Verfahren zur Herstellung von SulfonylharnstoSen
Es wurde gefunden, dass sich Verbindungen der Formel R-SO2-NH-CO-NH-RJ, worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Rt einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und die Salze dieser Verbindungen bei geringer Toxizität durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Thioharn- stoffe der Formel R-SO2-NH-CS-NH-Ri mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln behandelt.
Zur Entschwefelung der Sulfonylthioharnstoffe verwendet man z. B. Schwermetalloxyde in Gegenwart von Lösungsmitteln ; dabei kann es von Vorteil sein, anstelle der Schwermetalloxyde entsprechende Metallsalze, beispielsweise Blei-, Kupfer-oder Silbersalze, einzusetzen. Als weitere übliche Methode zur Entschwefelung kann man auch die Oxydation der Sulfonylthioharnstoffe mit beispielsweise Natriumperoxyd oder salpetriger Säure durchführen.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung folgende Sulfonylverbindungen in Betracht : Alkyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylsulfonyl-thioharnstoffe, die als Alkylreste den Propyl-, Butyl- (l)-, Butyl- (2)-, 2-Methyl-propyl- (l)-, Pentyl- (l)-, Pentyl- (2)-, Pentyl- (3)-, 3-Methyl-butyl (1)-, 2-Methyl-butyl- (l)-, Hexyl- (l)-, Hexyl- (2)-, 4 Methyl-pentyl- (2)-, 2-Athyl-butyl- (l)-, Heptyl- (l)-, Heptyl- (2)-, Heptyl- (4)-, 2,4-Dimethyl-pentyl-(l)-, 2,4-Dimethyl-pentyl- (3)-, Octyl- (l)- oder Octyl- (2)rest, als Cycloalkylreste den Cyclohexyl-oder Cycloheptylrest und als Cycloalkylalkylreste den Cyclo hexylmethyl-oder Cyclohexyläthylrest tragen können.
Diese Sulfonylthioharnstoffe sind auf der derSulfonyl- gruppe abgewandten Seite des Thioharnstoffmoleküls beispielsweise durch nachstehende Reste R, substituiert : Methoxy-propyl, Athoxy-propyl, Propoxypropyl, Propoxy-äthyl, Athoxy-äthyl, Athoxy-äthylen- oxy-äthyl, Methoxy-äthylenoxy-äthyl, a-Tetrahydrofurfurylmethyl, 6-Propyl-dioxa- (1, 3), ; S"B-Diäthoxy- äthyl, Methyl-mercapto-propyl und Athyl-mercaptopropyl.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit und sehr geringe Toxizität auszeichnen. Die letztgenannte Eigenschaft lässt sie zur Verwendung als perorale Antidiabetika als besonders geeignet erscheinen, da derartige, zur Behandlung der Zuckerharnruhr geeignete Verbindungen unter Umständen über lange Jahre gegeben werden müssen. Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Alkalisalze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkali-oder Erd alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen nachweisen. Verabreicht man normal gefütterten Kaninchen die genannten Verbindungen in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mglkg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von 3-4 Stunden ein Maximum von etwa 3011/o des Ausgangswertes erreicht.
Beispielsweise erniedrigt die angegebene Dosis von N- [3-Methyl-butan- (1)-sulfonyl],-N'- (3'-methoxy-pro- pyl)-harnstoff den Blutzucker nach 2 Stunden um etwa 30ego ; die Wirkung hält etwa 6 Stunden an.
Im Falle der Verwendung von N- [3-Methyl-butan (1)-sulfonyl]-N'- (3'-äthoxy-propyl)-harnstoff erhält man nach 2 Stunden eine Blutzuckersenkung um 20 /o, die nach 6 Stunden noch 16'"/ beträgt. Im Falle der Verwendung von N-Cyclohexansulfonyl-N'- (3'-methoxy-propyl)-harnstoff beträgt die Senkung des Blutzuckers nach einer Stunde etwa 30 /o ; diese Senkung hält über 6 Stunden hinaus an. Im Falle der Verwendung von N-Cyclohexylmethansulfonyl N'- (3'-methoxy-propyl)-harnstoff beträgt die Blutzuckersenkung nach zwei Stunden 40 /o und nach 6 Stunden noch 35 < Vo..
Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.
Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Es ist bereits bekannt, dal3 der N- (4-Amino- benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff blutzuckersenkende Eigenschaften aufweist. Weiterhin ist bekannt, dal3 diese Verbindung auf Grund ihres Sulfanilylcharakters auch chemotherapeutisch wirksam ist. Da für die Verwendung als orales Antidiabetikum die Dauergabe über einen langen Zeitraum hinaus erforderlich ist, ist es jedoch wünschenswert, dal3 die applizierte Verbindung keinen Sulfanilylcharakter hat und somit von andersartigen Wirkungen möglichst frei ist, um eventuelle Schädigungen, beispielsweise der Darmflora, sowie Allergien und die Resistenzbildung pathogener Keime gegenüber Sulfonanilylamiden auszuschliessen.
Beispiel N-Cyclohexansulfonyl-N'-a-tetrahydrofurfuryl- harnstoff a) N-Cyclohexansulfonyl-N'-a-tetrahydrofurfuryl- thioharnstoff. 90 g Cyclohexansulfonamid-natrium, 71 g a-Tetrahydrofurfuryl-senföl (hergestellt durch Oxydation von a-Tetrahydrofurfuryl-dithiocarbamin- säure-Ammonium mit Natriumchlorit (Kp. 30¯35 130 bis 134 C) und 11 Aceton werden 8 Stunden unter Rühren auf 55 C erhitzt, die Reaktionsmasse nach dem Abdampfen des Acetons im Vakuum in Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Der ausfallende kristalline Niederschlag stellt den ge wünschten Sulfonylthioharnstoff dar und zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 126-128 C. b) 30 g N-Cyclohexansulfonyl-N'-a-tetrahydro- furfuryl-thioharnstoff werden in 150 cm3 Aceton aufgenommen und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 7,5 g Natriumnitrit in 70 cm3 Wasser versetzt. Man tropft dann unter Kühlung innerhalb von 40 Minuten 60 cm3 5n-Essig- säure zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Durch Zugabe von Wasser erhält man eine Fällung. Diese wird abgesaugt, in verdünntem Ammoniak gelöst, vom ungelösten Schwefel abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so in guter Ausbeute den N-Cyclohexansulfonyl-N'-a- tetrahydrofurfuryl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Diisopropyläther und Essigsäuremethylester im Verhältnis 4 : 1 bei 122 bis 123 C schmilzt.
Process for the preparation of sulphonyl urines
It has been found that compounds of the formula R-SO2-NH-CO-NH-RJ, in which R is an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-8 carbon atoms and Rt is a saturated or unsaturated, open-chain or ring-shaped aliphatic hydrocarbon radical containing oxygen or sulfur with preferably up to 8 carbon atoms, and the salts of these compounds are characterized by a strong blood sugar-lowering activity with low toxicity.
The present invention therefore relates to a process for the production of such compounds, which is characterized in that thioureas of the formula R-SO2-NH-CS-NH-Ri are treated with the agents which replace sulfur with oxygen.
To desulfurize the sulfonylthioureas one uses z. B. heavy metal oxides in the presence of solvents; It can be advantageous to use corresponding metal salts, for example lead, copper or silver salts, instead of the heavy metal oxides. Another common method for desulfurization is the oxidation of the sulfonylthioureas with, for example, sodium peroxide or nitrous acid.
The following sulfonyl compounds can be used as starting materials for the process according to the invention: alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkylsulfonylthioureas, the alkyl radicals being propyl, butyl (1), butyl (2), 2-methylpropyl - (l) -, pentyl (l) -, pentyl (2) -, pentyl (3) -, 3-methyl-butyl (1) -, 2-methyl-butyl- (l) -, hexyl- (l) -, hexyl (2) -, 4-methylpentyl (2) -, 2-ethyl-butyl- (l) -, heptyl- (l) -, heptyl- (2) -, heptyl- ( 4), 2,4-dimethylpentyl (l), 2,4-dimethylpentyl (3), octyl (l) or octyl (2) radicals, as cycloalkyl radicals the cyclohexyl or Cycloheptyl radical and cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl radical as cycloalkylalkyl radicals.
