Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminosäureamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Aminosäureamiden, nämlich von Amiden der N-bis- (/ ?- Chlor-äthyl)-aminosäure der folgenden Formel :
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in welcher R Wasserstoff, einen niederen Alkyl-oder einen Arylrest bezeichnet.
Das Verfahren zur Herstellung der oben definierten neuen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel
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partiell hydrolysiert. Gewünschtenfalls kann das erhaltene Produkt in seine optisch aktiven Komponenten zerlegt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhält- lichen Amide bestehen in der freien Form im allgemeinen aus Kristallen und sind in Wasser etwas loslich, in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Essigsäureäthylester, Aceton, Benzol, Chloroform und Ather, löslich und verhältnismässig schwer löslich in Petroläther u. a.
Die freien Amide besitzen im allgemeinen die Eigenschaft, mit anorganischen sowie organischen Säuren Salze zu bilden, die in Wasser, hei¯em Methanol und heissem Athanol l¯slich, aber in Aceton, Chloroform, Benzol, Essigsäureäthylester und andern schwer löslich sind.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel vor allem gegen maligne Tumoren wirksam.
Es werden vorzugsweise die Salze der neuen Verbindungen mit Säuren hergestellt, aus welchen die freien Basen durch Neutralisieren in Freiheit gesetzt werden können. Für therapeutische Zwecke eignen sich die Salze mit Säuren besser als die Basen.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre optisch aktiven Komponenten, z. B. mittels d-Campher-¯-sulfonsÏure, zerlegt werden.
Beispiel 1
Man löst 10 g N-bis- (ss-Chlor-äthyl)-glycinnitril- hydrochlorid in 20 g konz. Schwefelsäure kalt auf und lϯt die L¯sung eine Nacht stehen. Gibt man sie zu 20 g Eis, so bilden sich wei¯e Kristalle, die fast reines N-bis-(ss-Chlor-äthyl)-glycinamid-bisulfat darstellen. Ausboute : 11 g.
Aus Methanol umkristallisiert, erhält man schuppenartige Kristalle, die einen Zersetzungspunkt von 192 C besitzen. Sie sind unlöslich in Aceton, EssigsÏureÏthylÏther, Chloroform, Benzol und Ather, jedoch löslich in heissem Athanol und heissem Methanol.
Löst man das Bisulfat in Wasser und neutralisiert die L¯sung mit Natriumbicarbonat, so scheiden sich nadelförmige Kristalle von N-bis-(ss-Chlor-äthyl)-gly- cinamid aus, die bei 69 C schmelzen. Aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert, erhält man lange nadelförmige Kristalle vom Smp. 70 C. Löst man die Kristalle in Äther und versetzt die L¯sung mit 1 Mol alkoholischer Salzsäure oder leitet man trockenes HCl-Gas in die Lösung, so bildet sich das Hydrochlorid in Form von Schuppen vom Smp. 145 C. Das Hydrochlorid ist unlöslich in EssigsÏureÏthylester, Aceton, Chloroform, Benzol, Äther, jedoch l¯slich in heissem Methanol und heissem Alkohol.
Beispiel 2
Man löst 20 g N-bis-(ss-Chlor-äthyl)-glycinnitril- hydrochlorid in 100 cm3 30 /oiger Salzsäure und sÏttigt die L¯sung unter Kühlung mit HCl-Gas. Die L¯sung wird über Nacht stehengelassen und anschliessend bei einer unter 40 C liegenden Temperatur eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 14 g N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)glycinamid-hydrochlorid in Form schuppenartiger Kristalle vom Smp. 145 C. Das Pikrat zersetzt sich bei 136-137 C.
Beispiel 3
10 g N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-alaninnitril-hydrochlorid werden unter Kühlen langsam in 20 g konz.
Schwefelsäure eingetragen. Man lässt das Gemisch über Nacht stehen. Das Gemisch wird dann unter Umrühren mit 30 g Eis vermischt. Dabei scheidet sich N-bis- (ss-Chlor-äthyl)-alaninamid-bisulfat ab.
