DE2109290A1 - Vasodilating n-(nicotinyloxy-alkyl)-nicotinamides - Google Patents

Vasodilating n-(nicotinyloxy-alkyl)-nicotinamides

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DE2109290A1
DE2109290A1 DE19712109290 DE2109290A DE2109290A1 DE 2109290 A1 DE2109290 A1 DE 2109290A1 DE 19712109290 DE19712109290 DE 19712109290 DE 2109290 A DE2109290 A DE 2109290A DE 2109290 A1 DE2109290 A1 DE 2109290A1
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Pierre Veyrier Baudet (Schweiz)
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Sopharma S. A., Genf; Baudet, Pierre, Veyrier; (Schweiz)
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    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Abstract

Vasodilating N-(nicotinyloxy-alkyl)-nicotinamides. Title cpds. of the formula nicotinyl-NR1R2 (where R1 is H, Me, Et, Pr, Bu, CH2Ph, Ph, nicotinyloxymethyl, or 2-nicotinyloxyethyl and R2 is nicothinyloxymethyl, 2-nicotinyloxyethyl, bis- or tris-(nicotinyloxymethyl)-methyl, 1,2-bis-(nicotinyloxy)-ethyl or 2,3-tris-(nicotinyloxy)-propyl), which are peripheral vasodilators, are prepd. by reacting nicotinic acid or a functional deriv. thereof with an appropriate amino-alcohol (1 mol nicotinic acid for each NH2 and OH group). N-(Nicotinyloxymethyl)-nicotinamide can also be prepd. by reacting nicotinamide with HCHO and esterifying the resulting N-hydroxymethyl-nicotinamide with nicotinic acid or a function deriv. thereof.

Description

Amide mit mindestens zwei Nicotinylgruppen. Amides with at least two nicotinyl groups.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Amide, die wenigstenß zwei Nicotinylreste enthalten und die allgemeine Formel besitzen.The present invention relates to amides, the at least two nicotinyl radicals included and the general formula own.

In dieser Formel bedeuten: R1 Wasserstoff, Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Benzyl, Phenyl, -CH2-O-Nicotinyl oder -CH2CH2-O-Nicotinyl, und Diese neuen Amide besitzen eine grosse therapeutische Wirksamkeit für die Erweiterung der peripheren Btgef«sse.In this formula: R1 denotes hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, benzyl, phenyl, -CH2-O-nicotinyl or -CH2CH2-O-nicotinyl, and These new amides have great therapeutic effectiveness for the expansion of the peripheral blood vessels.

Beispiele rUr die erfindungsgemässen neuen Amide sind Man kann diese neuen Amide herstellen, indem man Nicotinsäure oder eines ihrer funktionellen Derivate (beispielsweise das Säurobromid, -chlorid, -anhydrid oder -azid oder einen Ester) mit einem ntsprechenden Aminoalkohol umsetzt, wobei man so viel Mol Säure oder funktionelles Säurederivat verwendet, als Amino-und Hydroxylgruppen im Aminoalkohol vorhanden sind. Man kann die Aminogruppe und die Hydroxylgruppe gleichzeitig umsetzen, jedoch ist es auch möglich, zuerst die Aminogruppe und erst nachher die Hydroxylgruppe(n) umzusetzen. Schliesslich ist es auch möglich, zunächst die Aminogruppe in bekannter Weise zu schützen und dann die Hydroxylgruppe zu varestern, worauf man die nun wieder ungeschützte Aminogruppe umsetzt. Alle diese Verfahren sind an sich bekannt.Examples of the novel amides according to the invention are These new amides can be prepared by reacting nicotinic acid or one of its functional derivatives (for example the acid bromide, chloride, anhydride or azide or an ester) with an appropriate amino alcohol, using as many moles of acid or functional acid derivative as Amino and hydroxyl groups are present in the amino alcohol. The amino group and the hydroxyl group can be converted at the same time, but it is also possible to convert the amino group first and only afterwards the hydroxyl group (s). Finally, it is also possible first to protect the amino group in a known manner and then to varesterify the hydroxyl group, whereupon the amino group which is now unprotected again is reacted. All of these methods are known per se.

