CH398596A

CH398596A - Verfahren zur Herstellung von Isoindolinen

Info

Publication number: CH398596A
Application number: CH42461A
Authority: CH
Inventors: Wilfried Dr Graf; Erich Dr Schmid; Willy Dr Stoll
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1961-01-13
Filing date: 1961-01-13
Publication date: 1966-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Isoindolinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoindolinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde überraschenderweise gefunden; dass man Isoindoline der Formel I,
EMI1.1
erhält, worin Rt ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe, R2 eine niedere ALkylgruppe, Rs Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R4 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alk oxy- oder Alkanoylaminogruppe, eine Carboxyl gruppe, eine Nitrogruppe oder eine am Stickstoff atom gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere
Alkylreste, einen Polymethylenrest oder den 3
Oxapentylen- (1,5) - rest substituierte Carbamyl oder Sulfamylgruppe und R5 Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedere Alk oxygruppe, bedeuten, wenn man Diphenylmethane der Formel II,
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worin R4,

dasselbe wie R4oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem oxydierenden Mittel behandelt. Als solche Mittel eignen sich z. B. Kaliumpermanganat oder Magnesiumpermanganat, in schwachsaurer bis schwachalkalischer Lösung, oder Chromsäure. Gleichzeitig mit der Methylengruppe wird auch ein allfällig vorhandener niederer Alkylrest R4' zu einer Carboxylgruppe oxydiert.

Als Beispiele von Ausgangsstoffen der Formel II seien das 3 -Methylsulfamyl-4-chlor-2'-carb amyl- diphenylmethan,
3-Äthylsulfamyl-4-chlor-2'-carbamyl diphenylmethan,
3-n-Propylsulfamyl-4-chlor-2'-carbamyl diphenylmethan,
3 -Isopropylsulfamyl-4-chlor-2'-carbamyl- diphenylmethan,
3-Äthylsulfamyl-4-chlor-2'-methylcarbamyl diphenylmethan,
3-Äthylsulfamyl-4-chlor-2'-äthylcarbamyl diphenylmethan, 3-Methylsulfamyl-4-fluor-2'-carbamyl- diphenylmethan,
3-Methylsulfamyl-4-fluor-2'-methylcarbamyl diphenylmethan,
3-Äthylsulfamyl-4-fluor-2'-carbamyl diphenylmethan, 3-Methylsulfamyl-4-brom-2'-carbamyl- diphenylmethan,
3-Methylsulfamyl-4-brom-2'-methylcarbamyl diphenylmethan, 3 Äthylsulfamyl-4-brom-2'-äthylcarbamyl- diphenylmethan,

3-n-Propylsulfamyl-4-brom-2'-carbamyl diphenylmethan, 3-Methylsulfamyl-4-chlor-2'-carbamyl-4'-brom diphenylmethan, 3-Methylsulfamyl-4-chlor-2'-carbamyl-4'-nitro diphenylmethan, 3-Methylsulfamyl-4-chlor-2¯carb amyl-4¯ acetylamino-diphenylmethan, 3-Methylsulfamyl-4-chlor-2', 4 !-bis-carbamyl- diphenylmethan,
3-Methylsulfamyl-4-chlor-2', 5'-bis-methyl- carb amyl-diphenylmethan,
3-Äthylsulfamyl-4-chlor-2', 4'-bis-äthylcarbamyl- diphenylmethan, 3-Methylsulfamyl-4-chlor-2"-carb amyl-4t methoxy-diphenylmethan, 3 -Methylsulfamyl-4, 4'-dichlor-2'-carb amyl- diphenylmethan und
3 -Methylsulfamyi-4chlor-2',

5'-bis-carb amyl-4'- äthoxy- diphenylmethan genannt
Die vorgenannten und weiteren Verbindungen der Formel II mit unsubstituierter Carbamylgruppe sind aus den entsprechenden 4substituierten 3-Halogen sulfonyl-2'-halogencarbonyl-diphenylmethanen, insbesondere 3 -Chlorsulfonyl-2¯chlorcarbonyl-diphenyl- methanen, bzw. 4substituierten 3-Alkylsulfamyl-2'- halogen-carbonyl-diphenylmethanen durch Umsetzung mit Ammoniak erhältlich.

Ausgangsstoffe mit substituierter Carbamylgruppe, das heisst einen niedermolekularen Alkylrest als R3, können z. B. durch Nitrierung von 4-substituierten 2'-Carboxy-benzophenonen, Reduktion der erhaltenen 4substituierten 3 -Nitro-2'-carboxy-benzophenone zu 4substituierten 3-Amino-2'- carboxy-diphenyl- methanen, Umwandlung der letzteren durch Diazotie- rung und Behandlung der Diazoniumhalogenide mit Schwefeldioxyd in 4substituierten 3-Halogensulfonyl 2tcarboxy-diphenylmethane, Umsetzung derselben mit Ammoniak bzw. niederen Alkylaminen, trber- führung der erhaltenen 4-substituierten 3-Sulfamylbzw.