Ausbeute : 10 g. L¯st man das Bisulfat in Wasser und neutralisiert die L¯sung, so bilden sich Kristalle von N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-alaninamid. Smp. 78 bis 79 C. Man filtriert die Kristalle ab und extrahiert das Filtrat mit Benzol. Man löst das abgeschiedene Amid im Benzolextrakt, trocknet die L¯sung mit Kaliumcarbonat und leitet trockenes HCl-Gas unter Kühlung in die L¯sung ein. Es scheiden sich 8 g N-bis-(ss-Chlor-äthyl)-alaninamid-hydrochlorid ab.
Nach Umkristallisierung aus Methanol schmilzt das Produkt bei 189-190 C. Es ist unlöslich in EssigsÏureÏthylester, Benzol, Ather, schwer l¯slich in Aceton und löslich in Methanol. Das Pikrat schmilzt unter Zersetzung bei 155-157 C.
Die auf diese Weise erhaltene, optisch inaktive Verbindung kann in bekannter Weise in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt werden. Löst man zum Beispiel 213 g (1 Mol) d, 1-N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-alaninamid und 232 g (1 Mol) d-Campher-¯-sulfonsÏure unter Erwärmung in einem Gemisch von 475 cm3 Methanol und 2080 cm3 Aceton und kühlt die Lösung ab, so erhält man 250 g kristallines d, l-N-bis- ( 8-Chlor-äthyl)-alaninamid-campher-sulfonat, das sich bei 135-137 C zersetzt.
Durch fraktionierte Kristallisierung aus einem Gemisch von 465 cm3 Methanol und 1750 cm3 Aceton erhält man 120 g tafelförmige Kristalle von l-N-bis- (ss-Chlor-äthyl)- alaninamid-campher-sulfonat, das bei 150-151 C unter Zersetzung schmilzt.
[a] 13¯ D = + 3, 3 (3, 0 %ige wϯrige L¯sung).
L¯st man 111 g dieser Substanz in 555 cm3 Wasser und stellt die L¯sung mit 30"/piger Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch, so scheiden sich 42 g optisch aktiver freier Base vom Smp. 70 bis 720 C ab.
[a] X6 = -57¯ (3 %ige alkoholische L¯sung).
Man l¯st 40 g dieser Base in 200 cm3 Benzol und leitet nach dem Trocknen der L¯sung mit einer kleinen Menge Calciumchlorid trockenes HCl-Gas ein. Es bilden sich 45 g 1-N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)alaninamid-hydrochlorid vom Smp. 189-191 C.
[α]15¯ D = -17¯ (3, 0 %ige wϯrige L¯sung).
L¯st man das racemische N-bis-(ss-Chlor-äthyl)- alaninamid und d-Campher-ss-sulfonsäure in warmem absolutem Alkohol und kühlt die L¯sung ab, so erhÏlt man d-N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-alaninamid-cam phersulfonat (Zersetzungspunkt : 140-145 C) neben einer kleinen Menge der 1-Verbindung. Durch fraktionierte Kristallisierung von 210 g des erhaltenen Produktes aus 840 cm3 absolutem Alkohol erhält man d-N-bis-(ss-chlor-äthyl)-alaninamid-camphersul- fonat, das unter Zersetzung bei 146-149 C schmilzt. Durch Umkristallisierung des Produktes aus 750 cm3 absolutem Alkohol werden 115 g schuppen- artiger Kristalle erhalten, die unter Zersetzung bei 151-152¯C schmelzen.
Behandelt man diese Verbindung mit Alkali, so erhält man d-N-bis-(ss-Chlor- äthyl)-alaninamid, Smp. : 76-77 C.
[a] 21¯ D = + 40,0¯ (3, 0 /o. ige alkoholische Lösung).
Das Hydrochlorid zeigt eine optische Drehung von [a] 22* + 121, (3, 0 %ige wässrige L¯sung).
Beispiel 4
13 g α-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-amino-α-phenyl-aceto- nitril werden einem Gemisch von 10 cm3 konz.
