Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen Es wurde gefunden, dass man zu heterocyclischen Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R eine niedere Alkylgruppe, Hal Chlor, Brom oder Jod, n 1 oder 2 und ein X Wasserstoff, das andere eine S-nied.-Alkylgruppe bedeutet, gelangt, in dem man eine Verbindung der Formel I1 mit einem Acylierungsmittel behandelt,
die acylierte Verbindung der Formel 11I, worin Ac einen niederen aliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeutet, mit einem Halogenalkylamin der Formel IV, worin Hall Chlor oder Brom bedeutet, kondensiert, und das entstan dene Kondensationsprodukt entacyliert.
Als Acylierungsmittel kommen z. B. aliphatische oder aromatische Carbonsäureanhydride oder Car- bonsäurehalogenide in Betracht, wie beispielsweise Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Benzoylchlorid.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Eine Verbindung der For mel 1I, wie beispielsweise S-Methyl-S'(2'-bromphenyl)- 3-amino-dithiohydrochinon, wird mit einem Acylie- rungsmittel, wie z.
B. Acetanhydrid, während meh rerer Stunden erhitzt. überschüssiges Acylierungsmit- tel wird durch Destillation im Vakuum entfernt, und die acylierte Verbindung der Formel III nach Destil lation im Hochvakuum durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, gereinigt. Anschliessend wird die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.
Benzol, Toluol oder Xylol, gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise Na- triumamid, mit einem im gleichen Lösungsmittel ge lösten Halogenalkylamin der Formel IV bei erhöh ter Temperatur umgesetzt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüt telt und die organische Lösung mit verdünnten Mine- ral- oder organischen Säuren extrahiert. Aus der wässerigen Phase wird die Base durch Versetzen mit Alkalilaugen oder Ammoniak ausgeschieden. Nach Aufnahme der als öl erhaltenen Base in Benzol oder einem andern mit Wasser nicht mischbaren Lösungs mittel und Verdampfen des Lösungsmittels unter ver mindertem Druck wird die Base durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und gegebenenfalls mit geeigneten
anorganischen oder organischen Säuren in Salze übergeführt.
Das Endprodukt der Formel I wird dann erhal ten, indem man die acylierte Verbindung mit einem Alkalihydroxyd in einem geeigneten Alkohol, z. B. Kaliumhydroxyd und Methylisobutylcarbinol, wäh rend einiger Stunden erhitzt. Das Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Metho den isoliert und gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze überge führt.
Es war bekannt, dass Endprodukte der Formel I auch durch direkte Kondensation von Verbindungen der Formel II mit Halogenalkylaminen der Formel IV erhalten werden können. Das bekannte Verfahren liefert jedoch nur geringe Ausbeuten, höchstens 20 bis 40 %.
Es war daher nicht vorauszusehen, dass durch das vorliegende Verfahren erheblich bessere Ausbeuten, bis zu 75-80 %, erzielt werden konnten.
Das vorliegende Verfahren ist deshalb, im Gegen satz zum bereits bekannten Verfahren, besonders zur technischen Herstellung der Verfahrensprodukte ge eignet, obwohl es in drei Stufen arbeitet.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten Dithiohydrochinon-Derivate zeichnen sich zum Teil durch gute spasmolytische Wirkung aus. So wirkt das S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl) - 3-[1'-methyl-piper- idyl-(21 - äthyl] - amino-dithiohydrochinon am isolier ten Meerschweinchendarm etwa 15mal stärker spas- molytisch als Papaverin.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können ausserdem als Zwischenprodukte zur Her stellung von Medikamenten verwendet werden, in dem sie beispielsweise zu Phenothiazin-Derivaten cyclisiert werden können.
EMI0002.0017
Im nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Tempera turangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
<I>Beispiel</I> S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-[1'-methyl-piperidyl- (2@-äthyl]-amino-dithiohydrochinon a) S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-acetamino- dithiohydrochinon.
Ein Gemisch von 978 g S-Methyl-S'-(2'-brom- phenyl)-3-aminodithiohydrochinon (Smp. 115-117 ) und 354 cm-' Essigsäureanhydrid wird während 4 Stunden in einem Ölbad von l70 am Rückfluss er hitzt. Darauf wird das überschüssige Essigsäureanhy- drid und die entstandene Essigsäure im Vakuum ab destilliert und der Rückstand im Hochvakuum destil- liert. Die bei einem Druck von 0,05 mm Hg von 170-190 übergehende Hauptfraktion wird aufge fangen und aus der zweifachen Menge Äthanol kri stallisiert.
Das analysenreine S-Methyl-S'-(2'-brom- phenyl)-3-acetamino-dithiohydrochinon schmilzt bei 99-101 (Ausbeute 95 %). b) S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3 - [ 1'-methyl-piperi- dyl-(2')-äthyl]-acetamino-dithiohydrochinon. 204 g S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-acetamino- dithiohydrochinon und 26,
0 g fein pulverisiertes Natriumamid in 810 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während 1 Stunde bei 180 Ölbadtempera- tur am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Ohne das Er hitzten zu unterbrechen, l'ässt man innert 11/2 Stunden eine Lösung von 108 g 2-[1'-Methyl-piperidyl-(21]- 1-chloräthan in 100 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weitem 5 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsge misch abgekühlt und nach Zugabe von 50 g Am moniumchlorid dreimal mit je<B>100</B> cm3 Wasser aus geschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 800 cm3 15 % iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 400 cm3 Benzol und macht ihn mit 200 cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein- alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 800 em3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 200 em3 Wasser ausgewaschen, über Kalium- carbonat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert; nach Abtrennen eines un ter 0,09 mm Hg bis 240 übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 240 bis 2481 destillierende Hauptfraktion auf. Das analy senreine S-Methyl-S'-(2'bromphenyl) - 3 - [ 1' -methyl- piperidyl-(2')-äthyl]-acetamino-dithiohydrochinon hat den Sdp. 244 /0,09 mm Hg (Ausbeute 95 %).
Hydrochlorid: Eine Lösung von 195 g der freien Base in 700 cm3 Isopropanol wird mit isopropanoli- scher Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion ver setzt.
Nach dem Umkristallisieren des kristallin aus gefallenen Salzes erhält man das reine S-Methyl-S'- (2'-bromphenyl) - 3 - [1'-methyl-piperidyl - (2') - äthyl]- acetamino-dithiohydroehinonhydrochlorid vom Smp. 164-166 .
c) S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-[1'-rnethyl- piperidyl-(2')-äthyl]-amino-dithiohydrochinon. 395 g S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-[1'-methyl- piperidyl- (2') - äthyl] - acetamino - dithiohydrochinon, 270g Kaliumhydroxyd und 1700 cm3 Methylisobutyl- carbinol (2-Methyl-4-hydroxy-pentan)
werden wäh rend 5 Stunden unter Rühren bei 180 ölbadtem- peratur am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit zweimal je 400 cm3 Wasser ausgeschüttelt, und die alkoholische Phase im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in der dreifachen Menge abs. Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion ver setzt.
Das erhaltene S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3- [ 1' - methyl-piperidyl - (27-äthyl] - amino-dithiohydro- chinon-hydrochlorid hat den Smp. 194-196 (Aus beute 90ö). Die freie Base siedet unter einem Druck von 0,02 mm Hg- bei 224 .