Beispiel 1 Man 18st 25,35 g t0,179 Mol) Nichtinsäurochlorid in 200 ml wassarfreiem Methylenchlorid, kahlt diese Lösung auf -10 bis -5°C ab und gibt tropfenweise unter starkem Rühren eine Lösung von 18,11 g (0,18 Mol) Triaethylamin und 5,46 g (0,09 Mol) 2-Aminoaethanol in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid zu. Man verdampft das LÈsungsmittel und nimmt den Rückstand in Tetrahydrofuran auf. Das unlösliche Triaethylaminchlorhydrat wird durch Filtrieren entfernt. Der Rückstand aus der eingedamften Tetrahydrofuranlösung wird in einer Mischung von Methanol-Aether (1:1) aufgenommen und daraus werden durch Kristallisation bei 40c 18,2 g (75% d. Th.) N-(2-Nicotinoyl-aethyl)-niectinamid der Formel Nicotinyl-NH-CH2-CH2O-nicotinyl gewonnen. Man kristallisiert bei -2O0C aus Methanol um.Example 1 One 18st 25.35 g t 0.179 mol) of non-acid chloride in 200 ml of anhydrous methylene chloride, this solution cools to -10 to -5 ° C and gives dropwise with vigorous stirring a solution of 18.11 g (0.18 mol) triethylamine and 5.46 g (0.09 mol) of 2-amino-ethanol in 100 ml of anhydrous methylene chloride. The solvent is evaporated and the residue is taken up in tetrahydrofuran. The insoluble triethylamine chlorohydrate is removed by filtration. The residue from the evaporated tetrahydrofuran solution is in a mixture of methanol-ether (1: 1) and from this 18.2 g (75% of theory) are obtained by crystallization at 40c. Th.) N- (2-nicotinoyl-ethyl) -niectinamide of the formula nicotinyl-NH-CH2-CH2O-nicotinyl won. It is recrystallized from methanol at -2O0C.

F 118,5 - 1200C; E w 6594 A 264 nm (Methanol) C14H13N3O3: C 61,95 : H 4,83 ; N 15,50% IR (Nujol): W NH 1 3295 cm-¹; #C=O Amid I 8 1635 cm-¹; # C=O Wicotinylester = 1715 cm-¹; # C=O Amid II = 1545 cm-¹; arm. : 1590 cm 1.F 118.5-1200C; E w 6594 A 264 nm (methanol) C14H13N3O3: C 61.95: H 4.83; N 15.50% IR (Nujol): W NH 1 3295 cm-1; # C = O amide I 8 1635 cm-1; # C = O wicotinyl ester = 1715 cm-1; # C = O amide II = 1545 cm-1; poor. : 1590 cm 1.

An Stelle von Methylenchlorid kann man auch Tetrahydrofuran als Lösungsmittel für das 2-Aminoaethanol verwenden. Das Nicoti.nsSurechlorid kann durch das Chlorhydrat ersetzt werden, wobei man dann o,36 Mol Triaethylamin anwendet. Instead of methylene chloride, tetrahydrofuran can also be used as a solvent use for the 2-aminoethanol. The nicotine acid chloride can be replaced by the chlorohydrate are replaced, in which case 0.36 moles of triethylamine are used.

Beispiel 2 Man gibt 22,1 g (0,18 Mol) Nicotinsäure zu 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung auf 500 ab und gibt langsam tropfenweise eine Losung von 17 ml (0,18 Mol) Aethylchlorformiat in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach beendeter Zugabe wartet man zwanzig Minuten und gibt dann unter Rühren tropfenweise bei 5 bis 70C eine Lösung von 5,46 g (o,09 Mol) 2-Aminoaethanol und 18,11 g Triaethylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Dreissig Minuten nach beendeter Zugabe filtriert man das ausgeschiedene Triaethylaminchlorhydrat ab und dampft die Lösung ein. Durch Digerieren des Rückstands mit Aether erhält man Kristalle des gleichen Produkts wie im Beispiel 1, welche man in einer Mothanol-Acthermischung und dann aus Methanol bei -20°C umkristallisiert. Man erhält 15 g (62% d. Th.).Example 2 22.1 g (0.18 mol) of nicotinic acid are added to 200 ml of anhydrous Tetrahydrofuran, the solution cools to 500 and is slowly added dropwise Solution of 17 ml (0.18 mol) of ethyl chloroformate in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran to. After the addition has ended, wait twenty minutes and then add while stirring dropwise at 5 to 70C a solution of 5.46 g (0.09 mol) of 2-amino ethanol and 18.11 g of triaethylamine in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added. Thirty minutes after the addition has ended, the precipitated triethylamine chlorohydrate is filtered off and evaporates the solution. Obtained by digesting the residue with ether one crystals of the same product as in Example 1, which one in a Mothanol-Acthermixture and then recrystallized from methanol at -20 ° C. 15 g (62% of theory) are obtained.

