Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharn- stoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufwei sen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung 8 [1958], Sei ten 444-445). Insbesondere hat der N-(4-Methyl-ben- zolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff aufgrund seiner guten blutzuckersenkenden Wirksamkeit und seiner guten Ver träglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.
Es ist ferner bekannt, dass der genannte N-(4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff nach seiner Verabreichung im menschlichen Organismus einer Oxy dation unterliegt, wobei die p-ständige Methylgruppe des Toluolsulfonylrestes zunächst in eine Hydroxyme- thylgruppe und diese weiterhin in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Sowohl der N-(4-Hydroxymethyl- benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff als auch das ent sprechende Carbonsäurederivat haben sich bei der Prü fung auf blutzuckersenkende Wirkung als unwirksam erwiesen (vergleiche Arzneimittelforschung 8 [1958], Tab. 10, Seite 452 sowie Deutsche Medizinische Wo chenschrift 81 [1956], Seiten 887 und 888).
Es wurde bereits beschrieben, dass dem N-(4-Me- thyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff und dem entsprechenden Cycloheptylharnstoff eine starke blut zuckersenkende Wirkung zukommt (vergleiche öster reichische Patentschrift Nr. 216 521). Diese Verbindung übertrifft den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff sowohl hinsichtlich der Wirkungsstärke als auch der Wirkungsdauer beträchtlich. Ein Nachteil der beiden zuerst genannten Verbindungen ist jedoch ihre relative Schwerlöslichkeit.
Es wurde nun gefunden, dass man überraschender weise stark und lang wirksame Benzolsulfonylharnstoff- Derivate der Formel I
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erhält, worin R einen Cycloheptyl-, Cyclooctyl- oder einen gegebenenfalls durch einen niedermolekularen Alkylrest substituierten Cyclohexylrest bedeutet und n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, wenn man Ver bindungen der Formel II
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worin R und n die angegebene Bedeutung besitzen und R1 für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest steht, in Gegenwart von Lithiumaluminium- hydrid reduziert.
Es ist seit längerem bekannt, dass sich organische Säuren und Ester mit Lithiumaluminiumhydrid zu ent sprechenden Alkoholen reduzieren lassen. Ebenso ist aber auch bekannt, dass eine Carbonsäureamid-Grup- pierung von den gleichen Reduktionsmitteln angegrif fen wird und dass beispielsweise Carbonsäureamide in Amine übergeführt werden (vergleiche Karrer, Lehr buch der Organischen Chemie, 13.
Auflage, Seiten 100/l46). Somit war nicht vorauszusehen, dass die Re duktion von Säuren und Estern der Benzolsulfonyl- harnstoff-Reihe gemäss Formel II in einfacher und glatter Reaktion, d. h. ohne Bildung von Nebenproduk ten, zu den gewünschten Hydroxyalkyl-benzolsulfonyl harnstoff-Derivaten führen würde. Die Ausführungsbei spiele zeigen jedoch, dass die Reaktionsprodukte in vor züglicher Ausbeute und grosser Reinheit erhalten wer den.
Löst man nämlich nach dem speziellen Verfahren gemäss der Erfindung die genannten Ausgangsmateria lien in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, so erfolgt zunächst nach Zugabe von Lithium- aluminiumhydrid im Uberschuss keinerlei Umsetzung. Erst nach Erhitzen vorzugsweise auf dem Dampfbad auf etwa 80-90 C tritt plötzlich eine starke Reaktion unter Aufkochen ein, die nach kurzer Zeit abgeklungen ist. Verdünnt man die Reaktionslösung eventuell nach vorherigem Einengen mit Wasser und säuert an, so erhält man das gewünschte Reaktionsprodukt in prak tisch reiner Form und in vorzüglicher Ausbeute.
