen können f r R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methylphenyl, insbesondere   p-Methyl-phenyl,      Äthyl-    phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentylphenyl, Hexyl-phenyl,   Methoxy-phenyl und      uithoxy-phenyl,      Chlor-phenyl    und Brom-phenyl.



   Die Substituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in der   m-Stellung,    des   Phenylrestes    gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-,   Halogen-alkyl-,      Halogen-alkoxy-und    Dihalo  gen-phenylreste    in Betracht kommen. Die Sub  stituenten    können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.



     Ri    kann beispielsweise folgende   Bedeu-    tung besitzen : ¯thyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl,   Cyclohexyl, Hexa-      hydrobenzyl.    Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.



   Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die   Wirk-    samkeit der Verfahrenserzeugnisse im   allge-    meinen stark zurückgehen.



   Die Urethane, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen, an   das Stick-    stoffatom gebunden, vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Ver  fahrenserzeugnisse    im allgemeinen ebenfalls    zuriickgehen. Al's Esterkomponenten kommen    vorzugsweise niedrigmolekulare, aliphatische Alkohole in Frage.



   Die Reaktionsbedingungen können weit  gehend    variiert und den jeweiligen   Verhält-    nissen angepasst werden. Insbesondere ist das Erhitzen der   Benzolsnlfonamide    der Formel    R-SO2-NH2    mit den Urethanen der Formel    RjNHCOOR2    in Abwesenheit eines   Losungsmittels    auf 130 bis   150     zur Herstellung der gewünschten
Produkte geeignet.



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweekmässig eine möglichst vollständige Abtren    nung    von den als Ausgangsstoffen   einge-    setzten entstehenden   Benzolsulfonamiden vor.    die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumteil Ammoniak zu 20 bis zu   30      Volumteile    Wasser aufgenommen werden, da die Sulfonamide in diesem Medium bei Zimmertemperatur im allgemeinen schwer löslich sind.



   Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren   Ausganggsstoffen    handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt : Benzolsulfonamid, 4-Methyl-benzolsulfonamid,    4-Äthyl-benzolsulfonamid, 4-n-Propyl-benzol-    sulfonamid,   4-Isopropyl-benzolsulfonamid,    4   n-Butyl-benzolsulfonamid, 4-Isobutyl-benzol-    sulfonamid,   4-Methoxy-benzolsulfonamid,    4  Äthoxy-benzolsulfonamid.    An Stelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden, in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.

   Weiterhin kommen in Betracht : Halo  genbenzol-sulfonamide,    wobei sich die Halo  genatome    in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, sowie beispielsweise auch   Methyl-chlor-benzol-und      Methoxy-chlor-    benzolsulfonamide. Ebenso können beispielsweise Dimethyl-benzolsulfonamide,   Dimethoxy-    benzolsulfonamide,   Methoxy-methylbenzolsul-    fonamide und   Dihalogen-benzolsulfonamide    als Ausgangsstoffe verwendet werden.



   Als Urethane der Formel    RtNHCOOR2    kommen beispielsweise in Betracht : Alkylcarbaminsäureester :   Nthyl-,    n-Propyl-, Isopro   pyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-    Butyl-, Pentyl- (1) -, Pentyl- (2), Pentyl- (3)-, 3-Methyl-butyl- (l)-, 2-Methyl-butyl- (l)-, 2, 2 Dimethyl - propyl- (1)-, 3-Methyl - butyl- (2)carbaminsÏuremethylester, Hexylcarbaminsäureester, wie   Hexyl- (l)-carbaminsäureme-      thylester,    HeptylcarbaminsÏureester, wie Hep  tvl-(1)-earbaminsäuremethylester    und   2-Me-    thyl - pentyl - (1) carbaminsÏuremethylester, IIeptyl-   (4)-carbaminsäuremethylester,    Oetyl  earbaminsäureester,    wie   Octyl- (1)

  -carbamin-    sÏuremethylester; AlkenylcarbaminsÏureester : AllylcarbaminsÏuremethylester und Crotyl   carbaminsäurpmethylestpr ; Cycloalkylcarb-    aminsäureester :   Cyclohexylcarbaminsäureme-       tliylester und Cyclopentylcarbaminsäureme-      tri-lester    ;   Cycloalkylalkylcarbaminsäureester    :    Cyclohezy lmethylcarbaminsauremethylester    und   Cyclohexyläthylcarbaminsäuremethyl-    ester.



   Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des   Blutzuekerspiegels.    Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise   lierangezogen    werden : Ammoniak, alkalische    lIittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,    Alkaliearbonate   oder-bicarbonate,    ferner   physiologisch verträgliehe organische    Basen.



  Die Verbindungen sollen u.   a.    zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit   bhitzuekersenkender Wirkung zur    Behandlung der   Zuckerharnruhr    Verwendung finden.



   Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den   Blutzuekerspiegel,    beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kanin  ehen,    Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal   gefüt-    terten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich   400      mg/kg    in beispielsweise biearbonat-alkalischer Losung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine e rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40 % des Ausgangswertes) erreicht.



   Die Blutzuckerwerte können durch   stünd-    liche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die   Blutzuckersenkung    wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.



   Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 331058 enthalten.



   Beispiel 1
N- (4-Methyl-benzol-sulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff    19,    3 g   p-Toluolsulfonamid-natrium,    26, 2 g N-Isobutylcarbaminsäuremethylester und 13, 8 g Kaliumearbonat (fein pulverisiert) werden gut   gemischt und im Ölbad      5    Stunden auf   130     erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man das Reaktionsgut in Wasser auf und säuert das Filtrat an. Der erhaltene Niedersehlag wird mit verdünntem Ammoniak  (etwa lprozentig) behandelt, von ungelöstem   p-Toluol-sulfonamid    wird abgesaugt und das Filtrat kongosauer gestellt. Man erhält eine Fällung von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'isobutyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei   169    bis 171¯ schmilzt.



   Beispiel 2
N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'   isobutyl-harnstoff   
22, 7   g      4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonamid,    26,   2    g N-Isobutyl-carbaminsäuremethylester und 13, 8 g gemahlenes Kaliumcarbonat werden gut gemiseht und im Bad 5 Stunden auf   130     erhitzt. Man lässt erkalten, nimmt in Wasser auf, filtriert Ungelöstes ab und säuert die klare Lösung mit Essigsäure an. Der Nie  dersehlag    wird abgesaugt und aus verdünntem Äthanol oder Isopropylalkohol umkri  stallisiert.    Der   N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsul-      fonyl)-N'-isobutyl-harnstoff    schmilzt bei 157 bis   159 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blut zuckersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R. einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit Urethanen der Formel R1-NH-COOR2 umsetzt, wobei R2 für einen Kohlenwasserstoffrest steht.

   UNTEBANSPBÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen unsubstituierten Phenylrest bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methyl-phenylrest bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkylreste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

   5. Verfahren naeh Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methoxy-phenylrest bedentet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genanntem Formel verwendet, worin B einen durch zwei Alkoxyreste mit je höch- stens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phe- nylrest bedeutet.

   8. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest und einen Alk- oxyrest mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

   9. Verfahren naeh Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet.

   10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Chlor-plenylrest bedeutet.

   11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet.

   12. Verfahren naeh Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Al- kylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

   13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alk- oxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

   14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfon- amide in Form ihrer Alkalisalze verwendet.

   15. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Kompo nenten auf Temperaturen oberhalb 100 er hitzt.

   16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in ent iprechende Salze überführt.

   17. Verfahren nach Unteranspruch 16, da durch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganisehe Basen verwendet.

   18. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung organische Basen verwendet.