BRPI0409095B1 - processos de síntese do ácido (2s)-indolina-2-carboxílico, e aplicação para a síntese do perindopril - Google Patents
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Abstract
"processos de síntese do ácido (2s)indolina-2-carboxílico, e aplicação para a síntese do perindopril". a presente invenção refere-se a um processo de síntese do ácido (2s) indolina 2-carboxílico de fórmula (i). aplicação para a síntese do perindopril e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS DE SÍNTESE DO ÁCIDO (2S)-INDOLINA-2-CARBOXÍLICO, E APLICAÇÃO PARA A SÍNTESE DO PERINDOPRIL". A presente invenção refere-se a um processo de síntese do ácido (2S)-indolina-2-carboxílico, e a sua aplicação para a síntese do perindo-pril e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Mais especificamente, a presente invenção se refere a um novo processo de síntese industrial do ácido (2S)-indolina-2-carboxílico de fórmula d): (I) O composto de fórmula (I) obtido de acordo com o processo da invenção é útil na síntese do perindopril de fórmula (II): (Π) assim como naquela de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O perindopril, assim como seus sais, possuem propriedades farmacológicas interessantes. A principal propriedade dos mesmos é de inibir a enzima de conversão da angiotensina I (ou quininase II), o que permite por um lado impedir a transformação do decapeptídeo angiotensina I em octapeptídeo angiotensina II (vasoconstritor), e por outro lado prevenir a degradação da bradiquini-na (vasodilatador) em peptídeo inativo.
Essas duas ações contribuem para os efeitos benéficos do perindopril nas doenças cardiovasculares, mais especialmente a hipertensão arterial e a insuficiência cardíaca. 0 perindopril, sua preparação e sua utilização em terapêutica foram descritos na patente européia EP 0 049 658.
Levando-se em consideração o interesse farmacêutico desse composto, era importante poder ter acesso ao intermediário de fórmula (I) com um processo de síntese de bom desempenho, que permite a obtenção seletiva do enantiômero (S) com uma excelente pureza e um rendimento muito bom.
Alguns métodos de preparação do composto de fórmula (I) já são conhecidos.
Assim, as patentes EP 0 308 339 e EP 0 308 341 descrevem a obtenção do ácido (2S)-índolina-2-carboxílico por desdobramento do ácido indolina 2-carboxí!ico racêmico com o auxílio de (R)-a-metilbenzilamina. O sal de (R)-a-metílbenzilamina do ácido (2S)-indolina-2-carboxílico é isolado por cristalização fracionada, e depois acidificado para levar ao composto de fórmula (I).
Esse método apresenta a vantagem de utilizar uma matéria prima e reagentes pouco custosos e muito facilmente acessíveis.
Em contrapartida, ele leva ao composto de fórmula (I) só com um rendimento de 35 %. A Requerente desenvolveu presentemente um processo de síntese do composto de fórmula (I), no qual o isômero (R) que é formado no decorrer da reação de desdobramento é reciclado. O processo assim desenvolvido permite obter o composto de fórmula (I) com um rendimento a partir do ácido indolina-2-carboxílico racêmico que vai de 50 % a 70 % de acordo com o número de reciclagens efetuado.
Mais especificamente, a presente invenção se refere a um processo de síntese do composto de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que faz-se reagir o ácido indolina-2-carboxílico racêmico de fórmula (III) (III) com uma amina quiral, para levar ao sal de fórmula (IV): que é filtrado, e isola-se assim: • por um lado o isômero (2S) de fórmula (IV a): sob a forma de cristais, composto de fórmula (IV a) que é em seguida tratado com o ácido clorídrico para levar ao composto de fórmula (I), • e por outro lado uma mistura majoritariamente (2R) do isômero (2S) de fórmula (IV a) e do isômero (2R) de fórmula (IV b): por evaporação do filtrado, mistura que é em seguida tratada com o ácido clorídrico, para levar a uma mistura majoritariamente (2R) do ácido (2R)-indo!ina 2-carboxílico e do ácido (2S) indolina 2-carboxílico, que é submetido a uma racemização por reação com soda, a uma temperatura compreendida entre 140 e 200°C, sob uma pressão compreendida entre 5 e 15 bars, para levar depois de isolamento ao composto de fórmula (III), sobre o qual reitera-se a série de operações precedentemenle descritas, e depois, após ter efetuado entre 2 e 6 ciclos, reúne-se todas as frações constituídas do composto de fórmula (I). O composto de fórmula (I) é assim obtido com um rendimento que vai de 50 % a 70 % de acordo com o número de ciclos efetuado.