Durch Auflösen der Reaktionsprodukte in etwa 1%igem wässri gem Ammoniak und Ansäuern der Lösung, nach even tuell vorhergegangener Filtration, kann die Substanz weiter gereinigt werden. Noch glatter verläuft die Re aktion bei Verwendung von Tetrahydrofuran als Lö sungsmittel. Hier tritt bereits bei Zimmertemperatur Reaktion ein, die unter Selbsterwärmung in kürzester Zeit abläuft. Die erreichten Ausbeuten bei einfacher Aufarbeitung liegen über 90 %.
Zwar kann man Hydroxyalkyl-benzolsulfonyl-cyclo- alkyl-harnstoffe auch erhalten, wenn man Hydroxyalkyl- benzolsulfonamide nach für die Herstellung von anderen Sulfonylharnstoffen bekannten Methoden mit beispiels weise Isocyanaten oder Isocyanat-Bildnern wie Uretha- nen, Carbaminsäurehalogeniden, gegebenenfalls substi tuierten Harnstoffen (vergleiche deutsche Patentschrift Nr. 974 062) in die entsprechenden Hydroxyalkyl-ben- zolsulfonyl-N'-cycloalkyl-harnstoffe überführt.
Dieses Isocyanat-Verfahren ist jedoch unwirtschaftlich im Ver gleich mit dem speziellen Verfahren gemäss der Erfin dung, da z. B. p-Hydroxymethyl-benzolsulfonamid, das zweckmässig durch Reduktion des entsprechenden Ben zoesäuresulfonamids bzw. eines Esterderivates dieser Verbindung hergestellt wird, indem man diese Ver bindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert (andere Herstellungsverfahren sind praktisch ungeeignet), in Wasser verhältnismässig leicht löslich ist und sich schwer von den Begleitstoffen der Reaktion wie Aluminium hydroxyd abtrennen lässt.
Die nach dem beanspruchten Verfahren erhaltenen Hydroxyalkyl-benzolsulfonylharnstoffe sind im Gegen satz zum Hydroxymethyl-benzolsulfonamid in Wasser verhältnismässig schwer löslich und können deshalb leicht aus den Reaktionslösungen und von den Be gleitstoffen der Reaktion abgetrennt werden.
Als Ausgangsstoffe können für das Verfahren ge mäss der Erfindung ganz allgemein N-Carboxy-benzol- bzw. N - Carboxyalkyl-benzol-sulfonyl-N'-cyclohexyl-, -heptyl- und -octyl-harnstoffe sowie deren Ester mit niedrigmolekularen Alkylakoholen verwendet werden.
Beispielsweise seien genannt: N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-oder 3-oder 2-methyl-cyclohexyl)-harnstoff, N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-(4- oder 3- oder 2-äthylcyclohexyl)-harnstoff, N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-(4- oder 3- oder 2-propyl-cyclohexyl)-harnstoff, N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-(4- oder 3- oder 2-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-(4- oder .3- oder 2-butyl-cyclohexyl)-harnstoff, N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-(4- oder 3- oder 2-Isobutyl-cyclohexyl)-harnstoff, N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-(4- oder 3- oder 2-sec.-butyl-cyclohexyl)-harnstoff, N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-(4- oder 3- oder 2-tert.-butyl-cyclohexyl)-harnstoff, N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harn- stoff,
N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl- harnstoff.
Anstelle der freien Säuren können auch deren Ester mit niedrigen Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ätha- nol, Propanol, Verwendung finden. Die Carboxyl- bzw. Estergruppen der genannten Ausgangsstoffe können wei terhin über eine Methylen- oder Äthylengruppe an den Benzolkern gebunden sein.
