Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der Körperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuckerwert von Versuehstieren, zum Beispiel von Hunden, zu senken. So führt zum Beispiel p-Amino-benzol-sulfamidoisopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre und Jean Reuse, Arch. neerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].
Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N Benzol-sulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl N'-phenyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N', N'- diÏthyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harn- stoff, N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harn- stoff (vgl. Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/29).
Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nieht erlangt. Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der amerikanischen Patentschrift Nr. 2390253 und der franzosischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuekersenkend wirksamen Benzolsulfonyl- harnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Rl einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Benzolsulfonyl- urethane der Formel R-S02-NH-COOR2 mit primären Aminen der Formel Ri-NH2 umsetzt, wobei R2 für einen Kohlenwasserstoffrest steht.
Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anor ganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.
Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, ithyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Xthoxy-phe- nyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Substituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, ins besondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halogen- alkyl, Halogen-alkoxy-und Dihalogen-phenylreste in Betracht kommen. Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Ri kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen :Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.
Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten kön- nen, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen stark zurückgehen.
Die primären Amine, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatisehe Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder unge sättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen ebenfalls zurückgehen.
Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhält- nissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen, gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise oberhalb 100 C, durchgeführt werden. Die Umsetzung der Benzolsulfonyl- urethane mit den primären Aminen kann zum Beispiel in Gegenwart von Glykolmonoalkyl- äthern als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 100 und 140 C erfolgen.
Um die Verfahrensprodukte in mögliehst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweck- mässig eine mögliehst vollständige Abtrennung von den im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteile Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausge- fällt werden.
Als nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbare Ausgangsstoffe seien genannt : Benzolsulfonylcarbaminsäuremethylester, 4-Methyl-benzolsulfonylearbaminsäuremethyl ester, 4-Äthyl-benzolsulfonylcarbaminsäuremethyl- ester, 4-n-Propyl-benzolsulfonylcarbaminsäure- methylester, 4-Isopropyl-benzolsulfonylearbaminsäure- methylester, 4-n-Butyl-benzolsulfonylearbaminsäure- methylester, 4-Isobutyl-benzolsulfonylearbaminsäure- methylester, 4-Methoxy-benzolsulfonylcarbaminsäure- methylester, 4-Äthoxy-benzolsulfony, lcarbaminsäuremethyl- ester.
An Stelle soleher Verbindungen, die im Ben zolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden. Weiterhin kommen in Betracht : Halogenbenzolsulfonylcarbaminsäureester, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl chlor-benzol-und Methoxy-ehlor-benzol-sul- fonylearbaminsäureester.
Ebenso können beispielsweise Dimethylben- zolsulfonylcarbaminsäureester, Dimethoxyben- zolsulfonylearbaminsäureester, Methoxyme- thylbenzolsulfonylcarbaminsäureester und Di halogenbenzolsulfonylcarbaminsäureester als Ausgangsstoffe verwendet werden. An Stelle des Methylalkohols können als Esterkomponente auch andere, vorzugsweise niedrigmole kulare, aliphatische Alkohole verwendet werclen.
Als primäre Amine der Formel R1-NH2 kommen beispielsweise in Betracht : Alkylamine : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, n- Butylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert. Butylamin, Pentylamin-(1), Pentylamin-(2), Pentylamin- (31), 3-Methyl-butylamin- (1), 2- Methyl-butylamin-(1), 2, 2-Dimethyl-propyl- amin-(1), 3-Methyl-butylamin-(2), Hexylamine, wie Hexylamin- (l) und 2-Methylpen- tylamin-(1), Heptylamine, wie Heptylamin (1), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octyl amin-(1), Alkenylamine : Allylamin und Cro tylamin ; Cyeloalkylamine : Cyclohexylamin und Cyclopentylamin ;
Cycloalkylalkylamine : Cyelohexylmethylamin und Cyelohexyläthyl- amin.
Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkaliearbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behand- lung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.
Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuekerspiegel, beispielsweise von Mausen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Ver abreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruehten Struktur in einer einmaligen Dosis von durch- sehnittlieh 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maxi mum (etwa 30 bis 40 /o des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuekerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 331058 (Patentgesuch Nr. 31475) enthalten.
Beispiel 1 N- (4-Methyl-benzolsulf onyl)-N'-n-butyl- harnstoff 97 g N- (4-Methyl-benzoqsùlfonyl)-carb- aminsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 84 bis 85 C (dargestellt durch Umsetzung von 4 Methyl-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden in 130 em3 Glykolmonomethyläther gelöst, die Lösung mit 2. 9 g n Butylamin versetzt und das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rüekfluss gekocht.
Der nach dem Abdestillieren des Glykolmonomethyläthers verbleibende Rüekstand wird durch Anreiben mit Wasser zur Kristallisation gebracht, abgesaugt, in verdünntem Ammoniak (1 : 20) gelöst, die Lösung durch Behandeln mit Tierkohle entfärbt und der Sulfonyl- harnstoff durch Ansäuern mit verdünnter SaTzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus 50prozentigem Äthanol erhält man den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn- stoff in guter Ausbeute und in analysenreiner Form. Schmelzpunkt 125 bis 127 C.
Beispiel 2
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
62, 0 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carb- aminsäureäthylester werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 20, 5 g Isobutylamin in Glykolmonomethyl- äther als Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird entsprechend der erwähnten Vorsehrift aufgearbeitet. Man erhält in guter Ausbeute den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutylharnstoff mit dem Schmelzpunkt 169 bis 170 C.
Zur Herstellung des Natrinmsalzes des N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoffes sehüttelt man 30 g dieser Verbindung mit 160 em3 wässeriger Natronlauge (enthaltend 4 gÄtznatron) einige Minuten, filtriert die Lösung und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält in guter Ausbeute einen Kristallbrei von N- (4-Methyl-benzolsul- fonyl-N'-isobutyl-harnstoff-natriumsalz, der abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen wird. Die Verbindung schmilzt nach dem Trocknen bei 199 bis 200 C. Das analog hergestellte Kaliumsalz des N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-isobutyl-harnstoffes schmilzt bei 200 bis 201 C. Die Lösungen beider Salze in Wasser werden durch Phenolphthalein nicht gefärbt.
Das Ammoniumsalz des N- (4-Methyl-ben- zolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoffes kristallisiert aus seiner durch L¯sen der Verbindung in einem Überschuss von konzentriertem Am moniak erhaltenen Losung nach einigem Stehen aus.
Beispiel 3
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-sec.-butyl hssrnstoff
Eine Lösung von 55 g N- (4-Methyl-ben- zolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester, 115 g Glykol-monomethyläther und 20 g see.-Butyl- amin wird 41/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein, versetzt den noch warmen R ckstand mit Wasser und bringt ihn durch Zusatz von konzentriertem wässerigem Ammoniak in Losung. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und unter R hren mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt.
