CH332000A

CH332000A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH332000A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Ruschig; Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Hans Dr Wagner; Joseph Dr Scholz; Alfred Dr Baender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1929-12-05
Filing date: 1956-03-27
Publication date: 1958-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der Körperklasse ler Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuekerwert von Versuchstieren, : mn Beispiel von Hunden, zu senken. So @ hrt zum Beispiel p-Amino-benzol-sulfamidosopropyl-thiodiazol eine mässige. Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunlen herbei [vgl.

Jean la Barre und JeanReuse, Arch. nÚerland. physiol. 28 (1947), Seite zu
Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N- Benzol-sulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl 7-phenyl-harnstoff,. N-Benzol-sulfonyl-N', N' lia. tliyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harn- toff, N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff rvgl. Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/2Q). Teeh- iisehe Bedeutung haben diese Stoffe bisher aieht erlangt.

Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoife sind aus der vmerikanisehen Patentsphrift Nr. 2390253 md der französischen Patentschrift Nr. 993465 @bekannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung st ein Verfahren zur Herstellung von neuen @lutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonyl- harnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Koh lenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel R-S02-NH2 mit Carbaminsäurehalogeniden der Formel R1-NH-CO-Hal umsetzt. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.

Dabei kann es von Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkali- salze einzusetzen.

Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen: Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Äthyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Äthoxy-phenyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Substi tuenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern StelIen, insbesondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so da¯ aueh Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halogen- alkyl-, Halogen-alkoxy-und Dihalogen-phenylreste in Betracht kommen.

Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.

Ri kann beispielsweise folgende Bedeu- tung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.

Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substitnenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man-Reste mit iL bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirk samkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen zurückgehen.

Die Carbaminsäurehalogenide, die f r die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis ai 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen w rde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen ebenfalls zurückgehen,
Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhält- nissen angepasst werden. Beispielsweise k¯nnen die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur durehgeführt werden.

Um die Verfahrensprodukte in mögliehst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweekmässig eine mögliehst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Ver fahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis l Volumteil Ammoniak zu 20 bis zn 30 Volumteile Wasser aufgenommen werden, da die Sulfonamide in diesem Medium bei Zimmertemperatur im allgemeinen schwer löslich sind.

Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sieh vielfach nm literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt :
Benzolsulfonamid,
4-Methyl-benzolsulfonamid,
4-Athyl-benzolsulfonamid,
4-n-Propyl-benzolsulfonamid, 4-Isopropyl-benzolsulfonamid,
4-n-Butyl-benzolsulfonamid,
4-Isobutyl-benzolsulfonamid,
4-Methoxy-benzolsulfonamid,
4-¯thoxy-benzolsulfonamid.

An Stelle soleher Verbindungen, die im Ben zolkern in A-Stellung substitniert sind, k¯n nen auch die entsprechenden in 2-oder ins- besondere in 3-Stellung substitnierten Verbindungen eingesetzt werden. Weiterhin kommen in Betraeht : Halogenbenzolsulfonamide, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden k¯nnen, sowie beispielsweise auch Methyl-chlor-benzol- und Methoxy-chlor-benzol-sulfonamid. Ebenso k¯nnen beispielsweise Dimethylbenzolsulfonamide, Dimethoxybenzolsulfonamide, Methoxy-methylbenzol-sulfonamide und Dihalogenbenzolsul fonamide als Ausgangsstoffe verwendet werden.

Als Carbaminsäurehalogenide der Formel Ri-NH-CO-Hal kommen beispielsweise in Betracht : Alkylcarbaminsäurehalogenide, wie Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iso- butyl-, see.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-(1)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 3-Methyl-butyl-(1)-, 2-Methyl-butyl-(1)-, 2, 2-Dimethyl-propyl- (1)-.

3-Methyl-butyl - (2) - carbaminsÏurechlorid, Hexyl - carbaminsÏurehalogenide, wie Hexyl (1)-earbaminsäureehlorid, und'-Methyl-pen- tyl-(1)-carbaminsÏurechlorid, Heptylcarbaminsäurehalogenide, wie Heptyl- (1)-carbamin- säurechlorid, Heptyl-(4)-earbaminsäureehlorid, OctylcarbaminsÏurehalogenide, wie Oetyl- (1)- carbaminsaurechlorid, AlkenylcarbaminsÏure halogenide : Allylearbaminsäureehlorid und CrotylcarbaminsÏurechlorid; CycloalkylcarbaminsÏurehalogenide :

Cyclohexylcarbamin iiurechlorid und Cyelopentylearbaminsäure clhlorid ; Cyeloalkylalkylearbaminsäureha. lo- genicle : Cyel'ohexylmethylcarbaminsäureehlo- rid und Cyelohexyläthylcarbaminsa. urechlorid.

Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinisehen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solehe oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung fiihren, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalisehe Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Aikalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch vertrÏgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuekersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.

Im Tierversueh lässt sieh die ZVirknng auf den Blutzuekerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninehen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreieht man beispielsweise normal gefütterten Kaninehen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durch schnittlieh 400 mg/kg in beispielsweise bicar- bonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einset zende Senkung des Blntzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40 /o des Ausgangswertes) erreicht.

Die Blutzuckerwerte können durch st nd liche Analysen naeh Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuekersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Won- trolltiere ermittelt.

Nähere Angaben ber pharmakologische und klinisehe Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Sehweizer Patentschrift Nr. 331058 enthalten.

Beispiel 2
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl harnstoff
10 g p-Toluol-sulfonamid werden in 10 g trockenem Pyridin gelöst und nach tropfenweiser Zugabe von 7 g N-Äthyl-carbaminsäureehlorid 20 Stunden auf etwa 60¯ erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in Wasser gegossen und angesäuert. Die erhaltene Ausfällung wird mit lprozentigem Ammoniak behandelt, wobei man das erhaltene Filtrat mit Tierkohle klärt. Durch Ansäuern mit Eisessig erhält man den N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-äthyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus wässrigem ¯thanol bei 141 bis 142, 5 schmilzt.

Beispiel 2
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
17 g p-Toluolsulfonamid, 40 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 100 cm3 Aceton werden eine Stunde lang bei 55¯ verr hrt. Anschlie ssend tropft man 14 g n-Butylearbaminsäure- chlorid [hergestellt nach Chem. Abstr. 48 (1954), Seite 7633] innerhalb von 30 Minuten zu und rührt noch 10 Stunden bei etwa 55 nach. Das Aceton wird unter vermindertem Druck möglichst vollständig abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Wasser behandelt. Man filtriert vom Ungelösten ab, schüttelt das Filtrat einmal mit Äther durch und säuert die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure an.

Der zunächst in ha'lbfester Form ausfallende Niederschlag kristallisiert nach einigem Stehen durch. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise den N- (4-Methyl-benzolsul fonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 127 bis 129¯.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von p-Toluolsulfonsäureamid mit Iso butylcarbaminsäurechlorid (hergestellt durch LTmsetzung von Isobutylamin und Phosgen in der Dampfphase entsprechend der Vorschrift in der USA-Patentschrift Nr. 2480088) den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harn- stoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 169 bis 171 zeigt.

Beispiel 3
N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'-n butyl-harnstoff
20, 6 g 4-Methyl-3-ehlor-benzolsulfonamid werden mit 40 g gemahlenem Kaliumearbonat in 120 ml Aceton eine Stunde bei 55 verrührt.

Darauf tropft man wÏhrend etwa 30'Minuten 14 g n-Butylearbaminsäureehlorid zu und rührt noeh 10 Stunden bei 56 nach. Das Aceton wird-zuletzt unter vermindertem.

Druck-abdestilliert, der R ckstand mit Wasser verrührt und das Ungelöste abfiltriert. Das Filtrat extrahiert man einmal mit Äther und säuert die wässrige Phase mit ; verdünnter SÏure an. Die ausgefallene Substanz wird nach dem Absaugen in verdünntem Ammoniak (1 : 20) gelost, die Lösung mit Kohle geklärt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Man saugt den gefällten N- (4 Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl) N'-n-butyl- harnstoff ab und kristallisiert aus verdünntem Äthanol um. Schmelzpunkt 145 bis 146 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuekersenkend wirksamen Benzolsulfonyl- harnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-S02-NH-CO-NH--Rl, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Koh- lenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit Carbaminsaurehalogeniden der Formel Ri--NH-CO-Hal umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen unsubstituierten Phenylrest bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

3. Verfahren naeh Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methyl-phenylrest bedeutet.

4. Verfahren naeh Patentansprueh, da- durch gekennzeichnet, da¯ man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkvlreste mit je höehstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

5. Verfahren naeh Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkoxyrest mit höehstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

6. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methoxy-phenylrest bedeutet.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkoxyreste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

8. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeiehnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest und einen Alk- oxyrest mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Chlor-phenylrest bedeutet.

11. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, da¯ man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet.

12. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Forme] verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkyl- rest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substi- tnierten Phenylrest bedeutet.

13. Verfahren naeh Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da¯ man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alk- oxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze verwendet.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch geliennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

16. Verfahren nach Unteranspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildurch anorganische Basen verwendet.

17. Verfahren nach Unteranspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbil- dung organische Basen verwendet.