Es kommen als Ausgangs stoffe also beispielsweise auch Verbindungen in Be tracht, in denen die in den obengenannten Ausgangs stoffen enthaltene Carboxygruppe durch eine Carbo- methoxy-, Carbäthoxy-, Carbonpropoxy-, Carboxyme- thyl-, Carbomethoxymethyl-, Carbäthoxy-methyl-, Car- bopropoxymethyl-, Carboxy-Äthyl-, Carbomethoxy-ät- hyl-, Carbäthoxyäthyl-, Carbopropoxyäthylgruppe er setzt ist.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können hinsichtlich der Reaktionsbedingun gen insofern varriert werden, als anstelle von Dioxan auch andere geeignete höhersiedende Äther, wie Tetra- hydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther usw., verwen det werden können, welche ein gewisses Lösungsvermö gen für Alkalialuminiumhydride besitzen. Als Reak tionstemperaturen kommen vorzugsweise Temperaturen zwischen 20 und 100 C in Frage. Um die Verfah rensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, können sie zweckmässig durch Auflösen in etwa 1 % igem Ammoniak und anschliessendem Ausfällen mit organi schen bzw. anorganischen Säuren gereinigt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er haltenen Sulfonyl-harnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Während die Ausgangsprodukte, insbesondere die Esterverbin dungen, schon eine - wenn auch geringere - Wirk samkeit in dieser Richtung aufweisen, so ist diese bei den Verfahrensprodukten von einer Grössenordnung, die eine praktische therapeutische Verwendung wahr scheinlich werden lässt. Die blutzuckersenkende Wir kung der Verfahrensprodukte konnte z. B. im Versuch an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt wer den, dass man die Verfahrensprodukte in einer Dosie rung von 400 mg/kg bzw.
SO mg/kg am Kaninchen in Form des Natriumsalzes verfütterte und den Blutzucker wert in der üblichen Weise nach Hagedorn/Jensen be stimmte. So zeigte beispielsweise der N-(4-Hydroxy- Methyl - benzolsulfonyl) - N'- (4 - isopropyl - cyclohexyl)- Harnstoff und der N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyl)- N'-cyclooctyl-Harnstoff bei einer Applikation von 400 mg/kg am Kaninchen die in der nachstehenden Tabelle angegebene Blutzuckersenkung,
wobei die Werte im Vergleich mit Messungen an nicht behandelten Kontrolltieren ermittelt wurden. Im Vergleich dazu sind auch die entsprechenden Daten für den bekannten N (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-Harnstoff wieder gegeben. Beachtlich ist vor allem die längere Wirkungs dauer.
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<I>Tabelle</I>
<tb> Verbindung <SEP> Tier <SEP> Dosis <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> nach <SEP> Stunden
<tb> <I>mg/kg</I> <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48
<tb> N-(4-Hydroxymethylbenzolsulfonyl)-N'- <SEP> Kaninchen <SEP> 400 <SEP> 19 <SEP> 35 <SEP> 34 <SEP> 33 <SEP> 31 <SEP> 30 <SEP> 25 <SEP> 0
<tb> cyclooctyl-Harnstoff <SEP> Kaninchen <SEP> 50 <SEP> 26 <SEP> 36
<tb> N-(4-Hydroxymethylbenzolsulfonyl)-N'- <SEP> Kaninchen <SEP> 400 <SEP> 19 <SEP> 37 <SEP> 41 <SEP> 46 <SEP> 50 <SEP> 52
<tb> (4-Isopropyl-cyclohexyl-Harnstoff
<tb> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)
-N'-n-butyl- <SEP> Kaninchen <SEP> 400 <SEP> 26 <SEP> 39 <SEP> 39 <SEP> 38 <SEP> 39 <SEP> 43
<tb> Harnstoff <SEP> Kaninchen <SEP> 50 <SEP> 4 <SEP> 12 <SEP> 18 <SEP> 13 <SEP> 8 <SEP> 22 <SEP> 0 Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tra- ganth, Magnesiumstearat usw., enthalten.