Sua pureza química e enantiomérica é muito boa, o que torna seu emprego especialmente vantajoso na síntese do perindopril de fórmula (II). A título de ilustração, a hidrogenação catalítica do composto de fórmula (I) obtido de acordo com o processo da invenção, seguida pelo acoplamento do ácido (2S, 3aS, 7aS)-peridroindol 2-carboxílico assim obtido com o composto de fórmula (VI): (VI) permite obter o perindopril de fórmula (II) com uma pureza e um rendimento muito satisfatórios. A presente invenção também se refere a uma variante do processo precedente, na qual coloca-se em reação o ácido (2R)-indolina 2-carboxílico de fórmula (V): (V) que é submetido a uma racemização por reação com soda, a uma temperatura compreendida entre 140 e 200°C, sob uma pressão compreendida entre 5 e 15 bars, para levar depois de isolamento ao composto de fórmula (III): (ΠΙ) que é colocado em reação com uma amina quiral, para levar ao sal de fórmula (IV): (IV) que é filtrado, e isola-se assim: • por um lado o isômero (2S) de fórmula (IV a): (IV a) sob a forma de cristais, composto de fórmula (IV a) que é em seguida tratado com o ácido clorídrico para levar ao composto de fórmula (I), • e por outro lado uma mistura majoritariamente (2R) do isômero (2S) de fórmula (IV a) e do isômero (2R) de fórmula (IV b): (IV b) por evaporação do filtrado, mistura que é em seguida tratada com o ácido clorídrico, para levar a uma mistura majoritariamente (2R) do ácido (2R)-indolina 2-carboxílico e do ácido (2S) indolina 2-carboxílico, no qual reitera-se, quando for desejado, a série de operações precedentemente descritas, e depois, após ter efetuado entre 1 e 6 ciclos, reúne-se todas as frações constituídas pelo composto de fórmula (I).
Dentre as aminas quirais utilizáveis no processo de acordo com a invenção ou sua variante, podem ser citadas a título não-limitativo a (R)-a-metilbenzilamina., a 1-(1-naftil)-etilamina, a efedrina, a α-quimotripsina, a sec-butilamina, o 1-aimino-metilbutano, a N,N-dimetil-1 -feniletiíamina, a 1-ciclohexiletilamina, a cicloserina, a 2-(metoximetil)-pirrolidina, a a-dimetil-amino-e-caprolactama, a isobornilamina, a 1-(4-nitrofenil)-etilamina, a a-amino-e-caprolactama, o 2-amino-1-butanol, o 1-amino-2-propanol, a cinco-nidina, a cinconina, a N-metil-efedrina, o fenilalarinol, a quinídina, o valinol, o cc-fenil-glicinol, o leucinol. A amina quiral preferida é a (R)-a-metÍlbenzilamina.
Por mistura majoritariamente (2R), entende-se uma mistura de isômeros (2R) e (2S) na qual o isômero (2R) é majoritário. O exemplo abaixo ilustra a invenção. EXEMPLO: Ácido (2S) indolina-2-carboxílico Estágio A: Desdobramento do ácido indoiina 2-carboxílico racê- mico 3,7 kg de (R)-a-metilbenzilamina são adicionados a uma solução de 5 kg de ácido indoiina 2-carboxílico no etanol, e depois a mistura é agitada durante 2 h e filtrada.
Estágio Ar. Ácido (2S) indoiina 2-carboxílico O precipitado branco recolhido no estágio A é recristalizado no isopropanol, e depois dissolvido em 13 I de água, e 12 I de uma solução de ácido clorídrico 1 N são adicionados.
Depois de 2 h de agitação, o precipitado é filtrado, e depois lavado e secado, para levar ao ácido (2S) indoiina 2-carboxílico ("1a fração") sob a forma de cristais (1,80 kg) com uma pureza química de 98 % e uma pureza enantiomérica superiora 99,5 %.
Estágio A?: Ácido (2S) indoiina 2-carboxílico (mistura majoritariamente (2R)) O filtrado recolhido no estágio A é evaporado, e o resíduo obtido é dissolvido em 13 I de água, e depois 12 I de uma solução de ácido clorídrico 1 N são adicionados.
Depois de 2 h de agitação, o precipitado é filtrado, e depois lavado e secado, para levar ao ácido indoiina 2-carboxílico sob a forma de mistura majoritariamente (2R) dos enantiômeros (2R) e (2S) (2,6 kg).
Estágio B: Racemização Em uma autoclave, carregar o precipitado obtido no estágio A2 (2,6 kg), e depois 12 I de água e 3,1 I de uma solução de soda 8,65 N, e depois levar a 170°C durante 3 h sob uma pressão de 7 bars. A mistura de reação é em seguida levada de volta para a temperatura ambiente, e depois transvasada em um reator, e depois ácido clorídrico concentrado é adicionado até pH = 3,4, mantendo-se a temperatura entre 20 e 25°C. A mistura é em seguida agitada durante 1 h, e depois o precipitado é filtrado, lavado e secado, para levar ao ácido indolina 2-carboxílico racêmico com um rendimento de 90 % (2,34 kg).
Estáoio C: Reciclagem do ácido indolina 2-carboxílico O ácido indolina 2-carboxílico racêmico obtido no estágio B (2,34 kg) é desdobrado de acordo com 0 processo do estágio A. O sal de (R)-a-metilbenzilamina do ácido (2S) indolina 2-carboxílico assim formado é isolado e depois tratado com 0 ácido clorídrico de acordo com o processo do estágio A-ι, para levar ao ácido (2S) indolina 2-carboxílico ("2a fração") sob a forma de cristais (0,84 kg) com uma pureza química de 98 % e uma pureza enantiomérica superior a 99,5 %. A 1a fração, obtida no estágio A1s e a 2a fração, obtida no estágio C, são em seguida reunidas. O ácido (2S) indolina 2-carboxílico é assim obtido com um rendimento global de 52,8 %, uma pureza química de 98 % e uma pureza enantiomérica superior a 99,5 %.
