Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der Korperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuekerwert von Versuchstieren, zum Beispiel von Hunden, zu senken. So führt zum Beispiel p-Amino-benzol-sulfamido-isopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden f r 4 bis 6 Stun- den herbei [vgl. Jean la Barre und Jean Reuse, Arch. nÚerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].
Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N Benzol-sulfonvl-harnstoff, N-Benzol.-sulfonyl N'phenyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N', N'diÏthyl - harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/29). Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nieht erla. ngt. Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonvlharnstoffe sind aus der amerika nisellen Patentsehrift Nr. 2390253 und der franzosischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonyl- harnstoffen ohne chemotherapeutisehe Eigen- schaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch ge- kennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel R-S02-NH2 mit Urethanen der Formel R1-NH-COOR20 umsetzt, wobei R2 f r einen Kohlenwasserstoffrest steht.
Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganisehen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden. Dabei kann es von Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze einzusetzen.
Im einzelnen können f r R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methylphenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Äthyl- phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentylphenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl und uithoxy-phenyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl.
Die Substituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halogen-alkyl-, Halogen-alkoxy-und Dihalo gen-phenylreste in Betracht kommen. Die Sub stituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Ri kann beispielsweise folgende Bedeu- tung besitzen : ¯thyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexa- hydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.
Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirk- samkeit der Verfahrenserzeugnisse im allge- meinen stark zurückgehen.
Die Urethane, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen, an das Stick- stoffatom gebunden, vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Ver fahrenserzeugnisse im allgemeinen ebenfalls zuriickgehen. Al's Esterkomponenten kommen vorzugsweise niedrigmolekulare, aliphatische Alkohole in Frage.
Die Reaktionsbedingungen können weit gehend variiert und den jeweiligen Verhält- nissen angepasst werden. Insbesondere ist das Erhitzen der Benzolsnlfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit den Urethanen der Formel RjNHCOOR2 in Abwesenheit eines Losungsmittels auf 130 bis 150 zur Herstellung der gewünschten
Produkte geeignet.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweekmässig eine möglichst vollständige Abtren nung von den als Ausgangsstoffen einge- setzten entstehenden Benzolsulfonamiden vor. die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteile Wasser aufgenommen werden, da die Sulfonamide in diesem Medium bei Zimmertemperatur im allgemeinen schwer löslich sind.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausganggsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt : Benzolsulfonamid, 4-Methyl-benzolsulfonamid, 4-Äthyl-benzolsulfonamid, 4-n-Propyl-benzol- sulfonamid, 4-Isopropyl-benzolsulfonamid, 4 n-Butyl-benzolsulfonamid, 4-Isobutyl-benzol- sulfonamid, 4-Methoxy-benzolsulfonamid, 4 Äthoxy-benzolsulfonamid. An Stelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden, in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.
Weiterhin kommen in Betracht : Halo genbenzol-sulfonamide, wobei sich die Halo genatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl-chlor-benzol-und Methoxy-chlor- benzolsulfonamide. Ebenso können beispielsweise Dimethyl-benzolsulfonamide, Dimethoxy- benzolsulfonamide, Methoxy-methylbenzolsul- fonamide und Dihalogen-benzolsulfonamide als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Als Urethane der Formel RtNHCOOR2 kommen beispielsweise in Betracht : Alkylcarbaminsäureester : Nthyl-, n-Propyl-, Isopro pyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.- Butyl-, Pentyl- (1) -, Pentyl- (2), Pentyl- (3)-, 3-Methyl-butyl- (l)-, 2-Methyl-butyl- (l)-, 2, 2 Dimethyl - propyl- (1)-, 3-Methyl - butyl- (2)carbaminsÏuremethylester, Hexylcarbaminsäureester, wie Hexyl- (l)-carbaminsäureme- thylester, HeptylcarbaminsÏureester, wie Hep tvl-(1)-earbaminsäuremethylester und 2-Me- thyl - pentyl - (1) carbaminsÏuremethylester, IIeptyl- (4)-carbaminsäuremethylester, Oetyl earbaminsäureester, wie Octyl- (1)
-carbamin- sÏuremethylester; AlkenylcarbaminsÏureester : AllylcarbaminsÏuremethylester und Crotyl carbaminsäurpmethylestpr ; Cycloalkylcarb- aminsäureester : Cyclohexylcarbaminsäureme- tliylester und Cyclopentylcarbaminsäureme- tri-lester ; Cycloalkylalkylcarbaminsäureester : Cyclohezy lmethylcarbaminsauremethylester und Cyclohexyläthylcarbaminsäuremethyl- ester.
Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuekerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise lierangezogen werden : Ammoniak, alkalische lIittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkaliearbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliehe organische Basen.
Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit bhitzuekersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.
Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuekerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kanin ehen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefüt- terten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise biearbonat-alkalischer Losung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine e rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40 % des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch stünd- liche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 331058 enthalten.
Beispiel 1
N- (4-Methyl-benzol-sulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff 19, 3 g p-Toluolsulfonamid-natrium, 26, 2 g N-Isobutylcarbaminsäuremethylester und 13, 8 g Kaliumearbonat (fein pulverisiert) werden gut gemischt und im Ölbad 5 Stunden auf 130 erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man das Reaktionsgut in Wasser auf und säuert das Filtrat an. Der erhaltene Niedersehlag wird mit verdünntem Ammoniak (etwa lprozentig) behandelt, von ungelöstem p-Toluol-sulfonamid wird abgesaugt und das Filtrat kongosauer gestellt. Man erhält eine Fällung von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'isobutyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 171¯ schmilzt.
Beispiel 2
N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N' isobutyl-harnstoff
22, 7 g 4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonamid, 26, 2 g N-Isobutyl-carbaminsäuremethylester und 13, 8 g gemahlenes Kaliumcarbonat werden gut gemiseht und im Bad 5 Stunden auf 130 erhitzt. Man lässt erkalten, nimmt in Wasser auf, filtriert Ungelöstes ab und säuert die klare Lösung mit Essigsäure an. Der Nie dersehlag wird abgesaugt und aus verdünntem Äthanol oder Isopropylalkohol umkri stallisiert. Der N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsul- fonyl)-N'-isobutyl-harnstoff schmilzt bei 157 bis 159 .
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
It is known from the literature that individual compounds from the aminobenzenesulfonic acid amide class are capable of lowering the blood sugar level of test animals, for example dogs. For example, p-amino-benzene-sulfamido-isopropyl-thiodiazole causes a moderate lowering of the blood sugar value in dogs for 4 to 6 hours [cf. Jean la Barre and Jean Reuse, Arch. NÚerland. physiol. 28: 475 (1947)].
Furthermore, individual representatives of benzenesulfonylureas are known, such as N-benzene-sulfonyl urea, N-benzene-sulfonyl, N'phenyl-urea, N-benzene-sulfonyl-N ', N'diÏthyl-urea, Np-toluene-sulfonylurea , Np-toluenesulfonyl-N'-phenylurea (cf. Chem. Rev., Vol. 50, pages 28/29). These substances have so far not been of any technical importance. ngt. Other products from the range of sulfonated ureas are known from the American patent application no. 2390253 and French patent no. 993465.
The present invention relates to a process for the preparation of new blood sugar-lowering benzenesulfonylureas without chemotherapeutic properties of the formula R-SO2-NH-CO-NH-Ri, in which R is an optionally substituted phenyl radical and R1 is a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic Hydrocarbon radical with 2 to 8 carbon atoms, which is characterized in that sulfonamides of the formula R-S02-NH2 are reacted with urethanes of the formula R1-NH-COOR20, where R2 stands for a hydrocarbon radical.
The compounds obtained can, if appropriate, be converted into corresponding salts with the aid of inorganic or organic bases. It can be advantageous to use the sulfonamides in the form of their alkali salts.
In particular, the following radicals can stand for R: phenyl, methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl, hexylphenyl, methoxyphenyl and uithoxyphenyl, chlorophenyl and bromo-phenyl.
The substituents can be either straight-chain or branched; In addition to the p-position, the substituent can also be bonded at other positions, in particular in the m-position, of the phenyl radical. Furthermore, the phenyl radical can also be disubstituted, so that dialkyl, dialkoxy, alkylalkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and dihalo phenyl radicals are also suitable. The sub stituents can be in any position on the benzene nucleus.
Ri can, for example, have the following meaning: ethyl, propyl, allyl, butyl, butenyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, hexa-hydrobenzyl. Here too, the radicals, insofar as they are aliphatic in nature, can be either straight-chain or branched.
Suitable alkyl radicals which can occur once or twice as substituents in the phenyl radical, optionally via an oxygen bond, are preferably radicals with a low molecular weight. It is particularly advantageous to use radicals with 1 to 6 carbon atoms. However, residues with up to 8 carbon atoms can also be used. With higher residues, the effectiveness of the process products would generally be greatly reduced.
The urethanes which can be used for the synthesis should, bound to the nitrogen atom, preferably contain aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals of saturated or unsaturated character with 2 to 6 carbon atoms. However, radicals with up to 8 carbon atoms can also be used here. In the case of residues with more than 8 carbon atoms, the effectiveness of the process products would also generally decrease. Low molecular weight, aliphatic alcohols are preferably used as ester components.
The reaction conditions can be varied widely and adapted to the respective conditions. In particular, heating the benzene sulfonamides of the formula R-SO2-NH2 with the urethanes of the formula RjNHCOOR2 in the absence of a solvent to 130 to 150 to produce the desired
Products suitable.
