Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminosäureamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Aminosäureamiden, nämlich von Amiden der N-bis- (/ ?- Chlor-äthyl)-aminosäure der folgenden Formel :
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in welcher R Wasserstoff, einen niederen Alkyl-oder einen Arylrest bezeichnet.
Das Verfahren zur Herstellung der oben definierten neuen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel
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partiell hydrolysiert. Gewünschtenfalls kann das erhaltene Produkt in seine optisch aktiven Komponenten zerlegt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhält- lichen Amide bestehen in der freien Form im allgemeinen aus Kristallen und sind in Wasser etwas loslich, in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Essigsäureäthylester, Aceton, Benzol, Chloroform und Ather, löslich und verhältnismässig schwer löslich in Petroläther u. a.
Die freien Amide besitzen im allgemeinen die Eigenschaft, mit anorganischen sowie organischen Säuren Salze zu bilden, die in Wasser, hei¯em Methanol und heissem Athanol l¯slich, aber in Aceton, Chloroform, Benzol, Essigsäureäthylester und andern schwer löslich sind.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel vor allem gegen maligne Tumoren wirksam.
Es werden vorzugsweise die Salze der neuen Verbindungen mit Säuren hergestellt, aus welchen die freien Basen durch Neutralisieren in Freiheit gesetzt werden können. Für therapeutische Zwecke eignen sich die Salze mit Säuren besser als die Basen.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre optisch aktiven Komponenten, z. B. mittels d-Campher-¯-sulfonsÏure, zerlegt werden.
Beispiel 1
Man löst 10 g N-bis- (ss-Chlor-äthyl)-glycinnitril- hydrochlorid in 20 g konz. Schwefelsäure kalt auf und lϯt die L¯sung eine Nacht stehen. Gibt man sie zu 20 g Eis, so bilden sich wei¯e Kristalle, die fast reines N-bis-(ss-Chlor-äthyl)-glycinamid-bisulfat darstellen. Ausboute : 11 g.
Aus Methanol umkristallisiert, erhält man schuppenartige Kristalle, die einen Zersetzungspunkt von 192 C besitzen. Sie sind unlöslich in Aceton, EssigsÏureÏthylÏther, Chloroform, Benzol und Ather, jedoch löslich in heissem Athanol und heissem Methanol.
Löst man das Bisulfat in Wasser und neutralisiert die L¯sung mit Natriumbicarbonat, so scheiden sich nadelförmige Kristalle von N-bis-(ss-Chlor-äthyl)-gly- cinamid aus, die bei 69 C schmelzen. Aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert, erhält man lange nadelförmige Kristalle vom Smp. 70 C. Löst man die Kristalle in Äther und versetzt die L¯sung mit 1 Mol alkoholischer Salzsäure oder leitet man trockenes HCl-Gas in die Lösung, so bildet sich das Hydrochlorid in Form von Schuppen vom Smp. 145 C. Das Hydrochlorid ist unlöslich in EssigsÏureÏthylester, Aceton, Chloroform, Benzol, Äther, jedoch l¯slich in heissem Methanol und heissem Alkohol.
Beispiel 2
Man löst 20 g N-bis-(ss-Chlor-äthyl)-glycinnitril- hydrochlorid in 100 cm3 30 /oiger Salzsäure und sÏttigt die L¯sung unter Kühlung mit HCl-Gas. Die L¯sung wird über Nacht stehengelassen und anschliessend bei einer unter 40 C liegenden Temperatur eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 14 g N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)glycinamid-hydrochlorid in Form schuppenartiger Kristalle vom Smp. 145 C. Das Pikrat zersetzt sich bei 136-137 C.
Beispiel 3
10 g N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-alaninnitril-hydrochlorid werden unter Kühlen langsam in 20 g konz.
Schwefelsäure eingetragen. Man lässt das Gemisch über Nacht stehen. Das Gemisch wird dann unter Umrühren mit 30 g Eis vermischt. Dabei scheidet sich N-bis- (ss-Chlor-äthyl)-alaninamid-bisulfat ab.
Ausbeute : 10 g. L¯st man das Bisulfat in Wasser und neutralisiert die L¯sung, so bilden sich Kristalle von N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-alaninamid. Smp. 78 bis 79 C. Man filtriert die Kristalle ab und extrahiert das Filtrat mit Benzol. Man löst das abgeschiedene Amid im Benzolextrakt, trocknet die L¯sung mit Kaliumcarbonat und leitet trockenes HCl-Gas unter Kühlung in die L¯sung ein. Es scheiden sich 8 g N-bis-(ss-Chlor-äthyl)-alaninamid-hydrochlorid ab.