<I>Beispiel 1</I> N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyl- N'-cyclooctyl-harnstoff a) 12 g N-(4-Carbäthoxy-benzolsulfonyl-N'-cyclo- octyl-harnstoff (hergestellt durch Umsetzung von Ben- zoesäureäthylester-4-sulfonamid mit Cyclooctylisocya- nat, Schmelzpunkt 140-141 ) werden in 110 ml Dioxan unter leichtem Erwärmen gelöst. Man kühlt das Reak tionsgemisch ab, fügt 5,3g Lithiumaluminiumhydrid zu und erhitzt weiter in einem geräumigen Kolben auf dem Dampfbad. Nach kurzer Zeit tritt unter Auf schäumen spontan Reaktion ein.
Nach einigen Minuten kühlt man ab, setzt Eiswasser zu und säuert mit Salz säure an. Der ausgefallene Niederschlag vom N-(4- Hydroxymethyl- benzol-sulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff wird nach einigen Stunden abgesaugt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 127-129 C; die Ausbeute (rein) beträgt 87% der Theorie.
b) 9 g N-(4-Carbäthoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclo- octyl-harnstoff werden unter leichtem Erwärmen in 90 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt ab und versetzt das Reaktionsgemisch portionsweise mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid. Unter Aufschäumen tritt au genblicklich starke Reaktion ein, die nach wenigen Sekunden beendet ist. Man versetzt unter Eiskühlung mit Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und zieht das organische Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält einen bald fest werdenden Niederschlag, den man absaugt, in etwa 1 % igem Ammoniak löst und durch Ansäuern mit Salzsäure wieder ausfällt.
Der so erhaltene N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyl)- N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt bei 126-128 C; die Ausbeute (roh) beträgt 7,5g (94 % der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser schmilzt die Substanz bei 127-129 C.
c) 3,7 g N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclo- octylharnstoff werden in 120 ml Tetrahydrofuran unter leichtem Erwärmen gelöst. Man lässt das Reaktions gemisch erkalten und fügt 2 g Lithiumaluminiumhydrid zu. Es tritt lebhafte Reaktion ein. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen mit Eiswasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Einengen im Vakuum wird das ausgefallene, zunächst schmierige Reaktionsprodukt durch Anreiben und Stehenlassen zur Kristallisation gebracht. Man löst das Kristallisat in 1 % igem Ammoniak und säuert mit verdünnter Salz säure an.
Der in einer Ausbeute (roh) von 3 g (82 % der Theorie) erhaltene N-(4-Hydroxymethyl-benzalsulfonyl)- N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt bei 126-128 C und nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei 127-129<B>1</B> C.
<I>Beispiel 2</I> N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyl)- N'-cycloheptyl-harnstoff a) 13 g N-(4-Carbäthoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclo- heptyl-harnstoff (hergestellt durch Umsetzung von 4- Carbäthoxy-benzolsulfon-amid und Cycloheptylisocya- nat; Schmelzpunkt 160-161'C), werden in 130 ml absolutem Dioxan in einem geräumigen Erlenmeierkol ben warm gelöst. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 5 g Lithiumaluminiumhydrid und erhitzt auf dem Dampfbad. Nach 2-3 Minuten setzt eine spontane Reaktion ein, die nach etwa 1-2 Minuten beendet ist.
Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten, fügt Eis zu und säuert mit 2n Salzsäure an. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und durch Versetzen mit etwa 1 % igem Ammoniak zum grössten Teil Lösung erreicht. Nach Filtrieren säuert man das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an und erhält so einen kristallinen Nieder schlag von N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyl)-N'-cy- cloheptyl-harnstoff, den man aus wässrigem Methanol umlöst. Die Ausbeute beträgt nach dem Umkristalli sieren 10,8 g (80,% der Theorie); Schmelzpunkt 136 bis<B>138'C.</B>
b) 1,2 g N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclo- heptyl-harnstoff (erhalten durch Verseifen des entspre chenden Benzoesäure - esterderivates; Schmelzpunkt 215 C unter Zersetzung) werden in 15 ml absolutem Dioxan warm gelöst. Man gibt 800 mg Lithiumalumi- niumhydrid zu und erwärmt das Reaktionsgemisch wei ter auf dem Dampfbad. Alsbald setzt eine lebhafte Reaktion ein, die nach 1-2 Minuten beendet ist. Nach dem Abkühlen zersetzt man das überschüssige Lithium- aluminiumhydrid durch Zufügen von Eis, säuert auf pH 3 an und destilliert das Lösugsmittel Dioxan im Vakuum ab.