Man erhÏlt eine kristalline FÏllung von N- (4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-see.-butyl-harnstoff. Die Substanz wird durch Lösen in Ammoniak (1 : 20) und Wiederausfällen mit verdünnter Salzsäure gereinigt. Die Ausbeute beträgt 48 g.
Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristalli- sieren aus wässerigem Äthanol bei 128 bis 130 C.
Beispiel 4 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl ha. r1wstoff 33 g Cyclohexylamin und 81 g N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-äthylurethan vom Schmelzpunkt. 84 bis 86 C (dargestellt durch Umsetzung von 4-Methyl-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäure-äthylester in Gegenwart von Kaliumearbonat) werden in 150 em3 Me thylglykol 18 Stunden auf 110 C erhitzt.
Das Reaktionsgemiseh wird noch warm in Sodalosung eingerührt und dann abgekühlt.
Der ungelöste Anteil wird abgesaugt und die Mutterlauge in der Kälte vorsichtig angesäuert Der ausgefallene Niedersehlag wird in verdünntem Ammoniak gelöst, filtriert und mit Essigsäure wieder ausgefällt. Der so in guter Ausbeute erhaltene N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen, in der Hitze in Äthylalkohol gelöst und durch Wasserzusatz ausgefällt. Schmelzpunkt 170 C.
Beispiel 5 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff
28, 7 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carb- aminsäure-methylester (dargestellt dureh Umsetzung von 4-Methyl-benzolsulfamid mit Chlorameisensäure-methylester in Gegenwart von Ka'liumcarbonat) mnd 7, 8 g Allylamin werden in 55 g GlykolmonomethylÏther 4Va Stunden unter R ckflu¯ gekocht. Man engt das Reaktionsgemisch lmter vermindertem Druck ein, versetzt den noch warmen Rückstand mit Wasser und bringt ihn durch Zusatz von Ammoniak in Losung. Die schwach gefärbte Lösung wird mit Tierkohle entfärbt und nach der Filtration unter gutem Rühren mit verdünnter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt.
Man erhält in guter Ausbeute einen kristallinen Niedersehlag von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff, der durch Loden in verdünntem Ammoniak (1 : 20) und Fällen mit verdünnter SalzsÏure gereinigt wird. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Athanol bei 141 bis 143¯C.
Entsprechend der obigen Vorschrift erhÏlt man aus N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- earbaminsäure-methylester und n-Propylamin durch Kochen in Glykolmonomethyläther als ljösungsmittel den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Isopropylamin den N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-isopropyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 141 bis 143 C.
Beispiet 6
N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-propyl harnstof f
25, 7 g 4-Isopropyl-benzolsulfonyl-carbaminsäure-methylester (Schmelzpunkt 99 bis 101 C ; hergestellt aus Isopropyl-benzolsulfamid und Chlorkohlensäuremethylester in acetonischer Losung in Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden in einem Rundkolben mit 5, 9 g Propylamin versetzt. Man erhitzt die Mischung im Ílbad etwa eine Stunde auf 120 bis 130 C, wobei man den bei der Umsetzung gebildeten Methylalkohol unter vermindertem Druck abzieht. Die erhaltene zÏhe Masse wird in heissem Essigester gelost. Man lässt erkalten und erhält ein reichliches Kristallisat von N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-propylharnstoff.
Die Substanz schmilzt nach dem Troeknen bei 135 bis 137 C.
Beispiel 7 N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)-N' cyclohexylmethyl-harnstoff
50 g 4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl- äthylurethan (dargestellt aus 4-Methoxy-3- methyl-benzolsulfamid durch Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von troekenem gemahlenem Waliumearbonat) und 21 g Cyelohexylmethylamin werden in 100 cm3 Glykolmonomethyläther 16 Stunden auf 110 erhitzt. Man destilliert das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab und digeriert den lialbfesten Rückstand in der Wärme einige Zeit mit verdünntem Ammoniak. Dann saugt man ab und säuert die wässerige Lösung mit Salzsäure an.
Der ausgefallene Niedersehlag wird abgesaugt und zur Reinigung in verdünntem Ammoniak gelost. Die Losung wird mit Kohle geklärt und dann mit Salzsäure wieder angesäuert. Der in guter Ausbeute anfallende N- (4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylmethyl-harnstoff wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisie- ren aus Acetonitril bei 164 C.
Das gleiche Produkt erhält man, wenn man 50 g des 4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonylurethans mit 21 g Cyclohexylmethylamin verschmilzt und die Schmelze im Vakuum 1 bis 2 Stunden auf 11 bis 130 C erhitzt. Das Pro dukt wird wie oben angegeben aufgearbeitet.
Beispiel 8
N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
25 g N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-carb- aminsäuremethylester und 7, 1 g Isobutylamin werden miteinander vermischt und 1 Stunde auf 130 C erhitzt. Die nach dem Abkühlen erhaltene Reaktionsmasse wird aus 300 cm3 70prozentigem Athanol umkristallisiert. Man erhäIt in guter Ausbeute den N- (4-Isopropyl- benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 168 C.
Beispiel 9 N- (4-Methyl-benzol sulf onyl)-N'-n-heptyl- harnstoff
22, 9 g N- (4-Methyl-benzolsu'lfonyl)-carb- aminsäuremethylester und 11, 5 g n-Heptyl amin werden 40 Minuten auf 130 C erhitzt.
Die erhaltene Schmelze wird aus 200 em3 60prozentigem Äthanol umkristallisiert. Man erhÏlt in sehr guter Ausbeute den N- (4-Me- thyl-benzolsulfonyl)-N'-n-heptyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt 112 bis 114 C.
Beispiel 10 V--M6!- & eM30M!/OM/--M- & 'M- harnstoff
45 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säuremethylester werden mit 14, 4 g n-Butylamin verschmolzen und unter vermindertem
Druck 40 Minuten auf 110 C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in verdünntem Ammoniak (1 : 25) aufgenommen, die erhal tene Lösung mit Kohle entfärbt und mit Essigsäure angesäuert. Den ausgefallenen Nie dersehlag saugt man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet. Man erhÏlt in vorzüglicher Ausbeute den N-(4-Methyl-benzolsulfo- nyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 126 bis 127 C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 127 bis 129 C.
In analoger Weise erhäLt man durch Verschmelzen von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- carbaminsäureäthylester mit Isobutylamin den N- ; (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N-isobutyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 169 bis 171 C.
Beispiel 11 N- (4-Athyl-benzolsulf onyl)-N'-n-hexyl- harnstoff
25 g N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-carbamin- säuremethylester (hergestellt durch Umsetzung von 4-Äthyl-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumearbonat und Aceton, hellgelbes, nicht kristallisierendes vol), 40 g 1, 2 Dichlor-benzol und 13 g n-Hexylamin werden 7 Stunden auf 100 C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird nach dem Verd nnen mit Essigester mit lprozentigem Ammoniak ausgeschüttelt, die ammoniakalische Losung mit Kohle geklärt und anschliessend mit ver dünnter Salzsäure angesäuert.