Nach Umkristallisierung aus Methanol schmilzt das Produkt bei 189-190 C. Es ist unlöslich in EssigsÏureÏthylester, Benzol, Ather, schwer l¯slich in Aceton und löslich in Methanol. Das Pikrat schmilzt unter Zersetzung bei 155-157 C.
Die auf diese Weise erhaltene, optisch inaktive Verbindung kann in bekannter Weise in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt werden. Löst man zum Beispiel 213 g (1 Mol) d, 1-N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-alaninamid und 232 g (1 Mol) d-Campher-¯-sulfonsÏure unter Erwärmung in einem Gemisch von 475 cm3 Methanol und 2080 cm3 Aceton und kühlt die Lösung ab, so erhält man 250 g kristallines d, l-N-bis- ( 8-Chlor-äthyl)-alaninamid-campher-sulfonat, das sich bei 135-137 C zersetzt.
Durch fraktionierte Kristallisierung aus einem Gemisch von 465 cm3 Methanol und 1750 cm3 Aceton erhält man 120 g tafelförmige Kristalle von l-N-bis- (ss-Chlor-äthyl)- alaninamid-campher-sulfonat, das bei 150-151 C unter Zersetzung schmilzt.
[a] 13¯ D = + 3, 3 (3, 0 %ige wϯrige L¯sung).
L¯st man 111 g dieser Substanz in 555 cm3 Wasser und stellt die L¯sung mit 30"/piger Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch, so scheiden sich 42 g optisch aktiver freier Base vom Smp. 70 bis 720 C ab.
[a] X6 = -57¯ (3 %ige alkoholische L¯sung).
Man l¯st 40 g dieser Base in 200 cm3 Benzol und leitet nach dem Trocknen der L¯sung mit einer kleinen Menge Calciumchlorid trockenes HCl-Gas ein. Es bilden sich 45 g 1-N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)alaninamid-hydrochlorid vom Smp. 189-191 C.
[α]15¯ D = -17¯ (3, 0 %ige wϯrige L¯sung).
L¯st man das racemische N-bis-(ss-Chlor-äthyl)- alaninamid und d-Campher-ss-sulfonsäure in warmem absolutem Alkohol und kühlt die L¯sung ab, so erhÏlt man d-N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-alaninamid-cam phersulfonat (Zersetzungspunkt : 140-145 C) neben einer kleinen Menge der 1-Verbindung. Durch fraktionierte Kristallisierung von 210 g des erhaltenen Produktes aus 840 cm3 absolutem Alkohol erhält man d-N-bis-(ss-chlor-äthyl)-alaninamid-camphersul- fonat, das unter Zersetzung bei 146-149 C schmilzt. Durch Umkristallisierung des Produktes aus 750 cm3 absolutem Alkohol werden 115 g schuppen- artiger Kristalle erhalten, die unter Zersetzung bei 151-152¯C schmelzen.
Behandelt man diese Verbindung mit Alkali, so erhält man d-N-bis-(ss-Chlor- äthyl)-alaninamid, Smp. : 76-77 C.
[a] 21¯ D = + 40,0¯ (3, 0 /o. ige alkoholische Lösung).
Das Hydrochlorid zeigt eine optische Drehung von [a] 22* + 121, (3, 0 %ige wässrige L¯sung).
Beispiel 4
13 g α-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-amino-α-phenyl-aceto- nitril werden einem Gemisch von 10 cm3 konz.
Schwefelsäure und 1 cm3 Wasser zugegeben. Man lässt die erhaltene L¯sung über Nacht stehen. Die Reaktionslösung wird dann auf Eis gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man α-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-amino-α- phenyl-acetamid-bisulfat. Ausbeute : 9 g ; Smp. 158 bis 160 C. Löst man diese Substanz in Wasser, neutralisiert die L¯sung mit Natriumbicarbonat und kri stallisiert die hierbei entstandenen Kristalle aus Alkohol um, so erhält man a-bis-(ss-chlor-äthyl)-amino-a phenyl-acetamid vom Smp. 101-102 C.