CH211290A - Verfahren zur Oxydation von ungesättigten Ringketonen. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Oxydation von ungesättigten Ringbetonen.    Es ist bekannt, bei der     Oxydation    von un  gesättigten Verbindungen mit dem     Cy        clo-          penta,nohydrophenanthrengerüst    die Kern  doppelbindungen dem Einfluss des Oxyda  tionsmittels dadurch zu entziehen, dass man  an sie vor der Oxydation Halogen, vor allem  Brom,     anlagert.    Durch diesen Umweg einer       Halogenierung    vor und einer     Enthalogenie-          rung    nach der Oxydation erhält man in den  meisten Fällen eine bedeutend bessere Aus  beute an Oxydationsprodukten als wenn man  direkt, d. h.

   ohne eine solche Blockierung der       Kerndoppelbindungen,    oxydieren würde. Zum  Beispiel ist es bedeutend vorteilhafter, anstatt  der     Sterine    selbst, wie Cholesterin, Stigma  sterin u. a., deren     Dibromide    der Oxydation  zu unterwerfen. Diese Massnahme hat in Be  zug auf die ungesättigten     Ketone    der     Cyclo-          pentanohydrophenanthrenreihe,    wie. zum Bei  spiel     Cholestenon,    bis jetzt gegenüber     der    di  rekten Oxydation aber keinerlei Vorteile ge  zeigt.

   Dies     ist        vermutlich    auf die Tatsache    zurückzuführen,     dass    bei der     Einwirkung    von  Halogen auf solche ungesättigte Betone  ganz verschiedene Halogenverbindungen ent  stehen können, während im allgemeinen bei  der     Halogenierung    von beispielsweise unge  sättigten     Sterinen    einheitliche Additionsver  bindungen gebildet werden.

   Wenn man solch  ein uneinheitliches Gemisch verschiedener       Halogenierungsprodukte    oxydiert und darauf       enthalogeniert,    so laufen wegen der Anwesen  heit von     Halogenverbindungen,    die auf Grund  ihrer Struktur zu andern als den gewünschten       Substanzen    führen, störende     Nebenreaktionen     einher, wodurch die weitere Behandlung der  Reaktionsprodukte sehr erschwert wird und  die     Ausbeuten        niedrig    bleiben.  



  Es wurde nun gefunden, dass die     auf    dem  Gebiet der     Oxydation    von     Sterinen    und an  dern ungesättigten     Verbindungen    der     Cyclo-          pentano@hydrophenanthrenreihe    durch     eine        Ha-          logenierung    der     Kerndoppelbindungen    erziel  ten Vorteile sich auch bei der     Oxydation    von           un;

  esättirten        Ketonen    dieser Gruppe unter  vollständiger oder teilweiser     Abspaltung    der  Seitenkette ei-zielen lasen, wenn     man        von          wohldefinierten        Halogenierungsprorlnliten    der  entsprechenden     Ketone    ausgeht.  



  Es wurde ferner     gefunden,    dass zur Dar  stellung von     Stoffen,    die     entweder    direkt       Hormonwirksamkeit        besitzen    oder sich leicht  in     hormonwirksame    Substanzen     überführen     lassen. jene gesättigten oder     ungesiittigten          Halouenv        erbindungen    der     Cyclopentanolij-dro-          phenanthrenreihe    zu     oxydieren    sind. die bei.

    der     Entha.lo1..enierung    mittels Zink in       J    4.     5-Ketone-(3)    übergeführt werden. So  kommen bei der Darstellung von zum Beispiel       Androstendion    und Progesteron diejenigen       Halogenverbindungen    in Frage, die bei der       Enthalo- enierunb    mittels Zinkstaub, zum       Beispiel@Cholestenon,    ergeben.     Solche    Verbin  dungen sind z.

   B.     6-Brom--4    4.     5-eholestenon,     4. ,5 .     6-Tribromcholestanon,    4.     6.6-Tribrom-          4    .     5-cholestenon,    5 .     6-Dibrom-cholestanon.     5 .     6-Dibrom-stigmasteron    u. a.  



  Die dieser     Arbeitsregel    entsprechenden       Ha.lobenverbindiingen    können entweder für  sich allein oder in     Gemischen        der        Oxydation          unterworfen    werden.