Der ausgefallene Niederschlag wird nach dem Trocknen zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhÏlt so den N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'- n-hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 110 bis 112 C.
Beispiel 12
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff
917 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carb- aminsäuremethylester werden zusammen mit 292 g n-Butylamin und 1, 2 1 Xylol etwa 30 Minuten unter R ckflu¯ zum Sieden erhitzt. Hierauf ersetzt man den Rückflusskühler durch einen absteigenden Kühler und hÏlt das Gemisch weiterhin in schwachem Sieden. Die Innentemperatur steigt im Laufe von 2 Stun den von 93 auf 100¯C. Nach 7 Stunden be tÏgt die Innentemperatur 130 C. Das über gehende Destillat stellt ein Gemisch von Xylol und Methanol dar.
Nach neunstündiger Reak- tionsdauer lässt man abkühlen und erhÏlt nach
Stehen über Nacht ein Kristallisat von rohem N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, den man absaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 125 bis 127 C in einer Ausbeute von T5 /o.
Beispiel 13
N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N' isobutyl-harwstoff a) Eine Suspension von 64 g 4-Methyl-3- chlor-benzolsulfonamid, 120 g Kaliumcarbonat und 600 cm3 Aceton wird unter R hren 1 Stunde auf 55 C erhitzt. Dann tropft man langsam 37, 6 g ChlorkohlensÏureÏthylester zu und rührt 4 Stunden bei 55 C nach. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und in 500 cm3 Wasser gelöst. Aus dem mit Tierkohle geklärten Filtrat fÏllt beim Ansäuern mit Salzsäure der 4-Methyl-3-ehlorbenzolsulfonyl-carbaminsäureäthylester zuerst in Form einer Schmiere aus, die alsbald durchkristallisiert.
Der gebildete 4-Methyl-3-chlor- benzolsulfonyl-carbaminsäureäthylester wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Substanz schmilzt bei 85 bis 87 C. b) 55, 5 g des erhaltenen, getrockneten 4- Methyl-3-chlor - benzolsulfonyl-carbaminsÏure äthylesters werden mit 16 g Isobutylamin in 107 g Glykolmonomethyläther 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein. Der noch warme R ckstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Tierkohle geklärt und von geringen Men- gen 4-Methyl-3-chlor-benzol-sulfonamid abgetrennt.
Durch Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Salzsäure erhält man einen kristallinen Niederschlag von N- (4-Methyl-3-chlor-ben- zolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff, der abgesaugt und auf 75prozentigem wÏsserigem Athanol umkristallisiert wird. Der Schmelz- punkt der Substanz liegt bei 157 bis 159 C.
Beispiel 14
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-butyl harnstoff 25 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbamin- säure-methylester werden in einem Rundkolben mit 7, 5 g Butylamin übergossen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch im Ílbad auf etwa 120 bis 130 C, wobei man den bei der Reaktion gebildeten Methylalkohol unter vermindertem Druck abzieht. Nach etwa 1 bis 1t/2 Stunden lässt man erkalten und löst den erhaltenen N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstof f aus verdünntem Alkohol um. Schmelzpunkt 115 bis 116 C.
In analoger Weise erhält man den N- (4 Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 126 bis 128 C (nach Umkristallisation aus Äthanol).
Beispiel 15
N-(4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonyl)-N' allyl-harnstoff
20 g N- (4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonyl)- carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 142 bis 144 C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat), 80 g 1, 2 Diehlor-benzol und 4, 6 g Allylamin werden 71/2 Stunden auf 120 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit 0, 5 n-Na tronlauge zweimal ausgerührt.
Die vereinigten alkalisehen Lösungen behandelt man zwecks Entfärbung mit Tierkohle und säuert dann mit 2n-HCl langsam an. Der ausgefällte Niedersehlag wird abgesaugt, in etwa 150 cm3 verdünntemAmmoniak (1 : 25) aufgenommen, von wenig Ungelöstem abfiltriert und durch Ansäuern mit 2n-Salzsaure der Sulfonylharn- stoff gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus etwa 110 cm3 60prozentigem Äthanol erhält man den N- (4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfo- nyl)-N-allyl-harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 143 bis 144 C.
Beispiel 16
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff
34 g N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbamin- säuremethvlester vom Schmelzpunkt 92 bis 93 C (hergestellt durch Umsetzung von 4 Chlor-benzolsulfamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat) werden in 50 g Glykolmonomethyläther gelöst, die Lösung mit 11, 5g Allylamin versetzt und die Reaktionsmischung 20 Stunden auf 100 C erhitzt.
Der nach dem Abdestillieren des Glykolmonomethyläthers verbleibende Rückstand wird mit etwa 300 cm3 verdünntem Ammoniak (1 : 25) behandelt, von wenig Ungelöstem abgesaugt, die Lösung durch Behandlung mit Tierkohle entfärbt und der Sulfonylharnstoff durch langsames Ansäuern mit 2n-Salzsäure gefällt. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus 70prozentigem Äthanol erhält man den N- (4-Chlor-benzolsulfonyl) LN'-allyl-harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 183 bis 184, 5 C. An Stelle von Glykolmonomethyl äther können auch Kohlenwasserstoffe wie Xylol, Toluol, Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet werden.
Beispiel 17 N- (4-Chlor-ben. zolsulf onyZ')-N'-cyclohexyl- methyl-harnstoff
66 g 4- (Chlor-benzolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester (Schmelzpunkt 92 bis 93¯ C ; dargestellt durch Umsetzung von 4-Chlor-ben- zol-sulfamid mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von trockenem gemahlenem Kaliumcarbonat) und 29 g Cyclohexylmethylamin werden in 120 cm3 Glykolmonomethyläther 16 Stunden auf 110 C erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, versetzt den noch warmen Rückstand mit Wasser und bringt ihn durch vorsichtigen Zusatz von Natronlauge in Losung. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesÏuert.
Der zunächst etwas teigig ausfallende Niederschlag wird beim Digerieren in der Wärme bald fest. Er wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Zur Reinigung löst man ihn in verdünntem Ammoniak, saugt vom Ungelösten ab, klärt die Lösung mit Kohle und säuert mit Salzsäure wieder an.
Der in guter Ausbeute ausfallende N- (4 Chlor-benzolsulfonvl)-N'-cyclohexylmethyl- harnstoff wird. abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Essig- säuremethylester umkristallisiert. Schmelz punkt 171 C.