3-ALkylsulfamyI-2'-carboxy-diphenylmethane in die entsprechenden Carbonsäurehalogenide und Umsetzung der letzteren mit niederen Alkylaminen erhalten werden.

Anstatt die in vorstehender Reaktionsfolge auftretenden 4-substituierten 3-Halogensulfonyl-2'-carboxy-diphenylmethane sogleich mit Ammoniak bzw. niederen Alkylaminen umzusetzen, kann man sie auch, wie oben erwähnt, zunächst in 4-substituierte 3-Halogensulònyl- 2' -halogencarbonyl- diphenyl- methane umwandeln, die mit Ammoniak Ausgangsstoffe der Formel II mit Wasserstoff als R3 bzw. mit niederen Alkylaminen Ausgangsstoffe der Formel II mit gleichen Alkylresten als R2 und R3 ergeben.

Manche für die obige Reaktionsfolge geeignete, in 4-Stellung und gegebenenfalls im zweiten Ring (entsprechend den Definitionen für Rl bzw: für R4 und R5) weiter substituierte 2' - Carboxy - benzophenone sind bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar. Neben Friedel-Crafts- oder Grignard-Reaktionen mit Phthalsäureanhydrid oder substituierten Phthalsäureanhydriden kommt für ihre Herstellung z. B. die Kondensation von 4-substituierten Benzoylhalogeniden mit geeignet substituierten Toluolen sowie mit m-Xylol oder p-Xylol nach Friedel-Crafts, gefolgt von der Oxydation der Methylgruppe bzw. der Methylgruppen in Frage.

Hierbei können anstelle von 4-substituierten Benzoylhalogeniden auch 4-substitu- ierte 3-Nitrobenzoylhalogenide eingesetzt werden, womit sich die am Anfang der obengenannten Reaktionsfolge stehende Nitrierung erübrigt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I besitzen eine ausgezeichnete diuretische Wirksamkeit. Hierbei ist das gegenseitige Verhältnis der ausgeschiedenen Ionen für manche therapeutischen Zwecke sehr günstig. Der starken Natriumausscheidung entspricht anderseits auch eine beträchtliche Vermehrung der Chlorionen- und Wasserausscheidung.

Teilweise eignen sich die Verbindungen der Formel I auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer diuretisch wirksamer Stoffe. Insbesondere gilt dies für Verbindungen, worin R4 durch eine Nitrogruppe verkörpert ist, welche Gruppe z. B. mittels Reduktion und gegebenenfalls anschliessende Acylierung oder durch Diazotierung und Verkochen mit Alkoholen oder Sandmeyer-Reaktionen durch die Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, Alkoxygruppe bzw. ein Halogenatom ersetzt werden kann.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I a) 26,1 Teile 3-Amino-4-chlor-diphenylmethan2'-carbonsäure (Smp. 128-1290) werden in 100 Teilen Eisessig bei 500 gelöst und mit 27 Volumteilen 10n Salzsäure versetzt. Der erhaltene Kristallbrei wird nach Zugabe von Eis mit 16 Teilen 46% der Natriumnitritlösung bei 100 innerhalb 5 Minuten diazotiert. Die Lösung des Diazoniumsalzes wird in ein auf 200 vorgewärmtes Gemisch von 20-Teilen einer Lösung von 20 % Schwefeldioxyd in Eisessig und 4 Teilen Kupferchlorid-Dihydrat in wenig Wasser eingegossen, wobei die Umsetzung unter Stickstoffentwicklung stattfindet und die Temperatur auf etwa 300 ansteigt.

Nach einer halben Stunde wird die pulverig ausgefallene 3 -Chlorsulfonyl-4-chlor-diphenylmethan-2'-carbonsäure (Smp.153-1570) abfiltriert und mit Wasser gewaschen. b) Die obige Chlorsulfonylverbindung wird hierauf durch 15 Minuten dauerndes Kochen mit 70 Volumteilen Thionylchlorid, dessen Überschuss anschliessend im Vakuum abdestilliert wird, in das 3 Chlorsulfonyl-4-chlor-diphenylmethan-2'-carbonsäure- chlorid verwandelt. Dieses wird in 50 Volumteilen Chloroform gelöst und innerhalb 10 Minuten unter Eiskühlung in ein Gemisch von je 50 Teilen 35 % iger wässriger Methylaminlösung und Dioxan einfliessen gelassen. Nach zweistündigem Stehenlassen wird die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben und abgenutscht.