Der erhaltene Rückstand wird in etwa 1 % igem wässrigen Ammoniak aufgenommen, filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Der so erhaltene N- (4-Hydroxymethyl - benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harn- stoff wird aus verdünntem wässrigen Methanol umkri- stallisiert. Die Ausbeute an reiner Substanz beträgt 810 mg (76 % der Theorie); Schmelzpunkt l36-138 .
<I>Beispiel 3</I> N-(4-ss-Hydroxyäthyl-benzolsulfonyl)- N'-cyclooctyl-harnstoff 24g N-(4-Carbäthoxymethyl-benzolsulfonyl)-N'-cy- clooctyl-harnstoff (hergestellt aus Phenylessigsäureäthyl- ester-4-sulfonamid und Cyclooctylisocyanat; Schmelz punkt 108-110 C) werden in 240 ml Dioxan analog der in Beispiel 1 a angegbenen Vorschrift mit 8 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Der analog Beispiel 1 a erhaltene rohe N-(4-ss-Hydroxyäthyl-benzolsulfonyl)- N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristal lisieren aus verdünntem Äthanol bei 121-123' C.
Die Ausbeute (roh) beträgt 79 % der Theorie.
<I>Beispiel 4</I> N-(4-y-Hydroxypropyl-benzolsulfonyl)- N'-cyclooctyl-harnstoff 28g N-(4-Carbäthoxyäthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclo- octylharnstoff (erhalten aus Phenylpropionsäureäthyl- ester-4-sulfonamid und Cyclooctylisocyanat; Schmelz punkt 89-911Q werden analog der in Beispiel 1 a angegebenen Vorschrift in 280 ml Dioxan mit 10 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Der nach entspre chender Aufarbeitung erhaltene rohe N-(4-y-Hydroxy- propyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol bei 125-127 C. Die Ausbeute (roh) beträgt<B>92%</B> der Theorie.
<I>Beispiel 5</I> N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyl)- N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 13,2 g N-(4-Carbäthoxy-benzolsulfonyl)-N'-methyl- cyclohexyl)-harnstoff werden in 120 ml Dioxan in. der Wärme gelöst. Nach Abkühlen versetzt man mit 6 g Lithiumaluminiumhydrid und erhitzt auf dem Dampf bad. Unter Aufschäumen erfolgt eine heftige Reaktion, die durch weiteres Erhitzen über 5 Minuten vervollstän digt wird. Man gibt das Reaktionsgemisch unter Rühren vorsichtig in Eis, säuert mit Salzsäure an und saugt den Niederschlag ab.
Nach Umkristallisieren aus Metha nol/Wasser schmilzt der N-(4-Hydroxymethyl-benzol- sulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff bei 146 bis 148 C. <I>Beispiel 6</I> N-(4-Hydroxy-methyl-benzolsulfonyl)- N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff 15g N-(4-Carbomethoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-iso- propyl-cyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 174 bis 176 C, hergestellt durch Zusammenschmelzen von 4- Carbomethoxy-benzolsulfonyl-methylurethan mit 4-Iso- propyl-cyclohexylamin)
werden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 g Lithiumalumi- niumhydrid versetzt. Unter Erwärmung und Aufschäu men findet die Reaktion statt. Man lässt erkalten, ver setzt die Lösung mit Eis und verdünnter Salzsäure, entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum, nimmt das nach der Kristallisation abgesaugte Produkt in Ammo niak auf, filtriert und fällt wieder mit Salzsäure. Der N - (4-Hydroxy-methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4 - isopropyl- cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristalli sieren aus Äthanol/Wasser bei 170 bis 172 C.