Beispiel 18
N-(2-Methyl-6-Chlor-benzolsulfonyl)-N' cyclohexyl-harnstoff
27 g N- (2-MethylD6-chlor-benzolsulfonyl)- carbaminsäuremethylester (Schmelzpunkt 180 bis 182 C ; hergestellt durch Umsetzung von 2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonamid mit Chlor- kohlensäuremethylester in Gegenwart von Ka liumcarbonat) werden zusammen mit 10 g
Cyclohexylamin bei 175 C geschmolzen. Das bei der Reaktion gebildete Methanol wird im leichten Vakuum abgezogen. Man löst die erkaltete Schmelze in etwa lprozentigem Ammoniak, filtriert und säuert mit Essigsäure an.
Man erhÏlt ein Kristallisat von N- (2-Me thyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff, das man absaugt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das in guter Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt bei 158, 5 bis 161 C nach vorherigem Sintern.
In analoger Weise erhält man aus 27 g 2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl carbamin- säuremethylester und 13 g Heptylamin bei einer Schmelztemperatur von 120 C und einer Reaktionsdauer von 15 Minuten den N- (2-Me thyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-heptyl-harn- stoff, der nach vorheriger Reinigung durch Umfällen aus Ammoniak/Essigsäure nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 135 bis 137 C schmilzt.
Beispiel 19 N-(2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-octyl harnstoff
13, 5 g N- (2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)- carbaminsäuremethylester werden mit 6, 5g n-Octylamin 15 Minuten bei 120 C verschmol- zen. Der gebildete Methylalkohol wird im Va kuum abgezogen. Die Schmelze wird nach dem Erkalten in verdünntem, etwa lprozentigem Ammoniak gelost. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert.
Man erhält eine Fällung von N-(2-Methyl-6- chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-octyl-harnstoff, die nach dem Absaugen und Itmkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 12, 9 bis 131¯ C nach vorherigem Sintern schmilzt.
Beispiel 20
N-(2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N' cyclohexylmethyl-harnstoff
27 g N-(2-AIethyl-6-chlor-benzolsullomrl)- carbaminsäuremethylester werden mit 12, 5 g Cyclohexylmethylamin bei 190 C 15 Minuten lang verschmolzen. Nach dem Erkalten wird die Schmelze bis auf einen schmierigen Rückstand in verdünntem, etwa lprozentigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und filtriert. Beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure fällt der N- (2-Methyl-6-ehlor-benzolsuTfonyl-N'-cyclohexyl- methyl-harnstoff aus.
Er wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert ; die Substanz sclimilzt naeh. vorherigem Sintern bei 149 bis 151 C,
Beispiel 21
N- (2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N' allyl-harnStoft
Aus 17 g N- (2-Methyl-6-chlor-benzolsul fonyl)-earbaminsäuremethylester und4g Allylamin erhält man durch Zusammensehmel- zen bei 120 C während 15 Minuten eine rotliche Schmelze, die sich zum grössten Teil in verdünntem Ammoniak lost. Beim Ansäuern der mit Tierkohle geklärten Losung erhält man den N-(2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N' allyl-harnstoff,
der nach dem Umkristallisie- ren aus verdünntem Alkohol bzw. Isopropyl- alkohol bei 192 bis 193¯ C naeh vorherigem Sintern schmilzt.
Beispiel 22
N-(4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'-n butyl-harnstoff
29 g N- (4-Methoxy-3-chlor-benzolsuLfonyl)- carbaminsäuremethylester und 7, 3 g n-Butyl- amin werden nacheinander 20 Minuten auf 120¯C, 10 Minuten auf 140 C und 35 Minuten auf 150 C erhitzt, die erhaltene klare Schmelze wird aus 500 em3 55prozen- tigem Methanol umkristallisiert.
Wlan erhält den N- (4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonyl)-N' n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 153 bis 155 C,
Beispiel 23 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl-harnstoff
159 g 4-Chlor-benzolsulfonyl-carbamin- säuremethylester werden in etwa 2 1 Ather gel¯st. In diese Lösung leitet man unter K hlung und Rühren gasförmiges Xthylamin ein, bis die über dem abgesetzten Öl stehende Fl s sigkeit durch das Äthylamin nicht mehr getrübt wird. Gegen Ende des Einleitens beginnt das Öl zu kristallisieren und ist nach kurzer Zeit fest. Man saugt die Substanz ab, trocknet und erwärmt sie bei angelegtem schwachem Vakuum im Bad auf 130 C.
Nach etwa 30 Minuten ist eine klare Schmelze entstanden. Man hÏlt noch eine Stunde bei 130 C, nimmt nach dem Abkühlen in lprozentigem Ammoniak auf, klärt unter Zusatz von etwas Kohle und fällt den N- (4-Chlor-benzolsul- fonyl)-N'-äthyl-harnstoff durch Zugabe von verdünnter Salzsäure. Die Substanz wird aus wässerigem Xthanol umkristallisiert und schmilzt bei 140 bis 142 C.
Beispiel 24
N- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
79, 2 d N- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-carb- aminsäuremethylester (flüssig ; dargestellt auf übliehe Weise aus 3-Chlor-benzolsulfonamid und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton) werden mit 24 g Isobutylamin in 155 g Mono methylglykol 4, 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Losungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rüekstand in lpro- zentigem Ammoniak gelost, die Losung filtriert und der N- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- isobutyl-harnstoff mit Salzsäure gefällt.
Aus verdünntem Äthanol umkristallisiert, schmilzt die Substanz bei 114 bis 115 C.
Beispiel 25
N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N' Ïthyl-harnstoff 28 g 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl-äthyl- urethan (hergestellt aus 3-Chlor-4-methyl-ben zolsulfonamid und Chlorameisensäureäthylester in Aceton in Gegenwart von Pottasche ; Schmelzpunkt 83 C) werden in 40 ml einer 20prozentigen L¯sung von ¯thylamin in Benzol eingetragen, das Benzol und das über- schüssige Äthylamin abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden auf 130 C erhitzt. Nach dem Erkalten löst man das Reaktionsgemisch in verdünntem Ammoniak, klärt die Losung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure in der Wärme an.
Der in guter Ausbeute erhaltene N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)- N'-äthyl-harnstoff wird abgesaugt und nach dem Trocknen zur Reinigung aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt 137 bis 1880 C.
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
It is known from the literature that individual compounds from the body class of the aminobenzenesulfonic acid amides are able to lower the blood sugar level of test animals, for example dogs. For example, p-Amino-benzene-sulfamidoisopropyl-thiodiazole causes a moderate lowering of the blood sugar value in dogs for 4 to 6 hours [cf. Jean la Barre and Jean Reuse, Arch. Neerland. physiol. 28: 475 (1947)].
Furthermore, individual representatives of benzenesulfonylureas are known, such as N-benzene-sulfonyl-urea, N-benzene-sulfonyl N'-phenyl-urea, N-benzene-sulfonyl-N ', N'-diÏthyl-urea, Np-toluene-sulfonyl urea, Np-toluene-sulfonyl-N'-phenyl-urea (cf. Chem. Rev., Vol. 50, pages 28/29).
