Verfahren zur Oxydation von ungesättigten Ringbetonen. Es ist bekannt, bei der Oxydation von un gesättigten Verbindungen mit dem Cy clo- penta,nohydrophenanthrengerüst die Kern doppelbindungen dem Einfluss des Oxyda tionsmittels dadurch zu entziehen, dass man an sie vor der Oxydation Halogen, vor allem Brom, anlagert. Durch diesen Umweg einer Halogenierung vor und einer Enthalogenie- rung nach der Oxydation erhält man in den meisten Fällen eine bedeutend bessere Aus beute an Oxydationsprodukten als wenn man direkt, d. h.
ohne eine solche Blockierung der Kerndoppelbindungen, oxydieren würde. Zum Beispiel ist es bedeutend vorteilhafter, anstatt der Sterine selbst, wie Cholesterin, Stigma sterin u. a., deren Dibromide der Oxydation zu unterwerfen. Diese Massnahme hat in Be zug auf die ungesättigten Ketone der Cyclo- pentanohydrophenanthrenreihe, wie. zum Bei spiel Cholestenon, bis jetzt gegenüber der di rekten Oxydation aber keinerlei Vorteile ge zeigt.
Dies ist vermutlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass bei der Einwirkung von Halogen auf solche ungesättigte Betone ganz verschiedene Halogenverbindungen ent stehen können, während im allgemeinen bei der Halogenierung von beispielsweise unge sättigten Sterinen einheitliche Additionsver bindungen gebildet werden.
Wenn man solch ein uneinheitliches Gemisch verschiedener Halogenierungsprodukte oxydiert und darauf enthalogeniert, so laufen wegen der Anwesen heit von Halogenverbindungen, die auf Grund ihrer Struktur zu andern als den gewünschten Substanzen führen, störende Nebenreaktionen einher, wodurch die weitere Behandlung der Reaktionsprodukte sehr erschwert wird und die Ausbeuten niedrig bleiben.
Es wurde nun gefunden, dass die auf dem Gebiet der Oxydation von Sterinen und an dern ungesättigten Verbindungen der Cyclo- pentano@hydrophenanthrenreihe durch eine Ha- logenierung der Kerndoppelbindungen erziel ten Vorteile sich auch bei der Oxydation von un;
esättirten Ketonen dieser Gruppe unter vollständiger oder teilweiser Abspaltung der Seitenkette ei-zielen lasen, wenn man von wohldefinierten Halogenierungsprorlnliten der entsprechenden Ketone ausgeht.
Es wurde ferner gefunden, dass zur Dar stellung von Stoffen, die entweder direkt Hormonwirksamkeit besitzen oder sich leicht in hormonwirksame Substanzen überführen lassen. jene gesättigten oder ungesiittigten Halouenv erbindungen der Cyclopentanolij-dro- phenanthrenreihe zu oxydieren sind. die bei.
der Entha.lo1..enierung mittels Zink in J 4. 5-Ketone-(3) übergeführt werden. So kommen bei der Darstellung von zum Beispiel Androstendion und Progesteron diejenigen Halogenverbindungen in Frage, die bei der Enthalo- enierunb mittels Zinkstaub, zum Beispiel@Cholestenon, ergeben. Solche Verbin dungen sind z.
B. 6-Brom--4 4. 5-eholestenon, 4. ,5 . 6-Tribromcholestanon, 4. 6.6-Tribrom- 4 . 5-cholestenon, 5 . 6-Dibrom-cholestanon. 5 . 6-Dibrom-stigmasteron u. a.
Die dieser Arbeitsregel entsprechenden Ha.lobenverbindiingen können entweder für sich allein oder in Gemischen der Oxydation unterworfen werden.
Solche Gemische unter scheiden sieh natür1ieli grundsätzlich von den uneinheitlichen Gemischen verschiedenster Halogenierungsproduhte, wie sie sich nci der gewöhnlichen Einwirkung von Halogen auf cyclische Ketone bilden, da. erstere frei sind von Halogenverbindungen, die nicht. in A4 . 5- Ketone-(3) übergeführt. und infolgedessen auch nicht zu den gewünschten Stoffen oxy diert werden können.
Das vorliegende Patent betrifft ein Ver fahren zur Herstellung von _14. 5-Ketonen der Cyclopentanopolyhydroplienanthrenreihe durch Oxydation von Halogenierungspro- dukten ungesättigter Ringketone, welche das C'z-(@lopentanohydrophenanthi-engeriistund eine Seitenkette enthalten, und darauf folgende Enthalogenierung, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass das 3usgangsprorlukt frei gehalten ist von solchen @a@ogenverbinr@un- gen,
welche bei der Enthalogenierung nicht. in d 4 . 5-Ketone übergehen würden. Da wohldefinierte Halogenierungsprorluktc von ungesättigten Ketonen mit dem Cyclo- pentanohydrophenanthrengeriist unter be stimmten Bedingungen ivergl. z.