Schwefelsäure und 1 cm3 Wasser zugegeben. Man lässt die erhaltene L¯sung über Nacht stehen. Die Reaktionslösung wird dann auf Eis gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man α-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-amino-α- phenyl-acetamid-bisulfat. Ausbeute : 9 g ; Smp. 158 bis 160 C. Löst man diese Substanz in Wasser, neutralisiert die L¯sung mit Natriumbicarbonat und kri stallisiert die hierbei entstandenen Kristalle aus Alkohol um, so erhält man a-bis-(ss-chlor-äthyl)-amino-a phenyl-acetamid vom Smp. 101-102 C.
Process for the preparation of N-substituted amino acid amides
The present invention relates to a process for the preparation of new N-substituted amino acid amides, namely of amides of the N-bis- (/? - chloro-ethyl) amino acid of the following formula:
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in which R denotes hydrogen, a lower alkyl or an aryl radical.
The process for the preparation of the above-defined new compounds according to the present invention is characterized in that one uses a compound of the following formula
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partially hydrolyzed. If desired, the product obtained can be broken down into its optically active components.
The amides obtainable by the present process generally consist of crystals in their free form and are somewhat soluble in water, and are relatively difficult to dissolve in organic solvents such as methanol, ethanol, ethyl acetate, acetone, benzene, chloroform and ether soluble in petroleum ether u. a.
The free amides generally have the property of forming salts with inorganic and organic acids which are soluble in water, hot methanol and hot ethanol, but are sparingly soluble in acetone, chloroform, benzene, ethyl acetate and others.
The new compounds are particularly effective as medicaments against malignant tumors.
The salts of the new compounds with acids, from which the free bases can be set free by neutralization, are preferably prepared. For therapeutic purposes, the salts with acids are better than the bases.
The compounds obtained by the present process can, if desired, be converted into their optically active components, eg. B. by means of d-camphor-¯-sulfonic acid, are decomposed.
example 1
Dissolve 10 g of N-bis- (s-chloro-ethyl) -glycinnitril- hydrochloride in 20 g of conc. Sulfuric acid and let the solution stand for one night. If you add it to 20 g of ice, white crystals form, which are almost pure N-bis- (ß-chloro-ethyl) -glycinamide bisulfate. Output: 11 g.
Recrystallized from methanol, flake-like crystals with a decomposition point of 192 ° C. are obtained. They are insoluble in acetone, ethyl acetate, chloroform, benzene and ether, but soluble in hot ethanol and hot methanol.
If the bisulphate is dissolved in water and the solution is neutralized with sodium bicarbonate, needle-shaped crystals of N-bis- (ss-chloro-ethyl) -glycine amide separate out and melt at 69 ° C. Recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether, long needle-shaped crystals with a melting point of 70 ° C. are obtained. If the crystals are dissolved in ether and 1 mol of alcoholic hydrochloric acid is added to the solution, or if dry HCl gas is passed into the solution, this forms the hydrochloride is in the form of flakes with a melting point of 145 C. The hydrochloride is insoluble in ethyl acetate, acetone, chloroform, benzene, and ether, but is soluble in hot methanol and hot alcohol.
Example 2
20 g of N-bis (ss-chloro-ethyl) -glycine nitrile hydrochloride are dissolved in 100 cm3 of 30% hydrochloric acid and the solution is saturated with HCl gas while cooling. The solution is left to stand overnight and then evaporated at a temperature below 40 C. The residue is washed out with ethyl acetate and recrystallized from methanol. 14 g of N-bis (¯-chloro-ethyl) glycine amide hydrochloride are obtained in the form of flaky crystals with a melting point of 145 C. The picrate decomposes at 136-137 C.
Example 3
10 g of N-bis (¯-chloro-ethyl) alanine nitrile hydrochloride are slowly dissolved in 20 g of conc.
Sulfuric acid entered. The mixture is left to stand overnight. The mixture is then mixed with 30 g of ice with stirring. In the process, N-bis- (ss-chloro-ethyl) alaninamide bisulfate separates out.