These substances have so far not achieved any technical importance. Further products from the series of sulfonylureas are known from American patent specification No. 2390253 and French patent specification No. 993465.
The present invention relates to a process for the preparation of new benzenesulfonyl ureas having a blood sugar-lowering effect without chemotherapeutic properties of the formula R-S02-NH-CO-NH-Ri, in which R is an optionally substituted phenyl radical and Rl is a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical 2 to 8 carbon atoms, which is characterized in that benzenesulfonyl urethanes of the formula R-S02-NH-COOR2 are reacted with primary amines of the formula Ri-NH2, where R2 stands for a hydrocarbon radical.
The compounds obtained can optionally be converted into corresponding salts with the aid of inorganic or organic bases.
In detail, R can be, for example, the following radicals: phenyl, methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ithylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl, hexylphenyl, methoxyphenyl, xthoxyphe - nyl, chlorophenyl and bromophenyl. The substituents can be either straight-chain or branched; In addition to the p-position, the substituent can also be bonded at other positions, in particular in the m-position, of the phenyl radical. Furthermore, the phenyl radical can also be disubstituted, so that dialkyl, dialkoxy, alkylalkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and dihalophenyl radicals are also suitable. The substituents can be in any position on the benzene nucleus.
Ri can have the following meanings, for example: ethyl, propyl, allyl, butyl, butenyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, hexahydrobenzyl. Here too, the radicals, insofar as they are aliphatic in nature, can be either straight-chain or branched.
Suitable alkyl radicals which can occur once or twice as substituents in the phenyl radical, optionally via an oxygen bond, are preferably radicals with a low molecular weight. It is particularly advantageous to use radicals with 1 to 6 carbon atoms. However, residues with up to 8 carbon atoms can also be used. With higher residues, the effectiveness of the process products would generally be greatly reduced.
The primary amines which can be used for the synthesis should preferably contain aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals of saturated or unsaturated character with 2 to 6 carbon atoms. However, radicals with up to 8 carbon atoms can also be used here. In the case of residues with more than 8 carbon atoms, the effectiveness would also generally decrease.
The reaction conditions can largely be varied and adapted to the respective conditions. For example, the reactions, if appropriate in the presence of solvents, can be carried out at an elevated temperature, for example above 100.degree. The reaction of the benzenesulfonyl urethanes with the primary amines can take place, for example, in the presence of glycol monoalkyl ethers as solvents at temperatures between 100 and 140.degree.
In order to obtain the process products in as pure a form as possible, it is expedient to separate as completely as possible from the benzenesulfonamides formed in the course of the reaction, which can advantageously be achieved in that the process products are in dilute ammonia in a ratio of 1 part by volume of ammonia to 20 to 30 parts by volume of water are absorbed and precipitated again by acidification.
Starting materials which can be used in the process according to the invention are: methyl benzenesulfonylcarbamate, methyl 4-methylbenzenesulfonylearbamate, methyl 4-ethylbenzenesulfonylcarbamate, methyl 4-n-propylbenzenesulfonylcarbamate, methyl 4-isopropylbenzenesulfonylearbamate, 4-isopropylbenzenesulfonylearbamate -Butyl-benzenesulfonylearbamic acid methyl ester, 4-isobutyl-benzenesulfonylearbamic acid methyl ester, 4-methoxy-benzenesulfonylcarbamic acid methyl ester, 4-ethoxy-benzenesulfony, 1-carbamic acid methyl ester.
Instead of those compounds which are substituted in the 4-position in the benzene nucleus, it is also possible to use the corresponding compounds which are substituted in the 2-position or, in particular, in the 3-position. Also suitable are: halobenzenesulfonylcarbamic acid esters, where the halogen atoms can be in any position on the benzene nucleus, and also, for example, methyl chlorobenzene and methoxychlorobenzene sulfonylearbamic acid esters.
Likewise, for example, dimethylbenzenesulfonylcarbamic acid esters, dimethoxybenzenesulfonylearbamic acid esters, methoxymethylbenzenesulfonylcarbamic acid esters and dihalobenzenesulfonylcarbamic acid esters can be used as starting materials. Instead of the methyl alcohol, other, preferably low molecular weight, aliphatic alcohols can also be used as the ester component.
Examples of primary amines of the formula R1-NH2 are: Alkylamines: ethyl, n-propyl, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, sec-butylamine, tert. Butylamine, pentylamine- (1), pentylamine- (2), pentylamine- (31), 3-methyl-butylamine- (1), 2- methyl-butylamine- (1), 2, 2-dimethyl-propylamine- (1), 3-methyl-butylamine- (2), hexylamines such as hexylamine- (1) and 2-methylpentylamine- (1), heptylamines such as heptylamine (1), heptylamine- (4), octylamines such as Octyl amine- (1), alkenyl amines: allylamine and cro tylamine; Cyeloalkylamines: Cyclohexylamine and Cyclopentylamine;
Cycloalkylalkylamines: Cyelohexylmethylamine and Cyelohexylethylamine.
As has been demonstrated in animal and clinical trials, the products of the process bring about a marked reduction in blood sugar levels. They can be used as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: ammonia, alkaline agents, such as alkali or alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases.
The connections should u. a. for the production of orally administrable preparations with blood sugar lowering effect for the treatment of sugar urinary dysentery use.
The effect on blood sugar levels, for example in mice, rats, guinea pigs, rabbits, cats and dogs, can be demonstrated in animal experiments. If, for example, compounds of the stressed structure are administered to normal fed rabbits in a single dose of an average of 400 mg / kg in, for example, bicarbonate-alkaline solution or in the form of their alkali salts, then one sees a rapid onset of lowering of the blood sugar level, which occurs within about 3 a maximum (about 30 to 40 / o of the initial value) is reached within 4 hours.
The blood sugar values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen. The lowering of blood sugar is determined by comparison with the blood sugar values of similarly kept, untreated control animals.
More detailed information on pharmacological and clinical data on the products of the process is contained in Swiss patent specification No. 331058 (patent application No. 31475).
Example 1 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea 97 g of N- (4-methyl-benzoqsùlfonyl) -carbamic acid ethyl ester with a melting point of 84 to 85 ° C. (produced by reaction of 4 Methyl benzenesulfonamide with ethyl chloroformate in the presence of potassium carbonate) are dissolved in 130 cubic meters of glycol monomethyl ether, 2.9 gn butylamine are added to the solution and the reaction mixture is refluxed for 20 hours.