These sulfonylthioureas are substituted on the side of the thiourea molecule facing away from the sulfonyl group, for example, by the following radicals R: methoxypropyl, ethoxypropyl, propoxypropyl, propoxyethyl, ethoxyethyl, ethoxyethyleneoxyoxyethyl, methoxyethylene ethyl, a-tetrahydrofurfurylmethyl, 6-propyl-dioxa- (1, 3),; S "B-diethoxy-ethyl, methyl-mercapto-propyl and ethyl-mercaptopropyl.
The products of the process are valuable remedies which are characterized in particular by a strong blood sugar-lowering effectiveness and very low toxicity. The latter property makes them appear particularly suitable for use as peroral antidiabetic agents, since compounds of this type which are suitable for the treatment of sugar urine dysentery may have to be given for long years. The compounds can be used as such or in the form of their alkali metal salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: alkali or alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, and furthermore physiologically compatible organic bases.
The effect on blood sugar levels in rabbits, for example, can be demonstrated in animal experiments. If the compounds mentioned are administered to normal fed rabbits in a single dose of an average of 400 mg / kg in, for example, bicarbonate-alkaline solution, a rapid decrease in blood sugar level can be seen, which reaches a maximum of about 3011 / o of the initial value within 3-4 hours .
For example, the indicated dose of N- [3-methyl-butane (1) -sulfonyl], -N'- (3'-methoxy-propyl) -urea reduces blood sugar by about 30ego after 2 hours; the effects last for about 6 hours.
If N- [3-methyl-butane (1) -sulfonyl] -N'- (3'-ethoxy-propyl) -urea is used, blood sugar drops by 20% after 2 hours, and this after 6 hours If N-cyclohexanesulfonyl-N'- (3'-methoxy-propyl) -urea is used, the decrease in blood sugar after one hour is about 30%; this decrease lasts beyond 6 hours. If N-cyclohexylmethanesulfonyl N'- (3'-methoxy-propyl) -urea is used, the blood sugar drop is 40% after two hours and 35% after 6 hours.
The blood sugar values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen.
The lowering of blood sugar is determined by comparison with the blood sugar values of similarly kept, untreated control animals.
It is already known that N- (4-aminobenzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea has blood sugar-lowering properties. It is also known that this compound is also chemotherapeutically effective because of its sulfanilyl character. Since long-term administration is required for use as an oral antidiabetic agent, it is however desirable that the applied compound does not have a sulfanilyl character and is thus as free as possible from other types of effects in order to avoid possible damage, for example to the intestinal flora, as well as allergies and the like Exclude the development of resistance of pathogenic germs to sulfonanilylamides.
Example N-Cyclohexanesulfonyl-N'-a-tetrahydrofurfurylurea a) N-Cyclohexanesulfonyl-N'-a-tetrahydrofurfurylthiourea. 90 g of sodium cyclohexanesulfonamide, 71 g of a-tetrahydrofurfuryl mustard oil (produced by the oxidation of a-tetrahydrofurfuryl-dithiocarbamic acid ammonium with sodium chlorite (b.p. C., the reaction mass dissolved in water after evaporation of the acetone in vacuo, the solution clarified with charcoal and then acidified with dilute hydrochloric acid.
The resulting crystalline precipitate represents the desired sulfonylthiourea and, after recrystallization from methanol, has a melting point of 126-128 C. b) 30 g of N-cyclohexanesulfonyl-N'-a-tetrahydrofurfurylthiourea are taken up in 150 cm3 of acetone and below Stirring within 30 minutes with a solution of 7.5 g of sodium nitrite in 70 cm3 of water. 60 cm3 of 5N acetic acid are then added dropwise with cooling over the course of 40 minutes and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. A precipitate is obtained by adding water. This is suctioned off, dissolved in dilute ammonia, the undissolved sulfur is filtered off and acidified with dilute hydrochloric acid.
The deposited precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. The N-cyclohexanesulfonyl-N'-a-tetrahydrofurfurylurea, which, after recrystallization from a mixture of diisopropyl ether and methyl acetate in a ratio of 4: 1, melts at 122 to 123 ° C. is thus obtained in good yield.