   Solche Gemische unter  scheiden sieh     natür1ieli        grundsätzlich    von den  uneinheitlichen Gemischen verschiedenster       Halogenierungsproduhte,    wie sie sich     nci    der  gewöhnlichen Einwirkung von Halogen auf       cyclische        Ketone    bilden, da. erstere frei sind       von        Halogenverbindungen,    die     nicht.    in     A4    .     5-          Ketone-(3)    übergeführt. und infolgedessen  auch nicht zu den     gewünschten    Stoffen oxy  diert werden können.  



  Das vorliegende Patent betrifft ein Ver  fahren zur Herstellung von     _14.        5-Ketonen     der     Cyclopentanopolyhydroplienanthrenreihe     durch Oxydation von     Halogenierungspro-          dukten        ungesättigter        Ringketone,    welche  das     C'z-(@lopentanohydrophenanthi-engeriistund     eine Seitenkette enthalten, und darauf folgende       Enthalogenierung,    welches dadurch gekenn  zeichnet ist, dass das     3usgangsprorlukt    frei  gehalten ist von solchen     @a@ogenverbinr@un-          gen,

      welche bei der     Enthalogenierung    nicht.  in d 4 .     5-Ketone    übergehen würden.    Da     wohldefinierte        Halogenierungsprorluktc     von ungesättigten     Ketonen    mit dem     Cyclo-          pentanohydrophenanthrengeriist    unter be  stimmten     Bedingungen        ivergl.    z.

   B.     Inhoffen,          Berichte    der Deutschen chemischen     Gesell-          sehaft.    Band     6;3,        Seiten    1131.     170?,        \?141;          Ruzieka,        Helvetica        Chimica    Acta.     Il:ind    19,  Seite 1149; E. Daue,     Hoppe-Seylers    Zeit  schrift für     physiologische        Chemie.        Band    ?45.

    Seite 86:     Butenandt    und     Mitarb..    Annalen       der    Chemie. Band 531. Seite 176 ff.) mit  guten     Ausbeuten    erhalten      -erden    können und  da sich anderseits durch einen einfachen Vor  versuch     mittels    Zinkstaub und weiterhin  durch Identifizierung der hierdurch entste  henden     Ketone    durch Schmelzpunkt, spezi  fische Drehung     usw.    leicht entscheiden lässt.

    ob eine Halogenverbindung für das     Verfahren     geeignet ist, ist man durch die Erfindung  nunmehr in die Lage versetzt, ungesättigte       Ketone    der     Cyclopentanohydrophenanthren-          reihe    vollkommen in eine für die     Oxydation     zur Gewinnung von 4 4 .     5-Ketonen        besonders     geeignete Form     iiberzufiihi@en.     



  Die Oxydation und die     Aufarbeii-ung    der       Ox5-ria1ionsprorluhte    kann in     bekamntcr    Weise       're        schehen.     



  Als     Oxydationsmittel    kommen vor     all;i@i          Chronis7,iure,    ferner     Kaliumpermangana'.          Bleitetraacetat,        Derivate        des        '\Vasserstoff-          peroxyds.        etc.    in Frage. vorzugsweise in Ge  genwart von     Verdünnungsmitteln.         -i(,    zum  Beispiel Eisessig.

       Tetrichlorkohlrpnstoff        usw.     In manchen Fällen können     aneh        e@chtro@y-          tische        Oxydationsmethoden    vorteilhaft sein.  Die Oxydation wird     vorzugsweise    bei Zimmer  temperatur vorgenommen, doch können na  türlich auch, falls     wibischenswert,    niedrigere  und höhere     Temperaturen    gebraucht werden.

    Nach     Beendigunb-    der Oxydation wird ein  etwa noch vorhandener     Überschuss    an     Oxyda-          tionsmittel        zweckmässig    durch leicht     oxydier-          bare    Stoffe, wie z. B. Methanol. Formaldehyd  oder schweflige Säure zerstört.  



  Die     Enthalogenierung    des Oxydations  materials kann in üblicher Weise. am besten  durch Behandlung mit Zinkstaub erfolgen.  Doch kann in manchen Fällen auch die An-           wendung    von andern Mitteln, wie     Kalium-          jodid,    katalytisch erregter Wasserstoff, rat  sam sein. Es ist zweckmässig, dass vor der       Enthalogenierung    durch das verwandte Ent  halogenierungsmittel angreifbare organische  Lösungsmittel, falls solche vorhanden sind,  vollständig entfernt werden.  



