NO334199B1 - Fremgangsmåte for syntesen av (2S)-indolin-2-karboksylsyre - Google Patents
Fremgangsmåte for syntesen av (2S)-indolin-2-karboksylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO334199B1 NO334199B1 NO20055257A NO20055257A NO334199B1 NO 334199 B1 NO334199 B1 NO 334199B1 NO 20055257 A NO20055257 A NO 20055257A NO 20055257 A NO20055257 A NO 20055257A NO 334199 B1 NO334199 B1 NO 334199B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- indoline
- compound
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical group C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- QNRXNRGSOJZINA-MRVPVSSYSA-N (2r)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 7
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- MDFWXZBEVCOVIO-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1CC2(C)C(N)CC1C2(C)C MDFWXZBEVCOVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 l-amino-2-propanol Chemical compound 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XBWOPGDJMAJJDG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanamine Chemical compound CC(N)C1CCCCC1 XBWOPGDJMAJJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCC1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFZGIDYCUWFUJR-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)azepan-2-one Chemical compound CN(C)C1CCCCNC1=O CFZGIDYCUWFUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- BVURNMLGDQYNAF-UHFFFAOYSA-N dimethyl(1-phenylethyl)amine Chemical compound CN(C)C(C)C1=CC=CC=C1 BVURNMLGDQYNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for syntesen av (2S)-indolin-2-karboksylsyre. Den anvendes i syntesen av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for den industrielle syntese av (2S)-indolin-2-karboksylsyre med formel (I):
Forbindelsen med formel (I) oppnådd i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen er nyttig i syntesen av perindopril med formel (II):
og i syntesen av farmasøytisk akseptable salter derav.
Perindopril og salter derav har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Deres prinsipielle egenskap er den å hemme angiotensin I konverterende enzym (eller kinnase II), som tillater, på den ene side, forhindring av konversjonen av dekapeptidet angiotensin I til oktapeptidet angiotensin II (en vasokonstriktor) og, på den andre side, forhindring av degraderingen av bradykinin (en vasodilator) til et inaktivt peptid. Disse to virkninger bidrar til perindoprils fordelaktige effekter i kardiovaskulære sykdommer, mer spesielt i arteriell hypertensjon og hjertesvikt.
Perindopril, dets fremstilling og dets anvendelse i terapeutika har blitt beskrevet i den europeiske patentbeskrivelse EP 0 049 658.
I betraktning av denne forbindelses farmasøytiske verdi har det vært viktig å være i stand til å oppnå intermediatet med formel (I) ved en effektiv synteseprosess som tillater (S)-enantiomeren å bli erholdt selektivt i et svært godt utbytte og med utmerket renhet.
Noen fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelsen med formel (I) er allerede kjent.
Således beskriver patentbeskrivelsene EP 0 308 339 og EP 0 308 341 oppnåelsen av (2S)-indolin-2-karboksylsyre ved oppløsning av racemisk indolin-2-karboksylsyre ved å anvende (R)-a-metylbenzylamin. (R)-a-metylbenzylaminsaltet av (2S)-indolin-2-karboksylsyre isoleres ved fraksjonen krystallisasjon, surgjøres deretter for å gi forbindelsen med formel (I).
Denne fremgangsmåte har fordelen av å anvende et utgangsmateriale og reagenser som er rimelig priset og svært lett tilgjengelige.
På den andre side er utbyttet av forbindelsen med formel (I) ved å anvende denne fremgangsmåte bare 35 %.
Søkeren har nå utviklet en fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) hvor (2R)-isomeren, som dannes i løpet av oppløsningsreaksjonen, resirkuleres. Den utviklede fremgangsmåte gjør det på denne måte mulig å oppnå forbindelsen med formel (I) i et utbytte, startende fra racemisk indolin-2-karboksylsyre, som strekker seg fra 50 % til 70 %, i henhold til antall utførte resirkuleringsopera sjoner.
Mer spesielt den vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) som erkarakterisert vedat racemisk indolin-2-karboksylsyre med formel (III):
reageres med et kiralt amin
for å gi saltet med formel (IV):
hvilket filtreres fra, og det isoleres således:
• på den ene side (2S)-isomeren med formel (IV a):
i form av krystaller,
forbindelsen med formel (IV a) behandles deretter med saltsyre for å gi forbindelsen med formel (I),
• og på den andre side en blanding av (2S)-isomeren med formel (IV a) og (2R)-isomeren med formel (IV b) hvor (2R)-isomeren dominerer:
ved inndamping av filtratet,
blandingen behandles deretter med saltsyre for å gi en blanding av (2R)-indolin-2-karboksylsyre og (2S)-indolin-2-karboksylsyre hvor (2R)-syren dominerer,
som racemiseres ved reaksjon med natriumhydroksidløsning,
ved en temperatur på fra 140 til 200 °C,
under et trykk på fra 5 til 15 bar,
for å gi, etter isolering, forbindelsen med formel (III), med hvilken serien av operasjoner beskrevet over gjentas,
deretter, etter å ha utført mellom 2 og 6 sykluser, kombineres alle porsjonene laget opp av forbindelsen med formel (I).
Forbindelsen med formel (I) oppnås derved i et utbytte som strekker seg fra 50 % til 70 %, i henhold til antall utførte sykluser.
Dens kjemiske og enantiomere renhet er svært god, hvilket gjør dens anvendelse i syntesen av perindopril med formel (I) spesielt fordelaktig.
Eksempelvis tillater den katalytiske hydrogenering av forbindelsen med formel (I) oppnådd i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen, etterfulgt av kobling av den således oppnådde (2S,3aS,7aS)-perhydroindol-2-karboksylsyre med forbindelsen med formel (VI):
perindopril med formel (II) å bli oppnådd i svært tilfredsstillende renhet og utbytte.
