Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand des Schweizer Patents Nr. 331058 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharn- stoffe, nämlich solcher der Formel
R-SO2-NH-CO-NH-Ri worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Radikale aus der Gruppe der Alkyl-oder Alkoxyreste, deren Alkylgruppe vorzugsweise niedrignolekular ist bzw. einen halogensubstituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatisohen Kohlen- wasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Ri einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Koh lenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze.
Das Hauptpatent betrifft ein weiteres Verfahren zur Herstellung, derartiger Sulfonylhamstoffe, bei welchem man entsprechende Sulfonylguanidine hydrolysiert.
In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäss dem Hauptpatent wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
R-SO2-NH-CO-NH-R1 worin R einen Diphenyl- (4)- bzw. 4-Phenoxyphenylrest oder einen Napthyl-(2)- bzw. einen 5, 6, 7, 8 Tebra-hydronaphthyl- (2)-rest und Ri einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 C-Atomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenket- tigen oder ringförmigen, durch Sauerstoff und bzw. oder Schwefel unterbrochenen Kohlenwasserstofflest bedeuten, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbasondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.
Das vorliegende Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung der letztgenannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entspre- chend substituierte Benzolsulfonylguanidme oder Benzolsulfonylisoharnstoffäther hydrolysiert.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens setzt man die Isoharnstoffäther in Form von Salien in wässriger aoetonischer Lösung und unter Kühlung mit Sulfonsäurehalogeniden in Gegen- wart von Alkalilaugen um. Die aus der Lösung ausfallenden Sulfonylisoharnstoffäther werden dann, beispielsweise mit konzentrierten Säuren, vorzugsweise Salzsäure, auf etwa 60-100 erwärmt, wobei Hydrolyse eintritt.
Auch kann man entsprechende Sulfonylguanidine, die beispielsweise durch Umsetzung von Sulfonyl- cyanamiden mit einem primären Amin (vergleiche französische Patentschrift Nr. 913 967 und britische Patentschrift Nr. 595 472) oder IdTurch Umsetzung von Sulfonsäurechloriden mit Alkylguanidinen in Gegenwart von Alkali hergestellt sein können, hy drolysieren, wobei zweckmässig in wässriger Lösung mit Alkalihydroxydden langsam erhitzt wird.
Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte geeigneten Methoden können in ihren Reaktionsbe- dingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kön- nen die Umsetzungen in vielen Fällen durch einfaches Erhitzen der Komponenten, aber auch unter Verwendung von, Lösungsmitteln wie Aceton, Toluol, Xylol und Chlorbenzol bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Für den Substituenten Ri kommen folgend ! e Bedeutungen in Frage : Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl-(1) Pentyl-(2) Pentyl- (3), 3-Methyl-butyl- (l), 2-Methylbutyl- (l), 2, 2-Dimethylpropyl-(1), 3-Methylbutyl-(2), Hexyl, wie Hexyl-(1) und 2-Methylpentyl-(l), Meptyl, wie Heptyl- (l), Heptyl- (4), Octylwie Octyl- (l), Allyl und Crotyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl, Cyclohexylvmethyl und Cyclohexyläthyl.
Ferner können solche. aliphatischen oder cyclo- aliphatischen Verbindungen Verwendung finden, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, beispielsweise 2-Methoxy-äthyl, 2-Äthoxy-äthyl, 2-Propoxy-äthyl, 3-Methoxypropyl, 3-Äthoxypropyl, 3-Butoxypropyl, 4-Methoxybutyl, α-Tetrahydrofry-methyl, 3-Methylmercaptoproyl und 3-Athylmercapto- propyl.
Die Verfahrenserzeugnisse der vorliegenden Erfindung bewirken, wie beispielsweise in Versuchen an Kaninchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihner Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Verabreicht man beispielsweise normal gefutterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung odr in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3-4 Stunden ein Maximum (etwa 30-50 % des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorm-Jensen ermittelt werden.
Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Gegenüber ähnlich gebauten Verbindungen der Sulfanilylreihe zeichnen sich die Verbindungen ge mäss der Erfindung einerseits dadurch aus, dass sie gagen äussere oxydierende Einflüsse, wie Luftsauer- stoff, beständiger sind, was hinsichtlich ihrer Haltbarkeib und Handhabung von Vorteil ist. Von besonderer Bedeutung ist weiterhin, dass sie im Gegen- satz zu den Sulfanilylverbindungen nicht bakteriosta- tisch wirksam sind.
Ferner zeigen die Verfahrensprodukte nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf , das Blut (Heinz-Körper), auf die Schilddrüse und. die durch Idie Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen.