The residue remaining after the glycol monomethyl ether has been distilled off is made to crystallize by rubbing with water, suction filtered, dissolved in dilute ammonia (1:20), the solution is decolorized by treating with animal charcoal and the sulfonyl urea is precipitated by acidification with dilute acid. After recrystallization from 50 percent ethanol, N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea is obtained in good yield and in analytically pure form. Melting point 125 to 127 C.
Example 2
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-isobutyl urea
62.0 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid ethyl ester are reacted with 20.5 g of isobutylamine in glycol monomethyl ether as solvent in accordance with the procedure given in Example 1. The reaction mixture obtained is worked up in accordance with the regulations mentioned. The N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-isobutylurea with a melting point of 169 to 170 ° C. is obtained in good yield.
To prepare the sodium salt of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-isobutylurea, shake 30 g of this compound with 160 cubic meters of aqueous sodium hydroxide solution (containing 4 g of caustic soda) for a few minutes, filter the solution and concentrate under reduced pressure. A crystal slurry of N- (4-methylbenzenesulfonyl-N'-isobutylurea sodium salt is obtained in good yield, which is filtered off with suction and washed with acetone. After drying, the compound melts at 199 to 200 ° C. The analogous process The potassium salt of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-isobutylurea produced melts at 200 to 201 ° C. The solutions of both salts in water are not colored by phenolphthalein.
The ammonium salt of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-isobutylurea crystallizes out of the solution obtained by dissolving the compound in an excess of concentrated ammonia after standing for a while.
Example 3
N- (4-methyl-benzenesulphonyl) -N'-sec.-butyl hydrogen
A solution of 55 g of methyl N- (4-methylbenzenesulfonyl) carbamate, 115 g of glycol monomethyl ether and 20 g of sea-butylamine is heated to boiling under reflux for 41/2 hours. It is concentrated under reduced pressure, water is added to the still warm residue and it is brought into solution by adding concentrated aqueous ammonia. The solution is clarified with charcoal and, while stirring, hydrochloric acid is added until a Congo acid reaction occurs.
A crystalline filling of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-see-butyl-urea is obtained. The substance is purified by dissolving it in ammonia (1:20) and reprecipitating it with dilute hydrochloric acid. The yield is 48 g.
The melting point after recrystallization from aqueous ethanol is 128 to 130 C.
Example 4 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexyl ha. Substance 33 g of cyclohexylamine and 81 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -ethyl urethane, melting point. 84 to 86 ° C. (represented by the reaction of 4-methylbenzenesulfonamide with ethyl chloroformate in the presence of potassium carbonate) are heated to 110 ° C. in 150 em3 methylglycol for 18 hours.
The reaction mixture is stirred into soda solution while still warm and then cooled.
The undissolved portion is suctioned off and the mother liquor is carefully acidified in the cold. The precipitated low-carbon residue is dissolved in dilute ammonia, filtered and reprecipitated with acetic acid. The N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea obtained in this way in good yield is filtered off with suction, washed well with water, dissolved in ethyl alcohol in the heat and precipitated by adding water. Melting point 170 C.
Example 5 N- (4-Methyl-benzenesulfonyl) -N'-allyl-urea
28.7 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl) carbamic acid methyl ester (represented by the reaction of 4-methylbenzenesulfamide with chloroformic acid methyl ester in the presence of potassium carbonate) and 7.8 g of allylamine are in 55 g Glycol monomethyl ether boiled under reflux for 4 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water is added to the still warm residue and it is brought into solution by adding ammonia. The weakly colored solution is decolorized with animal charcoal and, after filtration, mixed with dilute hydrochloric acid with thorough stirring until a Congo acid reaction occurs.
A crystalline precipitate of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-allylurea is obtained in good yield, which is purified by loden in dilute ammonia (1:20) and precipitating with dilute hydrochloric acid. The melting point of the substance after recrystallization from dilute ethanol is 141 to 143¯C.
According to the above procedure, N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-propylurea is obtained from N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -earbamic acid methyl ester and n-propylamine by boiling in glycol monomethyl ether as the solvent Melting point 151 to 152 C.
In an analogous manner, using isopropylamine, N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-isopropylurea with a melting point of 141 to 143 ° C. is obtained.
Example 6
N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -N'-propyl urea f
25.7 g of methyl 4-isopropyl-benzenesulfonyl-carbamic acid (melting point 99 to 101 ° C.; prepared from isopropyl-benzenesulfamide and methyl chlorocarbonate in acetone solution in the presence of potassium carbonate) are mixed with 5.9 g of propylamine in a round bottom flask. The mixture is heated in an oil bath at 120 to 130 ° C. for about an hour, the methyl alcohol formed in the reaction being stripped off under reduced pressure. The viscous mass obtained is dissolved in hot ethyl acetate. It is allowed to cool and a copious amount of N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -N'-propylurea crystals is obtained.
The substance melts after drying at 135 to 137 C.
Example 7 N- (4-Methoxy-3-methyl-benzenesulfonyl) -N 'cyclohexylmethyl-urea
50 g of 4-methoxy-3-methyl-benzenesulfonylethyl urethane (prepared from 4-methoxy-3-methyl-benzenesulfamide by reaction with ethyl chloroformate in the presence of dry, ground walium carbonate) and 21 g of cyelohexylmethylamine are heated to 110 in 100 cm3 of glycol monomethyl ether for 16 hours . The solvent is distilled off under reduced pressure and the semi-solid residue is digested in the warm for some time with dilute ammonia. Then it is filtered off with suction and the aqueous solution is acidified with hydrochloric acid.
The precipitated residue is suctioned off and dissolved in dilute ammonia for cleaning. The solution is clarified with charcoal and then acidified again with hydrochloric acid. The N- (4-methoxy-3-methyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexylmethyl urea obtained in good yield is filtered off with suction and washed thoroughly with water. The melting point after recrystallization from acetonitrile is 164 C.
The same product is obtained if 50 g of 4-methoxy-3-methyl-benzenesulfonyl urethane are fused with 21 g of cyclohexylmethylamine and the melt is heated to 11 to 130 ° C. in vacuo for 1 to 2 hours. The product is worked up as indicated above.
Example 8
N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -N'-isobutyl urea
25 g of N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester and 7.1 g of isobutylamine are mixed with one another and heated to 130 ° C. for 1 hour. The reaction mass obtained after cooling is recrystallized from 300 cm3 of 70 percent ethanol. The N- (4-isopropylbenzenesulfonyl) -N'-isobutylurea with a melting point of 167 to 168 ° C. is obtained in good yield.
Example 9 N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'-n-heptyl-urea
22.9 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester and 11.5 g of n-heptyl amine are heated to 130 ° C. for 40 minutes.
The melt obtained is recrystallized from 200 cubic meters of 60 percent ethanol. The N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-heptylurea from
Melting point 112 to 114 C.
