CH334463A - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminosäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminosäuren

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CH334463A
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Izumi Michimasa
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Yoshitomi Pharmaceutical
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminosäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-sub  xtituierten Aminosäuren, nämlieh    von N-bis  (ss-Chlor-äthyl)-aminosäuren    der folgenden Formel :
EMI1.1     
 in welcher R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bezeichnet.



   Das Verfahren zur Herstellung der oben definierten Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel :
EMI1.2     
 in welcher Y eine durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe, z.   B.    eine   Carbonsäureester-,      Carbonsäureamid-,    Nitril-,   Carbonsäurehalogenid-,      Imidoäther-oder      Amidingruppe    bezeichnet, hydrolysiert wird.



   Die   Hydrolyse kann naeh    den üblichen Me  thoden    in saurem oder   alkalisehem    Medium durchgeführt werden. Es ist jedoch dafür Sorge zu tragen, dass das Halogen des Aus  gangsmaterials    bei Ausführung der Hydrolyse in alkalisehen   Losungen    nicht in eine Hydroxylgruppe übergeführt wird. Daher empfiehlt es sich, für industrielle Zweeke die Hydrolyse in saurem Medium durchzuführen, z. B. unter Verwendung von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder andern Mineralsäuren.



  Zur Durchführung der Hydrolyse kann man beliebige Lösungsmittel verwenden.



   Die Endprodukte des vorliegenden Verfahrens können in einer Stufe direkt durch Hydrolyse des Ausgangsmaterials erhalten werden. Ist Y z. B. eine Nitrilgruppe, so kann sie direkt zur Carboxylgruppe hydrolysiert werden. Die Gruppe Y kann unter Umständen jedoch auch zuerst in eine Carbonsäureester-oder   Carbonsäureamid-Gruppe    übergeführt und das Zwischenprodukt nach oder ohne Isolierung zur Säure hydrolysiert werden. Die Methode, nach welcher die Hydrolyse durchgeführt werden soll, richtet sich nach dem gegebenen Ausgangsmaterial. Somit sind die Reaktionsbedingungen, wie Temperatur, Dauer, Konzentration des Ausgangsmaterials, Losungsmittel usw., durch das   Aus-      gangsmaterial    sowie das Hydrolysemittel bedingt.



   Im allgemeinen werden die auf diese. Weise erhaltenen N-bis-   S-Chlor-äthyl)-aminosäuren    der Bequemlichkeit halber vorzugsweise in Form von Salzen mit Säuren isoliert. Durch Neutralisieren können die Salze auch in die freien Basen übergeführt werden. Da die freien Basen jedoch im allgemeinen weniger günstig sind, verwendet man vorzugsweise die Salze als Arzneimittel. 



   Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen freien Aminosäuren sind im allgemeinen in Wasser und alkalisehen wässrigen L¯sungen, Aceton, Methanol und . Äthanol   los-      lich.    Diese freien Aminosäuren besitzen im allgemeinen die Eigenschaft, mit anorganischen oder organischen Säuren Salze zu bilden. Diese Salze der   Aminosänren    mit Säuren sind im allgemeinen in Wasser, niederen aliphatischen Ketonen, niederen aliphatischen Alkoholen u. a. l¯slich, jedoch in Benzol und Chloroform verhältnismässig schwer löslich.



   Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel und vor allem gegen maligne Tumoren sehr wirksam. Untersuchungen haben ergeben, dass diese Verbindungen im Vergleich zu den bisher bekannten ähnlichen Verbindungen eine geringere Toxizität besitzen, so dass sie   sieh    für therapeutische Zweeke besser eignen.



   Beispiel 1
Man löst 10 g N-bis-   (/ ?-Chlor-äthyl)-glycin-      nitril-hydrochlorid    in 30   em3    35% iger Salzsäure und erhitzt die Lösung bei etwa 60  C während 2 Stunden. Die   Beaktionslosung    wird dann bei einer unter   40     C liegenden Temperatur im Vakuum destilliert. Die dabei entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es werden 3, 5 g N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)-glycimhydrochlorid erhalten. Smp.   76     C. Das Produkt ist leicht löslich in Wasser,   Aeeton,    Methanol und Äthanol, jedoch unlöslich in Benzol und Chloroform.



   Beispiel 2
20 g N-bis-   (-Chlor-äthyl)-glycinäthylester-    hydrochlorid werden in   100      em3    35% iger Salzsäure gelöst und bei etwa   60     C während 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Driick eingedampft. Der Rüekstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, um 10 g   N-bis-(B-Chlor-äthyl)-      glycinhydrochlorid    vom Smp.   76  C zu    erhalten.



   Beispiel 3
25 g N-bis- (¯-Chlor-Ïthyl)-glycinamid werden in 125 g Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit HCl-Gas gesättigt und bei   60     C während 3 Stunden erhitzt. Beim Eindampfen der Re  aktionslösung    bei einer unter 40    C    liegenden Temperatur unter vermindertem Druck bildet sich N-bis-   (j8-Chlor-äthyl)-glycinhydrochlorid    neben Ammoniumchlorid. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 16 g N-bis-   (ss-Chlor-äthyl)-glycinhydrochlorid    vom Smp.   75     C.



   Beispiel 4
Eine wässrige   Losung    von 20 g N-bis- (¯  Chlor-äthyl)-glycinnitril-hydrochlorid    wird mit HCl-Gas gesättigt und über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird dann auf 40  C erwärmt, um das Amidhydroehlorid zu erhalten.



  Das Reaktionsgemisch wird dann, wie im Beispiel 3 besehrieben, aufgearbeitet, wobei man 14 g N-bis- (¯-Chlor-Ïthyl ) -glycin-hydrochlorid vom Smp.   76     C in guter Ausbeute erhält. Das   Picrylsulfonat    dieser Verbindung schmilzt bei   220     C.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 50g N-bis-(¯-Chlor-Ïthyl)alaninamid in 300 cm3 konz. Salzsäure wird im Wasserbad bei 80  C während 1 Stunde erhitzt und dann bei einer unter 40  C liegenden Temperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Um das   entstandene N-bis-(ss-Chlor-      äthyl)-alanin-hydrochlorid    von Ammoniumhydrochlorid zu trennen, wird der   Riiekstand    mit warmem Aceton extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels kristallisiert man das   Produit    aus   Aeeton um,    wobei man N.-bis- (¯ Chlor-äthyl)-alanin-hydrochlorid erhält, das bei   96-97     C schmilzt. Das   Pierylsulfonat    des Produktes sehmilzt unter Zersetzung bei   142     C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Nsubstituierten Aminosäuren der folgenden Formel : EMI2.1 in welcher R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel : EMI3.1 in welcher Y eine durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe iiberführbare Gruppe bezeichnet, hydrolysiert wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Carbon säureestergruppe bezeichnet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Carbonsäureamidgruppe bezeichnet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Nitrilgruppe bezeichnet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einer mit einer anorganischen Säure angesäuerten Losung durchgeführt wird.
CH334463D 1953-12-25 1954-12-24 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminosäuren CH334463A (de)

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