Claims (4)
1. Processo de síntese do ácido (2S) indolina 2-carboxíltco de fórmula (I) (Γ| caracterizado pelo fato de que faz-se reagir o ácido tndolina-2-carboxílico racêmico de fórmula (III) OU) com uma amina quiral, para levar ao sal de fórmula (IV): (IV) que é filtrado, e isola-se assim: • por um lado o isômero (2S) de fórmula (IV a): (TV a) sob a forma de cristais, composto de fórmula (IV a) que é em seguida tratado com o ácido clorídrico para levar ao composto de fórmula (I), • e por outro lado uma mistura majoritariamente (2R) do isômero (2S) de fórmula (IV a) e do isômero (2R) de fórmula (IV b): (IV b) por evaporação do filtrado, mistura que é em seguida tratada com o ácido cforídrico, para levar a uma mistura majoritariamente (2R) do ácido (2R)-indolína 2-carboxílico e do ácido (2S) indolina 2-carboxílico, que é submetido a uma racemização por reação com soda, a uma temperatura compreendida entre 140 e 200°C, sob uma pressão compreendida entre 5 e 15 bars, para levar depois de isolamento ao composto de fórmula (III), sobre o qual reitera-se a série de operações precedentemente descritas, e depois, após ter efetuado entre 2 e 6 ciclos, reúne-se todas as frações constituídas do composto de fórmula (I).
2. Processo de síntese do ácido (2S) indolina 2-carboxílico de fórmula (I): CO Caracterizado pelo fato de que coloca-se em reação o ácido (2R)-indolina 2-carboxílico de fórmula (V): (V) que é submetido a uma racemização por reação com soda, a uma temperatura compreendida entre 140 e 200°C, sob uma pressão compreendida entre 5 e 15 bars, para levar depois de isolamento ao composto de fórmula (III): (IH) que é colocado em reação com uma amina quiral, para levar ao sal de fórmula (IV): (IV) que é filtrado, e isola-se assim: • por um lado o isômero (2S) de fórmula (IV a): (IV a) sob a forma de cristais, composto de fórmula (IV a) que é em seguida tratado com o ácido clorídrico para levar ao composto de fórmula (I), • e por outro lado uma mistura majoritariamente (2R) do isômero (2S) de fórmula (IV a) e do isômero (2R) de fórmula (IV b): (IV b) por evaporação do filtrado, mistura que é em seguida tratada com o ácido clorídrico, para levar a uma mistura majoritariamente (2R) do ácido (2R)-indolina 2-carbo-xílico e do ácido (2S) indolina 2-carboxílico, no qual reitera-se, quando for desejado, a série de operações precedentemente descritas, e depois, após ter efetuado entre 1 e 6 ciclos, reúne-se todas as frações constituídas pelo composto de fórmula (I).
3. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a amina quiral é a (R)-a-metilbenzilamina.
4. Processo de síntese do perindopril ou de seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis a partir do composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o dito composto de fórmula (I) é obtido de acordo com o processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
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---|---|---|---|---|
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DE3571969D1 (en) * | 1984-05-30 | 1989-09-07 | Du Pont | Preparation of optically-active alpha-substituted phenylacetic acids |
DE3727411A1 (de) * | 1986-08-19 | 1988-03-24 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von 2-indolincarbonsaeure |
JPH0780823B2 (ja) * | 1986-08-26 | 1995-08-30 | 東ソー株式会社 | 光学活性フェニルアラニンのラセミ化方法 |
FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
JP2513001B2 (ja) * | 1988-11-01 | 1996-07-03 | 山川薬品工業株式会社 | 光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ化方法 |
JP3010694B2 (ja) * | 1990-07-09 | 2000-02-21 | 日産化学工業株式会社 | 2―(3―ベンゾイル)フェニルプロピオン酸のラセミ化法 |
NL9001703A (nl) * | 1990-07-27 | 1992-02-17 | Westspur Investment Ltd | Werkwijze voor de bereiding van s(+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftaleen-azijnzuur. |
US5220053A (en) * | 1992-01-24 | 1993-06-15 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
ES2061403B1 (es) * | 1993-04-16 | 1995-06-16 | Medichem Sa | Procedimiento de obtencion del acido d-(-) -3 acetiltio-2- metilpropionico. |
JPH08151344A (ja) * | 1994-09-26 | 1996-06-11 | Nagase & Co Ltd | 2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸の光学分割方法 |
US5677469A (en) * | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
PT1348684E (pt) * | 2003-04-09 | 2006-05-31 | Servier Lab | Novo processo de sintese do acido (2s)-indolina-2-carboxilico e aplicacao a sintese do perindopril |
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