AT222642B - Verfahren zur Herstellung basischer Ester bzw. Amide o, o'-disubstituierter p-Aminobenzoesäuren und deren Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung basischer Ester bzw. Amide o, o'-disubstituierter p-Aminobenzoesäuren und deren SalzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung basischer Ester bzw. Amide o, o'-disubstituierter p-Amino- benzoesäuren und deren Salze Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von o, o'-disubstituierten p-Aminobenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel EMI1.1 wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R2 ein Wasseratoffatom oder eine Acetylgruppe, Rg eine Alkylgruppe oder ein Halogen, R4 eine Alkylgruppe, Y eine Iminogruppe oder ein Sauerstoffatom, R ein tertiäres Aminoradikal und n 2 oder 3 ist, und auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Salzen EMI1.2 samkeit aus. Ausserdem zeigen einige der Verfahrensprodukte eine ausgeprägte hustenhemmende Wirkung, die sogar stärker ist als die vom Codein. Auf Grund ihrer o-Disubstituierung sind die Verbindungen gegenüber Hydrolyse stabiler als die entsprechenden nicht o-disubstituierten p-Aminobenzoesäurederivate, von welchen beispielsweise p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester zu nennen ist. In der brit. Patentschrift Nr. 791, 599 ist ein Verfahren beschrieben, durch welches einige Verbindungen, die in den Bereich der nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen fallen, in der Weise hergestellt werden können, dass man zunächst ein o-disubstituiertes p-Acylaminobenzoesäurehalogenid herstellt, das mit einem Aminoalkohol oder einem Diamin in Reaktion gebracht wird, und dass man den sich ergebenden o-disubstituierten p-Acylaminobenzoesäureester bzw. das entsprechende Amid hydrolysiert, um den Ester bzw. das Amid der entsprechenden p-Aminobenzoesäure zu bilden. Eine weitere brit. Patentschrift Nr. 768, 770 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminoalkyl-2, 6-dimethyl-4-aminobenzoaten, wonach ein 2, 6-Dimethyl-4-carbomethoxybenzoesäure- halogenid mit einem tertiären Alkanolamin zur Reaktion gebracht und der sich ergebende Carbomethoxybenzoesäureester durch Aminolyse und Unterwerfen einem Hofmannschen Säureamidabbau in den entsprechenden Aminobenzoesäureester überführt wird. Das Verfahren nach der Erfindung zur Herstellung von p-Aminobenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel I kennzeichnet sich in erster Linie dadurch, dass ein p-Nitrobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel EMI1.3 zu der entsprechenden Amino-Verbindung EMI1.4 <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 EMI2.2 EMI2.3 <Desc/Clms Page number 3> erwünscht-durchHY (CH,).-R wird in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Äther oder Benzol, durchgeführt. Wenn ein A1kylendiamin (Y = NH) als tertiäre Aminoverbindung benutzt wird, vollzieht sich die Reaktion bereits bei Raumtemperatur. Wenn hingegen ein Aminoalkanol (Y = 0) als tertiäre Aminoverbindung benutzt wird, muss die Reaktion bei erhöhter Temperatur, beispielsweise durch Kochen in einer Benzollösung, ausgeführt werden. Die Ausbeute liegt bei dieser Reaktion bei mindestens 85-90%. Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern das Verfahren und die Erzeugnisse der Erfindung, stellen jedoch keine Beschränkung der Erfindung dar : Beispiel1 :N-(ss-Dimethylaminoäthyl)-2,6-dimethyl-4-nitrobenzamid: In 50 cm3 trockenem Äther werden 5, 3 g (0, 06 Mol) N. N-dimethyläthylendiamin gelöst. Zu dieser Lösung wird in kleinen Mengen unter Kühlen eine Lösung von 6, 4 g (0,03 Mol) 2,6-Dimethyl-4-nitrobenzoylchlorid (Beispiel 20) in 50 cm3 Äther hinzugefügt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Ätherlösung zunächst mit 2n-Natronlauge und dann mit Wasser geschüttelt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es ergibt sich eine Ausbeute von 6, 5 g (82%), das Produkt siedet zwischen 166 und 1680 CjO, 025mm. Der Fp. liegtzwischen 113 und 1150 C. Analyse : Gefunden : N l5, 60 ; berechnet für CigHmNgOg : N 15, 84. Ersetzt man Dimethyläthylendiamin durch Diäthyläthylendiamin, Di-isopropyläthylendiamin, Di-nbutyläthylendiamin oder Di-n-butylpropylendiamin so erhält man : EMI3.1 methyl-4-nitrobenzamid. Die beiden zuletzt genannten Verbindungen wurden unmittelbar ohne besondere Reinigung für die Herstellung der entsprechencen Amine benutzt. Beispiel2 :N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-chlor-6-methyl-4-nitrobenzamid: In 50 cm3 trockenem Äther werden 7, 0 g (0, 06 Mol) N,N-Diäthyläthylendiamin gelöst. Zu dieser Lösung wird in kleinen Mengen eine Lösung von 7, 0 g (0, 03 Mol) 2-Chlor-6-methyl-4-nitrobenzoylchlorid in 50 cm3 Äther gegeben. Die Verfahrensweise ist dann wie im Beispiel l. Es wird eine Ausbeute von 5, 8 g EMI3.2 wird unter Kühlen in kleinen Mengen eine Lösung von 4, 5 g (0, 0186 Mol) 2, 6-Diäthyl-4-nitrobenzoylchlorid in 50 cm3 Äther gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden stehen gelassen. Die Lösung wird dann zunächst mit 2n-Natronlauge und dann Wasser geschüttelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand zur Herstellung von N-(ss-Di9äthylaminoäthyl)- EMI3.3 In 100 cm3 trockenem Benzol werden 6, 4 g (0, 03 Mol) 2,6-Dimethyl-4-nitrobenzoylchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 7 g (0, 06 Mol) Diäthylaminoäthanol in 20 cm3 Benzol gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung zunächst mit 2n-Natronlauge und dann mit Wasser geschüttelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das EMI3.4 gelöst. Hiezu wird unter Rühren eine Lösung von 6, 0 g (0, 0504 Mol) Diäthylaminoäthanol in 20 cm3 Benzol gegeben. Die Verfahrensweise wird dann wie im Beispiel 4 fortgesetzt. Man erhält eine Ausbeute EMI3.5 In analoger Weise werden durch Hydrierung entsprechender Nitro-Verbindungen gewonnen : N- (ssDiäthylaminoäthyl)-2,6-dimethyl-4-aminobenzamid (Kp. 1750 CjO, 025 mm ; Fp. 57-59 C), N- (ss- EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 benzamid gelöst und 4, 0 g (0, 073 Mol) Eisenpulver zugefügt. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad 3 Stunden erhitzt und mit Natronlauge alkalisch gemacht und filtriert. Die Fällung wird zunächst mit Äthanol und dann mehrmals mit Äther gewaschen. Die Ätherphase wird von dem Filtrat abgetrennt, und die wässerige Phase wird erneut mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösungen werden zusammengefügt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand im Vakuum EMI4.2 Man erhält eine Ausbeute von 4, 3 g (80%). Kp. 170-174 C/0, 005 mm ; Fp. 78-800 C. Analyse : Gefunden : N 14, 35 ; berechnet für CHNg : N 14, 42. Beispiel9 :ss-Diäthylaminoäthyl-2,6-dimethyl-4-aminobenzoat: In 100 cm3 Äthanol werden 7, 9 g ss-Diäthylaminoäthyl-2, 6-dimethyl-4-nitrobenzoat (Beispiel 4) gelöst und 3 g Raney-Nickel zugefügt. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck ausgeführt und die theoretische Wasserstoffmenge während 2-3 Stunden aufgenommen. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. EMI4.3 Die Reduktion von ss-Diäthylaminoäthyl-2-chlor-6-methyl-4-nitrobenzoat (Beispiel 5) wird in ähnlicher Weise wie die Reduktion des entsprechenden Säureamides (Beispiel 7) ausgeführt. Man erhält eine Ausbeute von31%. Kp. 153-155 C/0,025mm. Analyse: Gefunden: N10,15;C111,90;Berechnet für C14H21CIN2O2: N 9, 84 ; Cl 12, 45. Beispiel11 :N-(ss-Dimethylaminoäthyl)-2,6-dimethyl-4-n-butylaminobenzamid: In 50 cm3 absolutem Methanol werden 2, 35 g (0, 01 Mol) N-(ss-Dimethylaminoäthyl)-2,6-dimethyl- 4-aminobenzamid (Beispiel 6) gelöst. Hiezu werden 1, 08 g (0, 015 Mol) n-Butyraldehyd gegeben und das Gemisch wird einige Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es werden dann 0, 5 g PalladiumKohle (10% Pd) hinzugefügt, und die Hadrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck ausgeführt und dabei die theoretische Wasserstoffmenge innerhalb 4-5 Stunden aufgenommen. Das Ge- EMI4.4 Kp. 192-194 C/0, 015 mm. Beispiel 12 : ss-Diäthylaminoäthyl-2, 6-dimethyl-4-n-butylaminobenzoat : In 50 cm3 absolutem Methanol werden 2, 64 g (0, 01 Mol) ss-Diäthylaminoäthyl-2, 6-dimethyl-4-amino- benzoat (Beispiel 9) gelöst. Hiezu werden 1, 8 g (0, 015 Mol) n-Butyraldehyd gefügt, wonach die Verfahrensweise wie in Beispiel 11 fortgesetzt wird. Man erzielt eine Ausbeute von 2, 4 g (75%). Kp. 158-160 C/ EMI4.5 01dimethyl-4-n-butylaminobenzoat vom Kp. 158 C/0, 03 mm gewonnen. Beispiel13 :N-(ss-Dimethylaminoäthyl)-2,6-dimethyl-4-acetamidobenzamid: In 5 cm3 Essigsäureanhydrid werden 2, 35 g (0, 01 Mol) N-(ss-Dimethylaminoäthyl)-2,6-dimethyl-4aminobenzamid (Beispiel 6) gelöst, und die Lösung wird 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Gemisch wird in 50 cm3 Wasser gegossen, die Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das sich abtrennende Material wird durch Filtrieren gewonnen und aus Benzol-Petroläther kristallisiert. Man erzielt eine Ausbeute von 2,5 g(90%). Fp. 188-189 C. Analyse: Gefunden:N15,00; berechnet für C15H23N3O2: N 15, 15. Durch Benutzung von N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2,6-dimethyl-4-aminobenzamid als Ausgangsmaterial wird in entsprechender Weise N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2,6-dimethyl-4-acetamidobenzamid gewonnen; Fp. 111-112 C. Beispiel14 :ss-Diäthylaminoäthyl-2,6-dimethyl-4-acetamidobenzoat: In 5 cm3 Essigsäureanhydrid werden 2, 64 g (0, 01 Mol) ss-Diäthylaminoäthyl-2,6-dimethyl-4-aminoben- EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> 9Beispiel 15 : ss-Diäthylaminoäthyl-2, 6-dimethyl-4-N- (n-butyl)-acetamidobenzoat-hydrochlorid : In 30 cm3 trockenem Äther werden 3, 2 g (0, 01 Mol) ss-Diäthylaminoäthyl-2, 6-dimethyl-4-n-butyl- aminobenzoat (Beispiel 12) gelöst. Hiezu werden 1, 2 g (0, 015 Mol) Acetylchlorid hinzugefügt und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, während welcher Zeit das Produkt unmittel- EMI5.1 ter Schwefelsäure unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur unter 200 C hinzugefügt. Das gebildete Diazonium-Salz wird unter Rühren in eine Lösung von 7 g Cuprobromid in 25 cm3 48%iger Bromwasserstoffsäure gegeben, und das Gemisch wird auf 40 C erhitzt und solange auf dieser Temperatur gehalten, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann werden 500 cm3 Wasser zugefügt und die Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Äther-Lösung wird getrocknet, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Rückstand