B. Inhoffen, Berichte der Deutschen chemischen Gesell- sehaft. Band 6;3, Seiten 1131. 170?, \?141; Ruzieka, Helvetica Chimica Acta. Il:ind 19, Seite 1149; E. Daue, Hoppe-Seylers Zeit schrift für physiologische Chemie. Band ?45.
Seite 86: Butenandt und Mitarb.. Annalen der Chemie. Band 531. Seite 176 ff.) mit guten Ausbeuten erhalten -erden können und da sich anderseits durch einen einfachen Vor versuch mittels Zinkstaub und weiterhin durch Identifizierung der hierdurch entste henden Ketone durch Schmelzpunkt, spezi fische Drehung usw. leicht entscheiden lässt.
ob eine Halogenverbindung für das Verfahren geeignet ist, ist man durch die Erfindung nunmehr in die Lage versetzt, ungesättigte Ketone der Cyclopentanohydrophenanthren- reihe vollkommen in eine für die Oxydation zur Gewinnung von 4 4 . 5-Ketonen besonders geeignete Form iiberzufiihi@en.
Die Oxydation und die Aufarbeii-ung der Ox5-ria1ionsprorluhte kann in bekamntcr Weise 're schehen.
Als Oxydationsmittel kommen vor all;i@i Chronis7,iure, ferner Kaliumpermangana'. Bleitetraacetat, Derivate des '\Vasserstoff- peroxyds. etc. in Frage. vorzugsweise in Ge genwart von Verdünnungsmitteln. -i(, zum Beispiel Eisessig.
Tetrichlorkohlrpnstoff usw. In manchen Fällen können aneh e@chtro@y- tische Oxydationsmethoden vorteilhaft sein. Die Oxydation wird vorzugsweise bei Zimmer temperatur vorgenommen, doch können na türlich auch, falls wibischenswert, niedrigere und höhere Temperaturen gebraucht werden.
Nach Beendigunb- der Oxydation wird ein etwa noch vorhandener Überschuss an Oxyda- tionsmittel zweckmässig durch leicht oxydier- bare Stoffe, wie z. B. Methanol. Formaldehyd oder schweflige Säure zerstört.
Die Enthalogenierung des Oxydations materials kann in üblicher Weise. am besten durch Behandlung mit Zinkstaub erfolgen. Doch kann in manchen Fällen auch die An- wendung von andern Mitteln, wie Kalium- jodid, katalytisch erregter Wasserstoff, rat sam sein. Es ist zweckmässig, dass vor der Enthalogenierung durch das verwandte Ent halogenierungsmittel angreifbare organische Lösungsmittel, falls solche vorhanden sind, vollständig entfernt werden.
Im weiteren Verlauf der Aufarbeitung des Reaktionsgutes wird man für die Ab trennung der Salze und sauren Bestandteile von den Neutralteilen sorgen. Dies kann bei spielsweise in der Weise geschehen, dass man .die vom überschüssigen Enthalogenierungs- mittel durch Filtrieren oder Dekantieren sorgfältig befreite Reaktionslösung, gege benenfalls nach Einengung, mit "##@Tasser ver dünnt und mit einem mit Wasser nicht misch baren Lösungsmittel, z. B. Äther, extrahiert. Zur Entfernung saurer Bestandteile werden diese Extrakte mit einem geeigneten Mittel. z.
B. Natronlauge, ausgeschüttelt und darauf gewaschen und getrocknet. Aus den nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in, wie sich zeigte, guter Ausbeute verbleibenden Neutralteilen wird man unter Umständen nichtoxydierte Ketone durch geeignete Mass nahmen zurückgewinnen. Bewährt hat sich hierfür unter anderem die Aufnahme des Rückstandes in möglichst wenig heissem Al kohol, vorzugsweise 96%igem Alkohol. wor aus nach Erkalten nichtoxydierte Betone zum grössten Teil auskristallisieren.
Eine Isolierung wertvoller hormonwirk samer Substanzen aus den Neutralteilen kann nach den bekannten Methoden erfolgen. Zum Beispiel kann man von der verschiedenen Lös lichkeit der einzelnen Bestandteile in geeig neten Lösungsmitteln Gebrauch machen, also eine Trennung mittels fraktionierter Kri stallisation durchführen, oder man bringt spezifische Ketoreagenzien, wie zum Beispiel Flydrogylamine, Semimrbazide und Hydra- zine, beispielsweise Phenylhydrazin,
Tri- methyl-acet-hy drazid-ammoniumchlorid, Acet- hydrazid-pyridinchlorid usw., gegebenenfalls in abgestuften Mengen zur Anwendung, wür- auf die gebildeten Verbindungen auf be kannte Weise getrennt und danach wieder zerlegt werden.
Ferner kann eine Isolierung mit Hilfe von Adsorptionsmitteln, wie zum Beispiel Aluminiumoxyd oder Bleicherde, erzielt werden, indem in der Regel die er wünschten Stoffe von diesen adsorbiert und aus den Adssorbaten hernach wieder heraus gelöst werden können. Eine vorteilhafte Form solcher Adsorptionsverfahren ist die soge nannte chromatographische Adso-rptionsme- thode. Des weiteren gelingt die Trennung und Reinigung oder hormonwirksamen Substanzen durch Destillation oder Sublimation im Hoch vakuum.
