CH332001A

CH332001A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH332001A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Ruschig; Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Hans Dr Wagner; Joseph Dr Scholz; Alfred Dr Baender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1929-12-05
Filing date: 1956-03-27
Publication date: 1958-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der Körperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuekerwert von Versuehstieren, zum Beispiel von Hunden, zu senken. So führt zum Beispiel p-Amino-benzol-sulfamido-iso propyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre und Jean Reuse, Arch. neerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].

Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N Benzol-sulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl N'-phenyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N', N' diäthyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harn- stoff, N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/29).a Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nieht erlangt. Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der ameri kanisehen Patentsehrift Nr. 2390253 und der französischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonyl- harnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel
R-SO2=NH-CO-NH-R1, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder un- gesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- sehen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis S Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylearbamin- säurehalogenide der Formel R-S02-NH-CO-Flal mit primären Aminen der Formel R1-NH2 umsetzt.

Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organisehen Basen in entsprechende Salze überführt werden. Es kann von Vorteil sein, mit einem Überschuss an primärem Amin zu arbeiten.

Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methylphenyl, insbesondere p-Methyl-Phenyl, Äthylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl, Hexylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Chlorphenyl und Bromphenyl. Die Substituenten können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung des Phenylrestes, gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halogen- alkyl-, Halogen-alkoxy-und Dihalogen-phenylreste in Betracht kommen.

Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.

Ri kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Buteny], Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl', Hexahydrobenzyl.

Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.

Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen stark zurückgehen.

Die primären Amine, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoff- atomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen ebenfalls zurückgehen.

Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. GegebenenfalIs kann in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet werden ; es ist im allgemeinen aber möglich, von der Verwendung eines Lösungsmittels abzusehen.

Als nach dem Verfahren gemäss der Er- findung verwendbare Ausgangsstoffe seien genannt : Benzolsulfonylcarbaminsäurechlorid, 4-Methyl-benzolsulfonylcarbaminsäurecWorid, 4-Äthyl-benzolsulfonylcarbaminsäureehlorid, 4-n-Propyl-benzolsulfonylearbaminsäure- chlorid, 4-Isopropyl-benzolsulfonylcarbaminsäure chlorid, 4-n-Butylbenzolsulfonylearba. minsäurechlorid, 4-Isobutyl-benzolsulfonylcarbaminsäure- chlorid, 4-Methoxy-benzolsulfonylcarbaminsäure- chlorid, 4-Äthoxy-benzolsulfonylearbaminsäureehlorid.

An Stelle von Carbaminsäureehloriden sind selbstverständlich auch andere Carbaminsäurehalogenide anwendbar. An Stelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entspre chenden in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden. Weiterhin kommen in Betracht : Halo genbenzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl-chlorbenzol- und Methoxy-chlor-benzolsulfonylearbamin- säurehalogenide.

Ebenso können beispielsweise Dimethylbenzolsulfonylcarbaminsäurehaloge- nide, Dimethoxybenzolsulfonylcarbaminsänre- halogenide, Methoxymethylbenzolsulfonylcarh aminsäurehalogenide und Dihalogenbenzolsul fonylearbaminsäurehalogenide als Ausgangs- stoffe verwendet werden.

Als primäre Amine der Formel Ri-N-H., kommen beispielsweise in Betracht : Alkyl- amine : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, n- Butylamin, Isobutylamin, see.-Butylamin, tert.-Butylamin, Penty'lamin- (1), Pentyl- amin-(9-), Pentylamin-(3), 31-Methylbutylamin- (1), 2-Methyl=butylamin-(1), 2,2-Dimethylpropylamin- (1), 3-Methyl-butylamin- (2), Hexylamine, wie Hexylamin-(1) lmd 2-Me- thyl-pentylamin-(l), Heptylamine, wie Hep tylamin- (1), Heptylamin- (4), Octylamine, wie Oetylamin- (1) ; Alkenylamine :

Allylamin und Crotylamin ; Cycloalkylamine : Cyclo- hexylamin und Cyelopentylamin ; Cycloalkyl- alkylamine : Cyelohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin.

Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuekerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung fin- den. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkaliearbonate oder-bicarbonate, ferner phy- siologiseh verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blut zitel. senkender Wrikung zur Behandlung cler Zuekerharnruhr Verwendung finden.

Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuekerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, katzen und Hunden, nachweisen. verabhreicht man beispielsweise normal gefütterten Ka ninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise biearbonat-alkalixshcer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einset- zende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maxi- mum (etwa 30 bis 40 zozo des Ausgangswertes) errteicht.

Die Blutzeekerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuekersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleicharetig gehaltener, nicht behandelter Kon trolltiere ermittelt.

Nähere Angaben über pharmakologische und klinisehe Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 331058 enthalten.

Beispiel 1
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
5 g N-4-Methyl-benzol-sulfonyl-earbamin- säure-chlorid (dargestellt durch Einlieten von trockenem Chlorwasserstoff in 4-Methyl-ben- zol-sulfonyl-isocyanat ; Schmelzpunkt 95 bis 96 C unter Zersetzung) werden unter Kühlen in überschüssiges Isobutylamin eingetragen.

Man verdünnt das Reaktionsgmisch mit WRasser, filtriert von geringen Ausflockungen ab und versetzt das Filtrat mit Eisessig bis zur sauren Reaktion. Man erhält in sehr guter Ausbeute eine kristalline Fällung von N-4 Methyl-benzolsu'lfonyl-N'-isobutyl-harnstoff, der bei 169 bis 170 C schmilzt.

Beispiel 2 N- (4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
23, 3 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carb- aminsäurechlorid (dargestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in 4-Methyl- benzolsulfonyl-isoeyanat ; Schmelzpunkt 95 bis 96 C unter Zersetzung) werden unter Kühlen in 300 g n-Butylamin langsam unter Umrühren eingetragen. Nach beendeter Reaktion verdünnt man das Beaktionsgemisch mit reichlich Wasser, filtriert von geringen Ausflockungen ab und säuert das Filtrat mit Eisessig an.

Man erhält in guter Ausbeute zunächst eine schmierige Fällung von N- (4 Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, die alsbald kristallin erstarrt. Man filtriert ab, trocknet unter vermindertem Druck über Ätznatkron und kristallisiert das Produit aus Essigester um ; der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 12. 7 bis 129 C .

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Cyelohexylamin den N- (4-Me- thyl-bgenzolsulfo0nyl)-N'-cyclohenxyl;-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus verdünn- tem Äthanol bei 170 C schmilzt.

Beispiel 3
N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl harnstof f
25,4 g 4-Cyhlorbenzolsulfonyl-carbaminsäurechlorid (dargestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in 4-Chlorbenzol sulfonylisoeyanat vom Kp. ()" 110 bis 111 C) werden unter Kühlung langsam in überschüs- siges cyclohexylamin eingetragen. Man gibt nach Beendigung der Reaktion das Gemisch in Wasser, filtriert, säuert an, löst die aus gefallene und abgesaugte Substanz in verdünntem Ammoniak (1 : 20) und fällt wieder

Claims

mit Essigsäure. Der abgesaugte und aus Aceto- nitril umkristallisierte N- (4-Chlor-benzolsul fonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 158 bis 159 C.- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blut- zuckersenkend wirksamen Benzolsulfonylharn- stoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaf- ten der Formel R-S02-NH-CO-NH-Rl, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder un- gesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- sehen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekenn- zeichnet,

dass man Benzolsulfonylcarbamin- säurehalogenide der Formel R-S02-NH-CO-Hal mit primären Aminen der Formel R1N1 : 12 umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylcarbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen unsubstituierten Phenylrest bedeutet.

2. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylearbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoff- atomen substituierten Phenylrest bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylcarbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methylphenylrest bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylcarbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkylreste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylcarbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylcarbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methoxy- phenylrest bedeutet.

7. Verfahren naeh Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylcirbaminsäKrehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkoxymeste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylcarbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest und einen Alkoxyrest mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylearbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet.

10. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylearbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Chlor- phenylrest bedeutet.

11. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylcarbaminsäurel'alogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet.

12. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylcarbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

13. Verfahren naeh Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsul fonylearbaminsäurelialogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkoxyrest mit höehstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

14. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man die primären Amine im ttbersehuss verwendet.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in entsrechende Salze überführt.

16. Verfahren nach Unteranspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganische Basen verwendet.

17. Verfahren nach Unrteranspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbil dung organische Basen verwendet.