Die Verbindungen sollen beispielsweise zur Herstellung von oral veraibreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.
Pharmackologische Versuche am Kaninchen ha- ben ergeben, dass die Verfütterung von 400 mg der in der nachstehenden Tabelle angegebenen Verbin- dungen in Form der Natriumsalze pro Kilogramm und per os die in der zweiten Spalte aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkt.
Blut Nr. Verbindung zuckersenkung am Kaninchen
1 [N-Napthalin-(2)-sulfonyl]-N' cyclo-Hexyl-harnstoff 45 %
2 [NNaphthalin- (2)-suKonyl]-N'- n-hexyl-harnstoff 40 %
3 [N-Naphthalin-(2) sulfonyl]-N'- (3'-methoxy-propyl)-harnstoff 35 %
4 N- [5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin (2)-sulfonyl]-N['-(3'-methoxy propyl)-harnstoff 30 %
5 N- [5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin (2)-sulfonyl]-N'-allyl-harnstoff 30 %
6 N- [5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin (2)-sulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff 30 %
7 N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N- cyclohexyl-harnstoff 30 %
8 N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N' n-hexyl-harnstoff 30 %
Es ist bereits bekannt, dass der N-(4-Aminobenzolsulfonyl)
-N'-n-butyl-harnstoff bleutzukersenkende Eigenschaften aufweist. Weiberhin ist bekannt, dass diese Verbindung aufgrund ihres Sulfanilylcha- rakters auch chemotherapeutisch wirksam ist. Da für 'die Verwendung als orales Antidiabetikum die Dauergabe uber einen langen Zeitraum hinaus erforder- lich ist, ist es jedoch wünschenswert, dass die appli- zierts Verbindung keinen Sulfanilylcharakter hat und somit von andersartigen Wirkungen möglichst frei ist, um eventuell Schädigungen, beispielsweise der Darmflora sowie Allergien und die Resistenzbildung pathogener Keime gegenüber Sulfanilylamiden, ausauxchliessen.
Beispiel I
N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff a) N- (Naphthalin-2-sulfonyl-N'-cyclohexyliso- harnstoffmethyläther : 28, 4 g Cyclohexylhamstoff werden mit 25, 2 g Dimethylsulfat langsam im Bad , auf 80 erhitzt. Das Gemisch verflüssigt sich, und die Temperatur steigt auf 95 . Man Sbelässt das Gemisch noch einige Minuten im Bad, nimmt dann , ab, versetzt mit 120 ml Wasser, gibt eine Lösung von 45,2 g Napthalin-23-sulfochlorid in 120 ml Aceton dauz und tropft unter Rühren eine Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser zu, so dass die Lösung schwach alkalisch gehalten wind. Die Temperatur wird während des Zutropfens, durch Kühlung unter 30 gehalten.
Es scheidet sich ein Öl ab, das nach weiterem Rühren und Abkühlung kristallisiert.
Man saugt ab, trocknet und erhält in guter Ausbeute den N- (Naphtahlin-2-sulfonyl)-N'-cycloxhexlisoharn stoffmethyläther vom Schmelzpunkt 107 bis 109 . b) 5 g des N- (Naphthalim-2-sulfonyl)-N'-cyclo- hexyl isoharnstoff-methyläthers werden mit 10 ml konzentrierter Salzsäure im Bad 1/2 Stunde auf 60 erwärmt. Man lässt erkalten, versetzt mit Wasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren aus 70 % igem Athanol erhält man den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 180 bis 182 .
Beispiel 2
N-(Naphthalin-23-sulfonyl)-N'-n-butyl-harsnstoff
35 g n-Butylharnstoff und 38 g Dimethylsulfat werden miteinander vermischt und in einem auf 100 vorgeheizten bad erhitzt. Wenn die Innentemperatur etwa 95 beträgt, setzt ein leichtes Auf- schäumen der Reaktionsmischung ein, und die Innen- temperatur steigt sehr rasch auf etwa 145 an.
Die Reaktionsmischung wird etwa zwei Minuten bei dieser Temperatur gehalten und anschliessend in Wasser abgekühlt. Die entstandene klare Schmelze wird in einer Mischung von 80 cm3 Wasser und 100 cm3 Aceton gelöst und untger Eiskühlung und unter Rühren gleichzeitig aus 2 Tropftrichtern mit einer Lösung von 68 g Naphthalin-2-sulfonsäure- chlorid in 200 cm3 Aqeton und einer Läsung von 36 g Natriumhydroxyd in 200 cm3 Wasser tropfenweise versetzt. Es wird eine Stunde bei etwa 5 und anschliessend nooh drei Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt.