Besonders wichtig ist ferner die Ei genschaft anorganischer und organischer Säu ren, wie zum Beispiel Salzsäure oder Ameisen säure, in bezug auf Gemische hierhergehören- der Stoffe als selektive Lösungsmittel zu wir ken. Selbstverständlich kann es auch in man chen Fällen zweckmässig sein, mehrere dieser Methoden in beliebiger Reihenfolge oder in bestimmten Kombinationen anzuwenden. <I>Beispiele:</I> 1.
Zu einer Lösung von 60 g 6-Brom- 4 4. 5-cholestenon vom Schmp. 1321 in einem Gemisch von 500 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 2000 cm' Eisessig lässt man im Verlauf einer Stunde bei 20' unter gutem Rühren eine Oxydationslösung zulaufen, die aus 70 g 100%iger Chromsäure,
35 cm3 Wasser und 300 cm' Eisessig besteht. Nachdem das Re- aktionsgemisch weitere 20 Stunden gerührt ist, zerstört man die noch vorhandene freie Chromsäure mit Methylalkohol und destilliert zunächst den Tetrachlorkohlenstoff im Va kuum vollständig ab. Erst dann gibt man ca. 80 g Zinkstaub zu und destilliert nun den Eisessig im Vakuum bis auf etwa 1 Liter ab.
Vom unveränderten Zinkstaub trennt man durch Dekantieren und Waschen mit Eis essig. Hierauf wird die Eisessiglösung auf ,a. 1/2 Liter eingeengt, mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Die vereinigten Ätheraus züge werden zwecks Entfernung der sauren Bestandteile mit 2-n Natronlauge und Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Ver dampfen des Äthers verbleiben 37,5 g Neu- tralteile. In diesen sind 540 mg Progesteron und 45 mg Androstendion enthalten, die man unter Benutzung von bekannten, im voran gehenden Teil dieser Beschreibung aufgeführ ten Methoden isoliert.
2. Eine Lösung von 80 g 4. 5. 6-Tril>rom- eholestanon in 2500 cm' Eisessig wird bei einer Temperatur von etwa 20 unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von<B>7.5</B> g Chromsäure in 400 cm' Eisessig und 40 cm' Wasser versetzt. Nach einigen Stunden wei teren Rührens wird das überschüssige Oxy dationsmittel durch Formaldehyd reduziert und 120 g Zinkstaub in die Oxydationslösung unter Kühlung eingetragen.
Man verfährt bei der Weiterverarbeitung gemäss Beispiel 1 und erhält etwa 37,2 g Neutra.lteile, die in 50 mg die Corner - Einheit (s. Amer-J. Physiol., Bd. 88, S. 326, 340; 1929) enthalten, ent sprechend 740 mProgesteron. Die Fuss- in gänger-Einheit (s. Medizin und Chemie, Bd. 2, S. 194; 1934) ist in 300 y vorhanden, das sind etwa<B>100</B> mg Androstendion.
3. 80 g 4. 6 . 6-Tribrom- 4 4. 5-choleste- non, in 2500 cmg Eisessig gelöst, werden un ter Kühlung mit 4000 cm' einer 5 % igen Lö sung von Kaliumpermanganat und 825 g 20%iger Schwefelsäure oxydiert, wobei man die beiden Lösungen zweckmässig gleichzeitig und tropfenweise in die gut. gerührte Eis essiglösung zutropfen lässt.
Zur Zerstörung überschüssigen Permanganates wird Oxal- sä.ure benutzt; zur Entbromung fügt man zu der filtrierten Reaktionslösung 100g Zink staub.
Ausbeute: 34 g Neutralteile mit ca. 340 mg Progesteron.
4. Eine Lösung von 70 g 5 .6-Dibrom- cholestanon in 1200 cm3 Tetrachlorkohlen- stoff wird auf einer Schüttelapparatur meh rere Tage bei Zimmertemperatur mit einem Gemisch von 2000 cm' einer 5 "; igen Perman- ganatlösung und 450 cm' einer 20%igen Schwefelsäure behandelt. Nach beendeter Oxydation wird in die Reaktionslösung bis zur Entfärbung Schwefeldioxyd eingeleitet; die Entbromung wird mit 80 g Zinkstaub durchgeführt.
Ausbeute: 28 g '_\eutralteile mit 140 mb Progesteron und 20 mg Androstendion.
5. Zu einer Lösung von 70 g 5 . 6-Dibrom- stigmasteron in 2500 cm' Eisessig fügt man bei etwa<B>60'</B> vorsichtig unter Rühren in klei nen Portionen eine Lösung von 270 g frisch bereitetem Bleitetraacetat in<B>1000</B> cm' Eis essig. Nach beendeter Oxydation wird die Reaktionslösung weitgehend eingedampft und vom ausgeschiedenen Bleiacetat abgetrennt. Man verfährt dann weiter wie in Beispiel 1 beschrieben.