In order to obtain the products of the process in as pure a form as possible, as complete a separation as possible from the resulting benzenesulfonamides used as starting materials is carried out. which can advantageously be achieved by absorbing the process products in dilute ammonia in a ratio of 1 part by volume of ammonia to 20 to 30 parts by volume of water, since the sulfonamides are generally sparingly soluble in this medium at room temperature.
The starting materials which can be used in the process according to the invention are in many cases compounds known from the literature. Examples include: benzenesulfonamide, 4-methylbenzenesulfonamide, 4-ethylbenzenesulfonamide, 4-n-propylbenzenesulfonamide, 4-isopropylbenzenesulfonamide, 4-n-butylbenzenesulfonamide, 4-isobutylbenzenesulfonamide, 4 -Methoxy-benzenesulfonamide, 4 ethoxy-benzenesulfonamide. Instead of those compounds which are substituted in the 4-position in the benzene nucleus, it is also possible to use the corresponding compounds which are substituted in the 2-position or, in particular, in the 3-position.
Also suitable are: halogen benzene sulfonamides, where the halogen atoms can be in any position on the benzene nucleus, and also, for example, methyl chlorobenzene and methoxy chlorobenzenesulfonamides. Likewise, for example, dimethylbenzenesulfonamides, dimethoxybenzenesulfonamides, methoxymethylbenzenesulfonamides and dihalogenbenzenesulfonamides can be used as starting materials.
As urethanes of the formula RtNHCOOR2, for example: Alkylcarbamic acid esters: Nthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (1) - , Pentyl- (2), pentyl- (3) -, 3-methyl-butyl- (l) -, 2-methyl-butyl- (l) -, 2, 2 dimethyl-propyl- (1) -, 3- Methyl - butyl- (2) carbamic acid esters, hexylcarbamic acid esters, such as hexyl- (l) -carbamic acid methyl ester, heptylcarbamic acid esters, such as Hep tvl- (1) -earbamic acid methyl ester and 2-methyl-pentyl- (1) carbamic acid methyl ester, 4) -carbamic acid methyl ester, oetyl earbamic acid ester, such as octyl- (1)
-carbamin- acid methyl ester; AlkenylcarbaminsÏureester: AllylcarbaminsÏuremethylester and Crotylcarbaminsäurpmethylestpr; Cycloalkylcarbamic acid esters: methyl cyclohexylcarbamic acid and tri-methyl cyclopentylcarbamic acid; Cycloalkylalkylcarbamic acid esters: cyclohexylmethylcarbamic acid methyl ester and cyclohexylethylcarbamic acid methyl ester.
As has been demonstrated in animal and clinical trials, the products of the process bring about a marked reduction in blood sugar levels. They can be used as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, ammonia, alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases can be used.
The connections should u. a. for the production of orally administrable preparations with heat-lowering effect for the treatment of sugar urine dysfunction.
The effect on blood sugar levels, for example in mice, rats, guinea pigs, rabbits, cats and dogs, can be demonstrated in animal experiments. If, for example, compounds of the claimed structure are administered to normally fed rabbits in a single dose of an average of 400 mg / kg in, for example, bi-carbonate-alkaline solution or in the form of their alkali salts, one sees a rapid onset of lowering of the blood sugar level, which occurs within about 3 reached a maximum (about 30 to 40% of the initial value) up to 4 hours.
The blood sugar values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen. The lowering of blood sugar is determined by comparison with the blood sugar values of similarly kept, untreated control animals.
More detailed information on pharmacological and clinical data on the products of the process can be found in Swiss Patent No. 331058.
example 1
N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'-isobutyl urea 19.3 g p-toluenesulfonamide sodium, 26.2 g N-isobutylcarbamic acid methyl ester and 13.8 g potassium carbonate (finely powdered) are mixed well and placed in an oil bath Heated to 130 for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is taken up in water and the filtrate is acidified. The precipitate obtained is treated with dilute ammonia (about 1 percent), undissolved p-toluene sulfonamide is filtered off with suction and the filtrate is acidified to the Congo. A precipitation of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'isobutylurea is obtained, which, after recrystallization from methanol, melts at 169 to 171 ¯.
Example 2
N- (4-methyl-3-chlorobenzenesulfonyl) -N 'isobutyl urea
22.7 g of 4-methyl-3-chlorobenzenesulfonamide, 26.2 g of methyl N-isobutylcarbamate and 13.8 g of ground potassium carbonate are mixed well and heated to 130 for 5 hours in the bath. It is allowed to cool, taken up in water, undissolved material is filtered off and the clear solution is acidified with acetic acid. The Nie dersehlag is suctioned off and umkri crystallized from dilute ethanol or isopropyl alcohol. The N- (4-methyl-3-chlorobenzenesulfonyl) -N'-isobutylurea melts at 157 to 159.