Man kann das Tetrahydrofuran durch Methylenchlorid oder Chloroform ersetzen, wobei man das Triaethylaminchlorhydrat durch Aufnehmen des Reaktionsproduktes in Tetrahydrofuran entfernt. The tetrahydrofuran can be replaced by methylene chloride or chloroform replace the triaethylamine chlorohydrate by taking up the reaction product removed in tetrahydrofuran.

Beispiel 3 Man löst 221 g (0,18 Mol) Nicotinsäure in 200 ml Methylenchlorid und rAgt 5,46 g (0,09 Mol) 2-Aminoaethanol zu. Zu die ser Suspension gibt man 33 g (0,18 Mol) Dicyclohexylcarbocilmild.Example 3 221 g (0.18 mol) of nicotinic acid are dissolved in 200 ml of methylene chloride and adds 5.46 g (0.09 mol) of 2-amino-ethanol. 33 is added to this suspension g (0.18 mole) of dicyclohexylcarbocilmild.

Es bildet sich rasch ein Niederschlag von Dioyclohexylharnatoff.A precipitate of dioyclohexylurate quickly forms.

Man lässt während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und filtriert diesen Harnstoff ab. Der Eindampfrückstand wird dann mit tether extrahiert. Die unlösliche Fraktion wird zunichst aus liner hathanol-Aethermischung (1:1) und dann aus Methanol bei -200C schristallisiert. Man erhält 17 g (70X d. Th.) dos gleichen Protes wie gemäss Beispiel 1.The mixture is left to stand at room temperature for 18 hours and filtered this urea from. The evaporation residue is then extracted with tether. the insoluble fraction is first made from a liner hathanol-ether mixture (1: 1) and then crystallized from methanol at -200C. 17 g (70X of theory) of the same are obtained Protes as in example 1.

Beispiel 4 Man kann das N-(2-Hydroxyaethyl)-nicotlnamid durch Aminolyse von Aethylnicotinat mit 2-Aminoaethanol oder mittels eines gemischten Hicotinsäureanhydrids oder mittels des symmetrischen Nicotinsäurcanhydrids oder mittels des Nicotinsäurechlorids herstellen. Die Veresterung dieses Amids kann in einem aprotischen Lösungsmittel mittels Durchleiten von Chlorwasserstoffgas oder mittels Thionylchlorid bei -100C erfolgen.Example 4 The N- (2-Hydroxyaethyl) nicotlnamide can be obtained by aminolysis of ethyl nicotinate with 2-amino ethanol or by means of a mixed hicotinic anhydride or by means of the symmetrical nicotinic acid canhydride or by means of the nicotinic acid chloride produce. The esterification of this amide can be carried out in an aprotic solvent by passing through hydrogen chloride gas or by means of thionyl chloride at -100C take place.

Man kann die Veresterung auch gemäss den Beispielen 1, 2, 3 und 5 vornehmen. The esterification can also be carried out according to Examples 1, 2, 3 and 5 make.

Beispiel 5 Zu einer Lösung von 45,3 g (0,3 Mol) Aethylnicotinat in 250 ml Aethanol gibt man 25,4 g wasserfreies Hydrazin. Man kocht 5 Stunden am Rückfluse, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert das Hydrazid (F 160-161°C). Dieses wird in 120 ml 2n-HCl gelöst. Man kühlt die Lösung auf OOC und gibt unter Ruhren tropfenweise 25 g Natriumnitrit in 70 ml Wasser zu. Nach einer Stunde wird auf dem Wasserbad bei 30-35°C unter vermindertem Druck eingedampft. Der aus Nicotinylazid bestehende Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Man kühlt diese Ldsung auf 5-lG°C und gibt tropfenweise eine Lösung von 9,04 g (0,15 Mol) 2-Aminoaethanol in 120 ml Methylenchlorid zu. Nach 5 Stunden dampft man ein und extrahiert den Rdekstand mit Aether. Die Umkristallisation gemäss den vorangehenden Beispielen ergibt 17,3 g (70,7% d. Th.) des gleichen Produktes wie im Beispiel 1.Example 5 To a solution of 45.3 g (0.3 mol) of ethyl nicotinate in 250 ml of ethanol are added to 25.4 g of anhydrous hydrazine. It is boiled on reflux for 5 hours, the solvent evaporates and the hydrazide crystallizes (F 160-161 ° C). This is dissolved in 120 ml of 2N HCl. The solution is cooled to OOC and added with stirring 25 g of sodium nitrite in 70 ml of water are added dropwise. After an hour, the Evaporated water bath at 30-35 ° C under reduced pressure. The one from nicotinylazide existing residue is dissolved in 250 ml of methylene chloride. You cool this solution to 5-1G ° C. and a solution of 9.04 g (0.15 mol) of 2-aminoethanol is added dropwise in 120 ml of methylene chloride. After 5 hours, it is evaporated and the residue is extracted with ether. Recrystallization according to the preceding examples gives 17.3 g (70.7% of theory) of the same product as in Example 1.