Nach einer Umkristallisation des Filtergutes aus Alkohol erhält man das 3-Methylsulfamyl 4-chlor-2'-methylcarbamyl-diphenylmethan vom Schmelzpunkt 181-1830. c) 35,3 Teile 3-Methylsulfamyl-4-chlor-2'-methyl- carbamyl-diphenylmethan werden mit 1000 Teilen Wasser, 42,5 Teilen Kaliumpermanganat und 26,1 Teilen Magnesiumsulfat-Heptahydrat bis zum Verschwinden der Permanganatfarbe etwa 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der ausgeschiedene Braunstein wird abfiltriert und mehrmals mit Wasser ausgekocht.

Die vereinigten Filtrate werden auf 100 Volumteile eingedampft und das dabei ausgefallene Rohprodukt abfiltriert. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure erhält man das l-Oxo-2-methyl3- (3)-methylsulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-iso- indolin vom Smp. 2522540.

Auf analoge Weise erhält man bei Verwendung von Äthylamin bzw. n-Propylamin anstelle des Methylamins das 1- Oxo - 2-äthyl-3-(3'-äthylsulfamyl-4'- chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin vom Smp. 226 bis 2280 und das 1-Oxo-2-n-propyl-3- (3'-n-propyl- sulfamyl -4' - chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin vom Smp. 231-232 .

Beispiel 2
Die gemäss Beispiel 1 als Zwischenprodukt erhaltene 3-Chlorsulfonyl-4-chlor-diphenylmethan-2'-car- bonsäure wird unter Rühren und Kühlen in 100 Teile 35 % ige wässrige Methylaminlösung eingetragen. Nach zweistündigem Stehenlassen bei 30-400 wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 400 Teilen Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Die dabei auskristallisierende rohe 3 -Methylsulfamyl-4-chlor-diphenylmethan-2'-carbonsäure wird in 400 Teilen Thionylchlorid 2 Stunden auf 500 erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 200 Teilen wasserfreiem flüssigem Ammoniak übergossen.

Nach dem Verdunsten des Ammoniaks und Umkristallisieren des Rückstandes erhält man das 3-Methylsulfamyl-4-chlor-2'-carba- myl-diphenylmethan, welches analog Beispiel 1 mit Kaliumpermanganat zum 1 -0xo-3(3'-methylsulfamyl- 4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin oxydiert wird.

Smp. 2230 unter Zersetzung.

In analoger Weise erhält man
1-Oxo-2-methyl-3-(3'-methylsulfamyl-4'-chlor phenyl)-3-hydroxy-6-chlor-isoindolin,
1 -0xo-3(3 ¯äthylsulf amyl-4'-chlor-phenyl)-3 hydroxy-6-chlor-isoindolin,
1-Oxo-2-methyl-3-(3'-methylsulfamyl-4-chlor phenyl)-3-hydroxy-6-brom-isoindolin,
1-Oxo-2-methyl-3-(3'-methyl-sulfamyl-4'-chlor phenyl)-3-hydroxy-6-nitro-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-methylsulfamyl-4'-chlor-phenyl)-
3-hydroxy-6-methoxy-isoindolin, 1 -Oxo-2-methyl-3-(3'-methylsulfamyl-4'-chlor phenyl)-3-hydroxy-6-carbamyl-isoindolin, 1 -Oxo-2-äthyl-3 -(3'-äthylsulfamyl-4'-chlor phenyl)-3-hydroxy-6-dimethylcarbamyl isoindolin, 1 -Oxo-2-methyl-3 -(3 -methylsullamyl-4'-chlor- phenyl)-hydroxy-6-acetamino-isoindolin,

1-Oxo-3-(3'-methylsulfamyl-4'-methoxy phenyl)-3 -hydroxy-isoindolin,
1-Oxo-2-methyl-3 (3'-methylsulfamyl-4'- methoxy-phenyl) -3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-methylsulfamyl-4'-brom-phenyl)-
3-hydroxy-isoindolin und
1-Oxo-2-methyl-3-(3'-methylsulfamyl-4'-brom phenyl)-3-hydroxy-isoindolin.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isoindolinen der Formel I, EMI3.1 worin Rt ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe, R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R4 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alk- oxy- oder Alkanoylaminogruppe, eine Carboxyl gruppe, eine Nitrogruppe oder eine am Stickstoff atom gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkylreste, einen Polymethylenrest oder den 3 Oxapentylen- (1,5)-rest substituierte Carbamyl oder Sulfamylgruppe und R5 Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedere Alk oxygruppe, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diphenylmethan der Formel II, EMI3.2 worin R4, einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem oxydierenden Mittel behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als oxydierendes Mittel Kaliumpermanganat in schwach saurer bis schwach alkalischer Lösung verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als oxydierendes Mittel Magnesiumpermanganat in schwach saurer bis schwach alkalischer Lösung verwendet.