Nach dem Klären mit Kohle wird das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft, der verbleibende Rückstand mit 2 1 Wasser verdünnt und mit Tierkohle 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach mehrmaliger Filtration wird mit Salzsäure angesäuert und der kristallin ausfal- lende Niederschliag nach dem Waschen mit Wasser aus etwa 800 cm3 50% igen Methanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält den N (Napththalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152 .
Process for the preparation of sulfonylureas
The subject of Swiss Patent No. 331058 is a process for the production of new sulfonylureas, namely those of the formula
R-SO2-NH-CO-NH-Ri where R is a hydrogen radical, optionally substituted by one or two radicals from the group of alkyl or alkoxy radicals, the alkyl group of which is preferably low molecular weight, or a halogen-substituted phenyl radical or an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3 up to 8 carbon atoms and Ri is an aliphatic or cycloaliphatic Koh lenwasserstoffrest with 2 to 8 carbon atoms, and their salts.
The main patent relates to a further process for the production of such sulfonylureas, in which corresponding sulfonylguanidines are hydrolyzed.
In a further embodiment of the process according to the main patent, it has now been found that compounds of the formula
R-SO2-NH-CO-NH-R1 where R is a diphenyl (4) or 4-phenoxyphenyl radical or a napthyl (2) or a 5, 6, 7, 8 tebra-hydronaphthyl (2) radical and Ri mean an aliphatic or cycloaliphatic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 2-8 carbon atoms or a saturated or unsaturated, open-chain or ring-shaped hydrocarbon radical interrupted by oxygen and / or sulfur, and their salts, valuable drugs and are characterized in particular by a strong blood sugar-lowering effectiveness.
The present patent relates to a process for the preparation of the last-mentioned compounds, which is characterized in that correspondingly substituted benzenesulfonylguanidms or benzenesulfonyl isourea ethers are hydrolyzed.
According to an advantageous embodiment of the process, the isourea ethers are reacted in the form of salien in aqueous aoetonic solution and with cooling with sulfonic acid halides in the presence of alkali lye. The sulfonylisourea ethers precipitating from the solution are then heated to about 60-100, for example with concentrated acids, preferably hydrochloric acid, during which hydrolysis occurs.
Corresponding sulfonylguanidines, which can be prepared, for example, by reacting sulfonyl cyanamides with a primary amine (compare French Patent No. 913,967 and British Patent No. 595,472) or by reacting sulfonic acid chlorides with alkylguanidines in the presence of alkali, can also be used Drolyze, expediently heating slowly in aqueous solution with alkali hydroxide.
The methods suitable for preparing the process products can largely be varied in terms of their reaction conditions and adapted to the respective conditions. For example, in many cases the reactions can be carried out by simply heating the components, but also using solvents such as acetone, toluene, xylene and chlorobenzene at room temperature or at elevated temperature.
For the substituent Ri the following are used! e meanings in question: ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl- (1) pentyl- (2) pentyl- (3), 3-methyl-butyl - (l), 2-methylbutyl- (l), 2, 2-dimethylpropyl- (1), 3-methylbutyl- (2), hexyl, such as hexyl- (1) and 2-methylpentyl- (l), meptyl, such as heptyl (l), heptyl (4), octyl such as octyl (l), allyl and crotyl, cyclohexyl and cyclopentyl, cyclohexyl methyl and cyclohexyl ethyl.
Furthermore, such. aliphatic or cycloaliphatic compounds that are interrupted by oxygen or sulfur are used, for example 2-methoxy-ethyl, 2-ethoxy-ethyl, 2-propoxy-ethyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 3-butoxypropyl, 4- Methoxybutyl, α-tetrahydrofrymethyl, 3-methyl mercaptoproyl and 3-ethyl mercapto propyl.
As has been demonstrated, for example, in experiments on rabbits, the products of the method of the present invention bring about a marked reduction in blood sugar levels. They can be used as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. If, for example, compounds of the claimed structure are administered to normally fed rabbits in a single dose of an average of 400 mg / kg in, for example, bicarbonate-alkaline solution or in the form of their alkali salts, one sees a rapid drop in blood sugar level, which occurs within 3-4 hours reached a maximum (about 30-50% of the initial value).
The blood sugar values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorm-Jensen.
The lowering of blood sugar is determined by comparison with the blood sugar values of similarly kept, untreated control animals.
Compared to compounds of the sulfanilyl series of similar structure, the compounds according to the invention are distinguished on the one hand by the fact that they are more resistant to external oxidizing influences, such as atmospheric oxygen, which is advantageous with regard to their durability and handling. It is also of particular importance that, in contrast to the sulfanilyl compounds, they are not bacteriostatically effective.