Beispiel 6 Man stellt den Ester aus Nicotinsäure und 2-*minoaethznol durch Umsetzen von Anhydriden oder des Chlorids der Nicotinsäure mit 2-Aminoaethanolchlorhydrat oder mit N-Carbobenzyloxycarbonyl, N-Triflucracstyl, N-Formyl, N-tert-Butyloxycarbonylaethanolamin oder einem anderswie am Stickstoff geschützten 2-Aminoaethanol her. Zur Veresterung der Nicotinsäure mit dem Hydroxyl des 2-Aminoaethanols kann man ein protonenkatalysi.rtes Veresterungsverfahren anwenden.Example 6 The ester is prepared from nicotinic acid and 2- * minoaethznol by reacting anhydrides or the chloride of nicotinic acid with 2-aminoethanol chlorohydrate or with N-carbobenzyloxycarbonyl, N-triflucracstyl, N-formyl, N-tert-butyloxycarbonylaethanolamine or a 2-aminoethanol which is otherwise protected on nitrogen. For esterification of nicotinic acid with the hydroxyl of 2-aminoethanol can be a proton-catalyzed Apply esterification process.

Beispiel 7 Zu einer Suapension von 12,3 g (0,1 Mol) Nicotinamid und 1 g wasserfreiem Natriumcarbonat in einem Lösungsmittel gibt man 12 ml 37%igen Formaldehyd (0,15 Mol). Man schüttelt die Mischung und kocht während 5 Stunden am Rückfluss. Der Eindampfrückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und aus dem Extrakt erhält man durch Zugabe von Aether kristallisiert es N-(Hydroxymethyl)-niootinamid. Dessen Nicotinat kann nach den Beispielen 1-6 hergestellt werden Beispiel 8 Eine Lösung von 12,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol in 250 ml Pyridin wird auf 0°C abgekühlt. Man gibt zu dieser Lösung 111,48 ml (0,8 Mol) Triaethylamin und dann in kleinen Portionen unter Rühren 71,24 g (0,4 Mol) Nicotinsäurachlorid-chlorhydrat. Man erhöht die Temperatur während einigen Minuten auf 700C und verdampft dann das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran aufgenommen und das unlösliche Triaethylamin-Chlorhydrat abfiltriert. Der Eindampfrückatand des Filtrats wird in Aethylacetat gelöst, aus welchem das N-[tris(Nicotinoyl-methyl)-methyl;--nicotinamid der Formel: kristallisiert. F - l45l46,50; Mg 541,52.Example 7 To a suspension of 12.3 g (0.1 mol) of nicotinamide and 1 g of anhydrous sodium carbonate in a solvent are added 12 ml of 37% strength formaldehyde (0.15 mol). The mixture is shaken and refluxed for 5 hours. The evaporation residue is extracted with methylene chloride and N- (hydroxymethyl) -niootinamide is obtained from the extract by adding ether. Its nicotinate can be prepared according to Examples 1-6. Example 8 A solution of 12.1 g (0.1 mol) of 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol in 250 ml of pyridine is cooled to 0.degree. 111.48 ml (0.8 mol) of triethylamine are added to this solution and then 71.24 g (0.4 mol) of nicotinic acid chloride chlorohydrate in small portions with stirring. The temperature is increased to 70 ° C. over a few minutes and the solvent is then evaporated off. The residue is taken up in tetrahydrofuran and the insoluble triaethylamine chlorohydrate is filtered off. The evaporation residue of the filtrate is dissolved in ethyl acetate, from which the N- [tris (nicotinoyl-methyl) -methyl; - nicotinamide of the formula: crystallized. F - 145-146.50; Mg 541.52.