  Im weiteren Verlauf der Aufarbeitung  des Reaktionsgutes wird man für die Ab  trennung der Salze und sauren Bestandteile  von den     Neutralteilen        sorgen.    Dies kann bei  spielsweise in der Weise geschehen, dass man  .die vom überschüssigen     Enthalogenierungs-          mittel    durch Filtrieren oder     Dekantieren     sorgfältig befreite Reaktionslösung, gege  benenfalls nach Einengung, mit     "##@Tasser    ver  dünnt und mit einem mit Wasser nicht misch  baren     Lösungsmittel,    z. B. Äther,     extrahiert.     Zur     Entfernung    saurer Bestandteile werden  diese Extrakte mit einem geeigneten Mittel.  z.

   B. Natronlauge, ausgeschüttelt und darauf  gewaschen und getrocknet. Aus den nach  dem Abdampfen des     Lösungsmittels    in, wie  sich zeigte, guter     Ausbeute        verbleibenden          Neutralteilen        wird    man unter Umständen  nichtoxydierte     Ketone    durch     geeignete    Mass  nahmen zurückgewinnen. Bewährt hat sich  hierfür unter anderem die Aufnahme des  Rückstandes in     möglichst        wenig        heissem    Al  kohol, vorzugsweise 96%igem Alkohol. wor  aus nach Erkalten     nichtoxydierte    Betone  zum grössten Teil auskristallisieren.

    



       Eine    Isolierung wertvoller hormonwirk  samer Substanzen aus den     Neutralteilen    kann  nach den bekannten Methoden erfolgen. Zum       Beispiel    kann man von der verschiedenen Lös  lichkeit der einzelnen Bestandteile in geeig  neten Lösungsmitteln Gebrauch machen, also  eine Trennung mittels fraktionierter Kri  stallisation durchführen, oder man bringt  spezifische     Ketoreagenzien,    wie zum Beispiel       Flydrogylamine,        Semimrbazide    und     Hydra-          zine,        beispielsweise        Phenylhydrazin,

          Tri-          methyl-acet-hy        drazid-ammoniumchlorid,        Acet-          hydrazid-pyridinchlorid    usw., gegebenenfalls  in abgestuften Mengen zur Anwendung,     wür-          auf    die gebildeten     Verbindungen    auf be  kannte Weise getrennt und danach wieder    zerlegt werden.

   Ferner kann eine     Isolierung     mit Hilfe von     Adsorptionsmitteln,    wie zum  Beispiel     Aluminiumoxyd    oder Bleicherde,  erzielt werden, indem in der Regel die er  wünschten Stoffe von diesen     adsorbiert    und  aus den     Adssorbaten    hernach wieder heraus  gelöst werden können. Eine vorteilhafte Form  solcher     Adsorptionsverfahren    ist die soge  nannte     chromatographische        Adso-rptionsme-          thode.    Des weiteren gelingt die Trennung und  Reinigung oder hormonwirksamen Substanzen  durch Destillation oder     Sublimation    im Hoch  vakuum.

   Besonders wichtig ist ferner die Ei  genschaft anorganischer und organischer Säu  ren, wie zum Beispiel Salzsäure oder Ameisen  säure, in bezug auf     Gemische        hierhergehören-          der    Stoffe als selektive     Lösungsmittel    zu wir  ken.     Selbstverständlich    kann es auch in man  chen Fällen     zweckmässig    sein, mehrere dieser  Methoden in beliebiger Reihenfolge oder in  bestimmten Kombinationen anzuwenden.    <I>Beispiele:</I>  1.

   Zu einer Lösung von 60 g     6-Brom-          4    4.     5-cholestenon    vom     Schmp.        1321    in einem  Gemisch von 500     cm3        Tetrachlorkohlenstoff          und    2000 cm' Eisessig lässt man im     Verlauf     einer     Stunde    bei 20' unter gutem Rühren  eine     Oxydationslösung    zulaufen, die aus 70 g       100%iger    Chromsäure,

   35     cm3    Wasser     und     300 cm' Eisessig     besteht.    Nachdem das     Re-          aktionsgemisch    weitere 20 Stunden     gerührt     ist, zerstört man die noch vorhandene freie  Chromsäure mit Methylalkohol und     destilliert     zunächst den     Tetrachlorkohlenstoff    im Va  kuum vollständig ab. Erst dann gibt man       ca.    80 g Zinkstaub zu und destilliert     nun     den     Eisessig    im Vakuum bis auf     etwa    1 Liter  ab.