Furthermore, the process products do not show the known side effects of sulfonamides, the blood (Heinz body), on the thyroid and. the digestive disorders caused by influencing the bacterial flora of the intestine.
The compounds are intended to be used, for example, for the production of orally administrable preparations with a blood sugar lowering effect for the treatment of sugar urinary dysfunction.
Pharmacological tests on rabbits have shown that feeding 400 mg of the compounds given in the table below in the form of sodium salts per kilogram and per os causes the blood sugar lowering listed in the second column.
Blood no compound sugar lowering in rabbits
1 [N-Napthalin- (2) -sulfonyl] -N 'cyclo-hexyl urea 45%
2 [N-naphthalene- (2) -suconyl] -N'- n-hexyl urea 40%
3 [N-naphthalene- (2) sulfonyl] -N'- (3'-methoxy-propyl) -urea 35%
4 N- [5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene (2) sulfonyl] -N ['- (3'-methoxy propyl) urea 30%
5 N- [5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene (2) sulfonyl] -N'-allyl urea 30%
6 N- [5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalene (2) sulfonyl] -N'-isobutyl urea 30%
7 N- (4-phenoxy-benzenesulfonyl) -N- cyclohexyl urea 30%
8 N- (4-phenoxy-benzenesulfonyl) -N 'n-hexyl urea 30%
It is already known that the N- (4-aminobenzenesulfonyl)
-N'-n-butyl urea has lead-sugar-lowering properties. Weiberhin is known that this compound is also chemotherapeutically effective due to its sulfanilyl character. Since continuous administration over a long period of time is required for use as an oral antidiabetic agent, it is, however, desirable that the compound administered does not have a sulfanilyl character and is thus as free as possible from other types of effects in order to prevent possible damage, for example to the intestinal flora as well as allergies and the development of resistance of pathogenic germs to sulfanilylamides.
Example I.
N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-cyclohexyl-urea a) N- (naphthalene-2-sulfonyl-N'-cyclohexylisourea methyl ether: 28.4 g of cyclohexylurea are slowly added to 25.2 g of dimethyl sulfate in the bath, The mixture is heated to 80. The mixture liquefies and the temperature rises to 95. The mixture is left in the bath for a few minutes, then removed, mixed with 120 ml of water, and a solution of 45.2 g of naphthalene-23-sulfochloride is added in 120 ml of acetone and a solution of 18 g of sodium hydroxide in 60 ml of water is added dropwise with stirring, so that the solution is kept slightly alkaline. The temperature is kept below 30 during the dropwise addition by cooling.
An oil separates out, which crystallizes after further stirring and cooling.
It is filtered off with suction, dried and the N- (naphtahlin-2-sulfonyl) -N'-cycloxhexlisoura methyl ether with a melting point of 107 to 109 is obtained in good yield. b) 5 g of N- (naphthalim-2-sulfonyl) -N'-cyclohexyl isourea methyl ether are heated to 60 for 1/2 hour with 10 ml of concentrated hydrochloric acid. It is allowed to cool, water is added and the reaction product is filtered off with suction. After recrystallization from 70% ethanol, N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-cyclohexylurea with a melting point of 180 to 182 is obtained.
Example 2
N- (naphthalene-23-sulfonyl) -N'-n-butyl urea
35 g of n-butylurea and 38 g of dimethyl sulfate are mixed together and heated in a bath preheated to 100. When the internal temperature is about 95, the reaction mixture starts to foam slightly and the internal temperature rises very quickly to about 145.
The reaction mixture is kept at this temperature for about two minutes and then cooled in water. The resulting clear melt is dissolved in a mixture of 80 cm3 of water and 100 cm3 of acetone and, while cooling with ice and while stirring, simultaneously from 2 dropping funnels with a solution of 68 g of naphthalene-2-sulfonic acid chloride in 200 cm3 of acetone and a solution of 36 g Sodium hydroxide in 200 cm3 of water was added dropwise. It is stirred for one hour at about 5 and then for three hours at room temperature.
After clarifying with charcoal, the acetone is evaporated off under reduced pressure, the remaining residue is diluted with 2 liters of water and heated with animal charcoal on the steam bath for 20 minutes. After repeated filtration, it is acidified with hydrochloric acid and the crystalline precipitate, after washing with water, is recrystallized from about 800 cm3 of 50% methanol with the addition of animal charcoal. N (naphthalene-2-sulfonyl) -N'-n-butylurea with a melting point of 151 to 152 is obtained.