Yield: 10 g. If the bisulfate is dissolved in water and the solution neutralized, crystals of N-bis- (¯-chloro-ethyl) -alaninamide are formed. Mp. 78 to 79 ° C. The crystals are filtered off and the filtrate is extracted with benzene. The separated amide is dissolved in the benzene extract, the solution is dried with potassium carbonate and dry HCl gas is introduced into the solution with cooling. 8 g of N-bis- (ss-chloro-ethyl) alaninamide hydrochloride are deposited.
After recrystallization from methanol, the product melts at 189-190 ° C. It is insoluble in ethyl acetate, benzene, ether, sparingly soluble in acetone and soluble in methanol. The picrate melts with decomposition at 155-157 C.
The optically inactive compound obtained in this way can be broken down into its optically active components in a known manner. For example, 213 g (1 mol) of d, 1-N-bis (¯-chloro-ethyl) -alaninamide and 232 g (1 mol) of d-camphor-¯-sulfonic acid are dissolved in a mixture of 475 cm3 of methanol with warming and 2080 cm3 of acetone and if the solution cools, 250 g of crystalline d, lN-bis- (8-chloro-ethyl) -alaninamide-camphor-sulfonate are obtained, which decomposes at 135-137 ° C.
Fractional crystallization from a mixture of 465 cm3 of methanol and 1750 cm3 of acetone gives 120 g of tabular crystals of 1-N-bis- (β-chloroethyl) alaninamide camphor sulfonate, which melts at 150-151 ° C. with decomposition.
[a] 13¯ D = + 3, 3 (3.0% aqueous solution).
If 111 g of this substance are dissolved in 555 cm3 of water and the solution is made slightly alkaline with 30 "/ piger potassium carbonate solution, 42 g of optically active free base with a melting point of 70 to 720 ° C are deposited.
[a] X6 = -57¯ (3% alcoholic solution).
40 g of this base are dissolved in 200 cm3 of benzene and, after the solution has dried, dry HCl gas is introduced with a small amount of calcium chloride. 45 g of 1-N-bis- (¯-chloro-ethyl) alaninamide hydrochloride with a melting point of 189-191 ° C. are formed.
[α] 15¯ D = -17¯ (3.0% aqueous solution).
Dissolve the racemic N-bis- (ß-chloro-ethyl) -alaninamide and d-camphor-ß-sulfonic acid in warm absolute alcohol and cool the solution down to obtain dN-bis (¯-chlorine -Ïthyl) -alaninamide-cam phersulfonat (decomposition point: 140-145 C) in addition to a small amount of the 1-compound. Fractional crystallization of 210 g of the product obtained from 840 cm3 of absolute alcohol gives d-N-bis- (β-chloro-ethyl) -alaninamide camphorsulfonate, which melts at 146-149 ° C. with decomposition. Recrystallization of the product from 750 cm3 of absolute alcohol gives 115 g of flake-like crystals which melt with decomposition at 151-152 ° C.
If this compound is treated with alkali, then d-N-bis- (ss-chloroethyl) alaninamide, mp: 76-77 C.
[a] 21¯ D = + 40.0¯ (3.0 / o. alcoholic solution).
The hydrochloride shows an optical rotation of [a] 22 * + 121, (3.0% aqueous solution).
Example 4
13 g of α-bis (¯-chloro-ethyl) -amino-α-phenyl-acetonitrile are added to a mixture of 10 cm3 of conc.
Sulfuric acid and 1 cm3 of water were added. The solution obtained is left to stand overnight. The reaction solution is then poured onto ice, whereupon crystals separate out. Recrystallization from alcohol gives α-bis (¯-chloro-Ïthyl) -amino-α-phenyl-acetamide-bisulfate. Yield: 9 g; Melting point 158 to 160 ° C. If this substance is dissolved in water, the solution is neutralized with sodium bicarbonate and the resulting crystals crystallize from alcohol, a-bis- (ss-chloro-ethyl) -amino-a is obtained phenyl-acetamide of m.p. 101-102 C.