   Vom     unveränderten    Zinkstaub     trennt    man  durch Dekantieren und Waschen mit Eis  essig. Hierauf     wird    die     Eisessiglösung    auf       ,a.    1/2 Liter eingeengt,     mit    Wasser verdünnt  und     ausgeäthert.    Die vereinigten Ätheraus  züge werden zwecks Entfernung der sauren       Bestandteile    mit 2-n Natronlauge und Wasser       gewaschen    und getrocknet.

   Nach dem Ver  dampfen des Äthers verbleiben 37,5 g     Neu-          tralteile.    In diesen sind 540 mg Progesteron      und 45 mg     Androstendion    enthalten, die man  unter Benutzung von bekannten, im voran  gehenden Teil dieser     Beschreibung    aufgeführ  ten     Methoden    isoliert.  



  2. Eine Lösung von 80 g 4. 5.     6-Tril>rom-          eholestanon    in 2500 cm' Eisessig wird bei  einer Temperatur von etwa 20   unter Rühren  tropfenweise mit einer Lösung von<B>7.5</B> g  Chromsäure in 400 cm' Eisessig und 40 cm'       Wasser    versetzt. Nach einigen Stunden wei  teren     Rührens    wird das überschüssige Oxy  dationsmittel durch Formaldehyd reduziert  und 120 g Zinkstaub in die Oxydationslösung  unter Kühlung eingetragen.

   Man verfährt bei  der     Weiterverarbeitung    gemäss Beispiel 1 und  erhält etwa 37,2 g     Neutra.lteile,    die in 50 mg  die Corner - Einheit (s.     Amer-J.        Physiol.,          Bd.    88, S. 326, 340; 1929) enthalten, ent  sprechend 740 mProgesteron. Die     Fuss-          in          gänger-Einheit    (s. Medizin und Chemie,     Bd.    2,  S. 194; 1934) ist in 300     y    vorhanden, das sind  etwa<B>100</B> mg     Androstendion.     



  3. 80 g 4. 6 .     6-Tribrom-    4 4.     5-choleste-          non,    in 2500     cmg    Eisessig gelöst, werden un  ter     Kühlung    mit 4000 cm' einer 5 %     igen    Lö  sung von Kaliumpermanganat und 825 g  20%iger Schwefelsäure     oxydiert,    wobei man  die beiden Lösungen zweckmässig     gleichzeitig     und tropfenweise in die gut. gerührte Eis  essiglösung     zutropfen    lässt.

   Zur Zerstörung  überschüssigen     Permanganates    wird     Oxal-          sä.ure    benutzt; zur     Entbromung    fügt man zu  der filtrierten     Reaktionslösung    100g Zink  staub.  



  Ausbeute: 34 g     Neutralteile    mit ca.  340 mg Progesteron.  



  4. Eine Lösung von 70 g 5     .6-Dibrom-          cholestanon    in 1200     cm3    Tetrachlorkohlen-         stoff    wird auf einer Schüttelapparatur meh  rere Tage bei Zimmertemperatur mit einem  Gemisch von 2000 cm' einer 5     ";        igen        Perman-          ganatlösung    und 450 cm' einer 20%igen  Schwefelsäure behandelt. Nach beendeter  Oxydation wird in die Reaktionslösung bis  zur     Entfärbung    Schwefeldioxyd eingeleitet;  die     Entbromung    wird mit 80 g Zinkstaub  durchgeführt.  



  Ausbeute: 28 g     '_\eutralteile    mit 140     mb     Progesteron und 20 mg     Androstendion.     



  5. Zu einer Lösung von 70 g 5 .     6-Dibrom-          stigmasteron    in 2500 cm' Eisessig fügt man  bei etwa<B>60'</B> vorsichtig unter Rühren in klei  nen Portionen eine Lösung von 270 g frisch  bereitetem     Bleitetraacetat    in<B>1000</B> cm' Eis  essig. Nach     beendeter    Oxydation wird die  Reaktionslösung weitgehend eingedampft und  vom ausgeschiedenen Bleiacetat abgetrennt.  Man verfährt dann weiter wie in Beispiel 1  beschrieben.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von ' 4 . 5- Ketonen der Cy clopentanopolyhydrophenan- threnreihe durch Oxydation von Halogenie- rungsprodukten ungesättigter Ringketone. welche das Cyclopentanohydrophenanthren- gerüst und eine Seitenkette enthalten, und darauffolgende Enthalogenierung. dadurch gekennzeichnet. dass das Ausgangsprodukt freigehalten ist von solchen Halogenverbin dungen,

   -elche bei der Enthalogenierung nicht. in d 4 . 5-getone übergehen würden.