Example 10 V - M6! - & eM30M! / OM / - M- & 'M- urea
45 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester are fused with 14.4 g of n-butylamine and reduced under reduced
Pressure heated to 110 ° C. for 40 minutes. The cooled melt is taken up in dilute ammonia (1:25), the resulting solution decolorized with charcoal and acidified with acetic acid. The precipitated lump is vacuumed off, washed with water and dried. The N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea with a melting point of 126 to 127 C. is obtained in excellent yield. After recrystallization from methanol, the melting point is 127 to 129 C.
In an analogous manner, by fusing N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid ethyl ester with isobutylamine, the N-; (4-Methyl-benzenesulfonyl) -N-isobutyl-urea with a melting point of 169 to 171 C.
Example 11 N- (4-Ethyl-benzenesulfonyl) -N'-n-hexyl-urea
25 g of N- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester (prepared by reacting 4-ethyl-benzenesulfonamide with ethyl chloroformate in the presence of anhydrous potassium carbonate and acetone, pale yellow, non-crystallizing vol), 40 g of 1, 2 dichlorobenzene and 13 g of n-hexylamine are heated to 100 ° C. for 7 hours. After diluting with ethyl acetate, the cooled reaction mixture is shaken out with 1% ammonia, the ammoniacal solution is clarified with charcoal and then acidified with dilute hydrochloric acid.
The deposited precipitate is recrystallized twice from ethyl acetate after drying. This gives N- (4-ethylbenzenesulfonyl) -N'- n-hexylurea with a melting point of 110 to 112 C.
Example 12
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea
917 g of methyl N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid together with 292 g of n-butylamine and 1.2 l of xylene are refluxed for about 30 minutes. The reflux condenser is then replaced by a descending condenser and the mixture continues to boil gently. The internal temperature rises from 93 to 100¯C in the course of 2 hours. After 7 hours the internal temperature is 130 C. The distillate that flows over is a mixture of xylene and methanol.
After a reaction time of nine hours, it is allowed to cool and then obtained
A crystallizate of crude N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea, which is filtered off with suction and recrystallized from methanol, stands overnight. A product with a melting point of 125 to 127 ° C. is obtained in a yield of T5 / o.
Example 13
N- (4-Methyl-3-chloro-benzenesulfonyl) -N 'isobutyl-urea a) A suspension of 64 g of 4-methyl-3-chloro-benzenesulfonamide, 120 g of potassium carbonate and 600 cm3 of acetone is stirred up for 1 hour 55 C heated. 37.6 g of ethyl chlorocarbonate are then slowly added dropwise and the mixture is stirred at 55 ° C. for 4 hours. After cooling, the precipitate is suctioned off and dissolved in 500 cm3 of water. From the filtrate clarified with animal charcoal, when acidified with hydrochloric acid, the ethyl 4-methyl-3-chlorobenzenesulfonyl-carbamic acid first precipitates out in the form of a smear, which soon crystallizes.
The ethyl 4-methyl-3-chlorobenzenesulfonyl-carbamic acid formed is filtered off with suction and washed with water. The substance melts at 85 to 87 ° C. b) 55.5 g of the dried 4-methyl-3-chloro-benzenesulfonyl-carbamic acid ethyl ester obtained are refluxed with 16 g of isobutylamine in 107 g of glycol monomethyl ether for 4 hours. It is concentrated under reduced pressure. The still warm residue is dissolved in dilute ammonia. The solution obtained is clarified with animal charcoal and separated from small amounts of 4-methyl-3-chloro-benzene-sulfonamide.
Acidification of the filtrate with dilute hydrochloric acid gives a crystalline precipitate of N- (4-methyl-3-chlorobenzenesulfonyl) -N'-isobutylurea, which is filtered off with suction and recrystallized from 75% aqueous ethanol. The melting point of the substance is 157 to 159 C.
Example 14
N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-butyl urea 25 g of methyl N- (4-chloro-benzenesulfonyl) carbamate are poured over a round bottom flask with 7.5 g of butylamine. The reaction mixture is heated in an oil bath to about 120 to 130 ° C., the methyl alcohol formed in the reaction being stripped off under reduced pressure. After about 1 to 1 t / 2 hours, the mixture is allowed to cool and the N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-butylurea obtained is converted from dilute alcohol. Melting point 115 to 116 C.
In an analogous manner, N- (4 chloro-benzenesulfonyl) -N'-n-propylurea with a melting point of 126 to 128 ° C. (after recrystallization from ethanol) is obtained.
Example 15
N- (4-Methoxy-3-chloro-benzenesulfonyl) -N 'allyl urea
20 g of N- (4-methoxy-3-chlorobenzenesulfonyl) carbamic acid methyl ester with a melting point of 142 to 144 C (prepared by reacting 4-methoxy-3-chlorobenzenesulfamide with chloroformic acid methyl ester in the presence of anhydrous potassium carbonate), 80 g 1, 2 Diehlor-benzene and 4.6 g of allylamine are heated to 120 ° C. for 71/2 hours. The reaction mixture is cooled and stirred twice with 0.5 N sodium hydroxide solution.
The combined alkaline solutions are treated with animal charcoal to decolorize and then slowly acidified with 2N HCl. The precipitated sediment is suctioned off, taken up in about 150 cm3 of diluted ammonia (1:25), little undissolved material is filtered off and the sulfonylurea is precipitated by acidification with 2N hydrochloric acid. After recrystallization from about 110 cm3 of 60 percent ethanol, N- (4-methoxy-3-chlorobenzenesulfonyl) -N-allylurea is obtained in good yield with a melting point of 143 to 144 C.
Example 16
N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-allyl-urea
34 g of N- (4-chlorobenzenesulfonyl) carbamic acid methyl ester with a melting point of 92 to 93 C (prepared by reacting 4 chlorobenzenesulfamide with methyl chloroformate in the presence of anhydrous potassium carbonate) are dissolved in 50 g of glycol monomethyl ether, the solution with 11, 5 g of allylamine are added and the reaction mixture is heated to 100 ° C. for 20 hours.
The residue remaining after the glycol monomethyl ether has been distilled off is treated with about 300 cm3 of dilute ammonia (1:25), little undissolved material is sucked off, the solution is decolorized by treatment with animal charcoal and the sulfonylurea is precipitated by slowly acidifying with 2N hydrochloric acid. After suctioning off, washing with water and recrystallization from 70% ethanol, N- (4-chloro-benzenesulfonyl) LN'-allyl urea is obtained in good yield with a melting point of 183 to 184.5 C. Instead of glycol monomethyl ether, hydrocarbons can also be obtained such as xylene, toluene, chlorobenzene can be used as solvents.