Analyse: ber. G 62,10 H 4,28 N 12,93$ gef. C 62,10 H 4,15 N 12,85% Beispiel 9 Zu einer Suspension von 30,75 g (0,25 Mol) Nicotinsäure in 150 ml Xylol gibt man 34,80 ml (0,25 Mol) Triaethylamin und 7,63 g (0,125 Mol) 2-Aminoaethanol. Man kocht während 48 Sunden am Rückfluss. Das durch die Reaktion gebildete Wasser wird dabei als Azeotrop entfernt. Die Hauptmenge des Reaktionsprodukts ist in Xylolunlöslich und bildet darin eine gefärbte Paste. Man extrahiert diese mehrmals durch Digerieren mit Aethylacetat. Der Extrakt wird aus Methanol bei -10°C umkristallisiert. Man erhält 11,5 g (30% d. Th.) des gleichen Produkts wie im Beispiel 1.Analysis: calc. G 62.10 H 4.28 N 12.93 $ found. C 62.10 H 4.15 N 12.85% Example 9 To a suspension of 30.75 g (0.25 mol) of nicotinic acid in 150 ml of xylene 34.80 ml (0.25 mol) of triethylamine and 7.63 g (0.125 mol) of 2-aminoethanol are added. It is refluxed for 48 hours. The water formed by the reaction is removed as an azeotrope. Most of the reaction product is insoluble in xylene and forms a colored paste therein. This is extracted several times by digestion with ethyl acetate. The extract is recrystallized from methanol at -10 ° C. Man receives 11.5 g (30% of theory) of the same product as in Example 1.

Claims (1)

P A T E N T A N S P R U E C H E P A T E N T A N S P R U E C H E Amide, welche mindestens zwei Nicotinylresteaufweisen und die allgemeine Formel aufweisen worin R1 Wasserstoff, Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Benzyl, Phenyl, -CH2-O-nicotinyl oder bedeuten.Amides which have at least two nicotinyl radicals and the general formula have wherein R1 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, benzyl, phenyl, -CH2-O-nicotinyl or mean. 2. Amid der Formel Nicotinyl-NH-CH2CH2O-nicotinyl. 4. Amid der Formel 5. Amid der Formel 6. Amid der Formel 8. Verfahren zum Herstellen der Amide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Nicotin@äure oder eines ihrer funktionellen Derivate (beispielsweise das Säurebromid, -chlorid, -anhydrid oder -azid oder einen Ester) mit einem ealtsprechenden Aminoalkohol umsetzt, wobei man so.viel Mol Saure oder funktionelles Säurederivat vervendetp als Anino- und Hydroxylgruppen im Aminoali<ohol vorhanden sind, und wobei man gleichzeitig die Aminogruppe und die Hydroxylgruppe oder zuerst die eine oder andere dieser Gruppen umsetzt.2. Amide of the formula nicotinyl-NH-CH2CH2O-nicotinyl. 4. Amide of the formula 5. Amide of the formula 6. Amide of the formula 8. A method for producing the amides according to claim 1, characterized in that nicotinic acid or one of its functional derivatives (for example the acid bromide, chloride, anhydride or azide or an ester) is reacted with an equivalent amino alcohol, whereby one reacts so Many moles of acid or functional acid derivative are used as amino and hydroxyl groups in the amino metal, and the amino group and the hydroxyl group or one or the other of these groups are reacted at the same time. 9. Verfahren zum Herstellen des Amids der Formel Nicotinyl-NH-CH2-O-nicotinyl, dadurch gekennzeichnet, dass man Nicotinamid mit Formaldehyd zum N-(Hydroxymethyl)-nicotinamid umsetzt und dass man dessen Hydroxylagruppe mit Nicotinsäure oder einern ihrer funktiunellen Derivate verestert. 9. Process for preparing the amide of the formula nicotinyl-NH-CH2-O-nicotinyl, characterized in that nicotinamide is combined with formaldehyde to form N- (hydroxymethyl) nicotinamide converts and that its hydroxyl group with nicotinic acid or one of its functional Esterified derivatives.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2121608A1 (en) * 1971-01-08 1972-08-25 Soc D Etudes Prod Chimique
FR2511365A1 (en) * 1978-06-15 1983-02-18 Causyth Chim Farm TAURINIC DERIVATIVES WITH ANTILIPEMIC AND CHOLERETIC ACTIVITY, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

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