im Vakuun destilliert. Man erzielt eine Ausbeute von 9, 2 g (81%); Kp. 96-97 C/ EMI5.2 N 15, 57 ; berechnet für CHgN : N 15, 90. In analoger Weise erhält man 2, 6-Diäthyl-4-nitrobenzonitril vom Fp. 57 C und 2-Chloro-6-methyl- 4-nitrobenzonitril vom Fp. 96-98 C, wenn man von den entsprechenden Nitrobrombenzolen, die nach dem Beispiel 16 verarbeitet werden, ausgeht. Beispiel 18 : 2, 6-Dimethyl-4-nitrobenzamid : 10, 0 g 2,6-Dimethyl-4-nitrobenzonitril, 12 cm3 Wasser und 75 cm3 konzentrierte Schwefelsäure werden 24 Stunden auf 1000 C erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und das ausfallende Säureamid wird durch Filtrieren gewonnen. Man erhält eine Ausbeute von 10, 0 g (92%) ; Fp. 221-223 C. Analyse : Gefunden : N 14, 49 ; berechnet für CHNzOg : N 14, 43. In analoger Weise erhält man 2, 6-Diäthyl-4-nitrobenzamid vom Fp. 218-219 C und 2-Chlor-6methyl-4-nitrobenzamid vom Fp. 218 C. Beispiel 19 : 2, 6-Dimethyl-4-nitrobenzoesäure : Zu einer Lösung von 11 g Natriumnitrit in 60 cm3 konzentrierter Schwefelsäure werden 6, 0 g 2, 6Dimethyl-4-nitrobenzamid gegeben. Das Gemisch wird auf eine Temperatur zwischen 100 und 110 C erhitzt und für eine Stunde auf dieser Temperatur gehalten und dann für eine Viertelstunde auf eine Temperatur von 130 C gebracht. Das Reaktionsprodukt wird dann in Wasser gegeben und die ausgefallene Säure durch Filtrieren gewonnen. Man erzielt eine Ausbeute von 5, 5 g (92%) ; Fp. 179-181OC. Analyse : Gefunden : N 7, 61 ; berechnet für C9H9NO4: N 7, 18. EMI5.3 erhält eine Ausbeute von 98% ; Kp. 170-171'C/21 mm ; Fp. 58-60 C. In analoger Weise erhält man 2, 6-Diäthyl-4-nitrobenzoylchlorid (Kp. 140-141 C/4 mm; Fp. 51 bis 53 C) und 2-Chlor-6-methyl-4-nitrobenzoylchlorid (Kp. 160-161 C/11 mm). **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung basischer Ester bzw. Amide o, o'-disubstituierter p-Aminobenzoesäuren der allgemeinen Formel EMI5.4 worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, Rg eine Alkylgruppe oder ein Halogen, R4 eine Alkylgruppe, Y eine Iminogruppe oder ein Sauerstoff- <Desc/Clms Page number 6> atom, R ein tertiäres Aminoradikal und n 2 oder 3 ist, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass ein o-disubstituiertes p-Nitrobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel EMI6.1 zu der entsprechenden Aminoverbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 reduziert wird, worauf in dieser, wenn erwünscht, die primäre Aminogruppe monoalkyliert und bzw. oder acetyliert wird und bzw.oder die so erhaltenen Basen in Salze übergeführt werden.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion des o-disubstituierten p-Nitrobenzoesäurederivates der Formel II entweder durch katalytisches Hydrieren unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator oder für den Fall, dass Rg ein Halogen ist, unter Verwendung von Eisenpulver und Salzsäure erfolgt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI222642X | 1959-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT222642B true AT222642B (de) | 1962-08-10 |
Family
ID=8556004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT771160A AT222642B (de) | 1959-10-16 | 1960-10-13 | Verfahren zur Herstellung basischer Ester bzw. Amide o, o'-disubstituierter p-Aminobenzoesäuren und deren Salze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT222642B (de) |
-
1960
- 1960-10-13 AT AT771160A patent/AT222642B/de active
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