Example 17 N- (4-chloro-benzene sulfonyZ ') - N'-cyclohexylmethyl urea
66 g of ethyl 4- (chlorobenzenesulfonyl) carbamate (melting point 92 to 93¯ C; produced by reacting 4-chlorobenzenesulfamide with ethyl chloroformate in the presence of dry, ground potassium carbonate) and 29 g of cyclohexylmethylamine are dissolved in 120 cm3 of glycol monomethyl ether Heated to 110 ° C. for 16 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water is added to the still warm residue and it is brought into solution by carefully adding sodium hydroxide solution. The solution is clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid.
The initially somewhat doughy precipitate soon solidifies when digested in the warm. It is suctioned off and washed well with water. To clean it, it is dissolved in dilute ammonia, the undissolved material is sucked off, the solution clarified with charcoal and acidified again with hydrochloric acid.
The N- (4 chloro-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexylmethyl urea which precipitates in good yield is. Sucked off, washed well with water and, after drying, recrystallized from methyl acetate. Melting point 171 C.
Example 18
N- (2-methyl-6-chloro-benzenesulphonyl) -N 'cyclohexylurea
27 g of N- (2-MethylD6-chlorobenzenesulfonyl) - carbamic acid methyl ester (melting point 180 to 182 C; prepared by reacting 2-methyl-6-chlorobenzenesulfonamide with chlorocarbonic acid methyl ester in the presence of potassium carbonate) are added together with 10 g
Cyclohexylamine melted at 175 C. The methanol formed in the reaction is stripped off in a slight vacuum. The cooled melt is dissolved in about 1 percent ammonia, filtered and acidified with acetic acid.
Crystals of N- (2-methyl-6-chloro-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea are obtained, which are filtered off with suction and recrystallized from dilute alcohol. The product obtained in good yield melts at 158.5 to 161 ° C. after previous sintering.
In an analogous manner, N- (2-methyl-6-chloro-benzenesulfonyl) is obtained from 27 g of 2-methyl-6-chlorobenzenesulfonylcarbamic acid methyl ester and 13 g of heptylamine at a melting temperature of 120 ° C. and a reaction time of 15 minutes ) -N'-n-heptyl urea, which, after previous purification by reprecipitation from ammonia / acetic acid, melts at 135 to 137 C after recrystallization from dilute alcohol.
Example 19 N- (2-Methyl-6-chloro-benzenesulfonyl) -N'-n-octyl urea
13.5 g of methyl N- (2-methyl-6-chlorobenzenesulfonyl) carbamate are fused with 6.5 g of n-octylamine at 120 ° C. for 15 minutes. The methyl alcohol formed is drawn off in a vacuum. After cooling, the melt is dissolved in dilute, approximately 1 percent ammonia. The solution is filtered and the filtrate is acidified with acetic acid.
A precipitate of N- (2-methyl-6-chloro-benzenesulfonyl) -N'-n-octylurea is obtained which, after being filtered off with suction and crystallized from dilute alcohol, melts at 12.9 to 131¯ C after previous sintering.
Example 20
N- (2-methyl-6-chlorobenzenesulfonyl) -N 'cyclohexylmethyl urea
27 g of N- (2-Alethyl-6-chlorobenzolsullomrl) -carbamic acid methyl ester are fused with 12.5 g of cyclohexylmethylamine at 190 ° C. for 15 minutes. After cooling, the melt is dissolved in dilute, approximately 1 percent ammonia, apart from a greasy residue. The solution is clarified with charcoal and filtered. On acidification with dilute hydrochloric acid, the N- (2-methyl-6-chlorobenzenesulfonyl-N'-cyclohexylmethyl urea precipitates out.
It is recrystallized from dilute alcohol; the substance then melts. previous sintering at 149 to 151 C,
Example 21
N- (2-methyl-6-chloro-benzenesulfonyl) -N 'allyl urine
From 17 g of N- (2-methyl-6-chlorobenzenesulfonyl) -earbamic acid methyl ester and 4 g of allylamine, a reddish melt is obtained by combining them at 120 ° C. for 15 minutes, the majority of which dissolves in dilute ammonia. When the solution, clarified with animal charcoal, is acidified, N- (2-methyl-6-chlorobenzenesulfonyl) -N 'allyl urea is obtained,
which, after recrystallization from dilute alcohol or isopropyl alcohol, melts at 192 to 193¯ C after previous sintering.
Example 22
N- (4-methoxy-3-chlorobenzenesulfonyl) -N'-n butyl urea
29 g of N- (4-methoxy-3-chlorobenzenesulfonyl) carbamic acid methyl ester and 7.3 g of n-butylamine are successively heated to 120 ° C for 20 minutes, 140 ° C for 10 minutes and 150 ° C for 35 minutes The clear melt obtained is recrystallized from 500 cubic meters of 55 percent methanol.
Wlan contains the N- (4-methoxy-3-chlorobenzenesulfonyl) -N 'n-butylurea with a melting point of 153 to 155 C,
Example 23 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl urea
159 g of methyl 4-chloro-benzenesulfonyl-carbamate are dissolved in about 2 liters of ether. Gaseous ethylamine is passed into this solution with cooling and stirring until the liquid above the deposited oil is no longer clouded by the ethylamine. Towards the end of the introduction, the oil begins to crystallize and is solid after a short time. The substance is suctioned off, dried and heated to 130 ° C. in the bath with a weak vacuum applied.
A clear melt has formed after about 30 minutes. It is kept at 130 ° C. for another hour, after cooling it is taken up in 1% ammonia, clarified with the addition of a little charcoal and the N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl urea is precipitated by adding dilute hydrochloric acid . The substance is recrystallized from aqueous ethanol and melts at 140 to 142 C.
Example 24
N- (3-chloro-benzenesulfonyl) -N'-isobutyl urea
79, 2 d N- (3-chloro-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester (liquid; prepared in the usual way from 3-chloro-benzenesulfonamide and methyl chloroformate in the presence of potassium carbonate in acetone) are mixed with 24 g of isobutylamine in 155 g of monomethylglycol 4 , Heated to reflux for 5 hours. The solvent is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in 1 percent ammonia, the solution is filtered and the N- (3-chloro-benzenesulfonyl) -N'-isobutylurea is precipitated with hydrochloric acid.
Recrystallized from dilute ethanol, the substance melts at 114 to 115 C.
Example 25
N- (3-chloro-4-methyl-benzenesulfonyl) -N'ethyl-urea 28 g 3-chloro-4-methyl-benzenesulfonyl-ethyl-urethane (made from 3-chloro-4-methyl-benzenesulfonamide and ethyl chloroformate in Acetone in the presence of potash; melting point 83 C) is added to 40 ml of a 20 percent solution of ethylamine in benzene, the benzene and the excess ethylamine are distilled off and the residue is heated to 130 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is dissolved in dilute ammonia, the solution is clarified with charcoal and acidified with hot hydrochloric acid.
The N- (3-chloro-4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-ethyl-urea obtained in good yield is filtered off with suction and, after drying, recrystallized from acetonitrile for purification. Melting point 137 to 1880 C.