Ifølge en variant av fremgangsmåten over reageres (2R)-indolin-2-karboksylsyre med formel (V):
som racemiseres ved reaksjon med natriumhydroksidløsning,
ved en temperatur på fra 140 til 200 °C,
under et trykk på fra 5 til 15 bar,
for å gi, etter isolering, forbindelsen med formel (III):
som reageres med et kiralt amin for å gi saltet med formel (IV):
hvilket filtreres fra, og det isoleres således:
• på den ene side (2S)-isomeren med formel (IV a):
i form av krystaller,
forbindelsen med formel (IV a) behandles deretter med saltsyre for å gi forbindelsen med formel (I),
• og på den andre side en blanding av (2S)-isomeren med formel (IV a) og (2R)-isomeren med formel (IV b) hvor (2R)-isomeren dominerer:
ved inndamping av filtratet,
blandingen behandles deretter med saltsyre for å gi en blanding av (2R)-indolin-2-karboksylsyre og (2S)-indolin-2-karboksylsyre hvor (2R)-syren dominerer,
med hvilken det gjentas, hvis ønsket, serien av operasjoner beskrevet over,
deretter, etter å ha utført fra 1 til 6 sykluser, kombineres alle porsjonene laget opp av forbindelsen med formel (I).
Blant de kirale aminer som kan anvendes i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen eller dens variant kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, (R)-a-metylbenzylamin, l-(l-naftyl)-etylamin, efedrin, a-chymotrypsin, sek-butylamin, 1-amino-2-metylbutan, N,N-dimetyl-l-fenyletylamin, 1-cykloheksyletylamin, cykloserin, 2-(metoksymetyl)-pyrrolidin, a-dimetylamino-e-kaprolaktam, isobornylamin, l-(4-nitrofenyl)-etylamin, a-amino-e-kaprolaktam, 2-amino-l-butanol, l-amino-2-propanol, cinchonidin, cinchonin, N-metyl-efedrin, fenylalaninol, kinidin, valinol, a-fenyl-glysinol, leucinol.
Det foretrukne kirale amin er (R)-a-metylbenzylamin.
"Blanding hvor (2R)-isomeren dominerer" er forstått å bety en blanding av (2R)- og (2S)-isomerer hvor (2R)-isomeren danner overvekten av blandingen.
Eksemplet under illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL: (2S)-indolin-2-karboksylsyre
Trinn A: Oppløsning av racemisk indolin- 2- karboksylsyre
3,7 kg (R)-a-metylbenzylamin settes til en løsning av 5 kg indolin-2-karboksylsyre i etanol og deretter omrøres blandingen i 2 h og filtreres.
Trinn AL: ( 2S)- indolin- 2- karboksylsyre
Det hvite presipitat samlet i trinn A omkrystalliseres fra isopropanol og løses deretter i 13 liter vann, og 12 liter av en 1 N saltsyreløsning tilsettes.
Etter omrøring i 2 h filtreres presipitatet fra og vaskes og tørkes deretter for å gi (2S)-indolin-2-karboksylsyre (« 1. porsjon») i form av krystaller (1,80 kg) med en kjemisk renhet på 98 % og en enantiomer renhet større enn 99,5 %.
Trinn Idolin- 2- karboksylsyre ( blanding hvor ( 2R) dominerer)
Filtratet samlet i trinn A inndampes og det oppnådde residu løses i 13 liter vann og deretter tilsettes 12 liter av en 1 N saltsyreløsning.
Etter omrøring i 2 h filtreres presipitatet fra og vaskes og tørkes deretter for å gi indolin-2-karboksylsyre i form av en blanding av (2R)- og (2S)-enantiomerene (2,6 kg) hvor (2R)-enantiomeren dominerer.
Trinn B: Racemisering
Introduser inn i en autoklav presipitatet oppnådd i trinn A2(2,6 kg), og deretter 12 liter vann og 3,1 liter av en 8,65 N natriumhydroksidløsning, varm deretter ved 170 °C i 3 h under et trykk på 7 bar.
Reaksjonsblandingen bringes deretter til omgivelsestemperatur og overføres deretter til en reaktor, og konsentrert saltsyre tilsettes deretter inntil en pH på 3,4 nås mens temperaturen holdes mellom 20 og 25 °C.
Blandingen omrøres deretter i 1 h og presipitatet filtreres deretter fra, vaskes og tørkes for å gi racemisk indolin-2-karboksylsyre i et utbytte på 90 % (2,34 kg).
Trinn C: Resirkulering av indolin- 2- karboksylsyre
Den racemiske indolin-2-karboksylsyre oppnådd i trinn B (2,34 kg) oppløses i henhold til prosedyren i trinn A.
Det således dannede (R)-a-metylbenzylaminsaltet av (2S)-indolin-2-karboksylsyre isoleres og behandles deretter med saltsyre i henhold til prosedyren i trinn Ai for å gi (2S)-indolin-2-karboksylsyre (« 2. porsjon») i form av krystaller (0,84 kg) som har en kjemisk renhet på 98 % og en enantiomer renhet større en 99,5 %.
Den 1. porsjon, oppnådd i trinn Ai, og den 2. porsjon, oppnådd i trinn C, kombineres deretter.
(2S)-indolin-2-karboksylsyre oppnås derved i et totalt utbytte på 52,8 %, en kjemisk renhet på 98 % og en enantiomer renhet større enn 99,5 %.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for syntesen av (2S)-indolin-2-karboksylsyre med formel (I):
karakterisert vedat racemisk indolin-2-karboksylsyre med formel (III):
reageres med et kiralt amin for å gi saltet med formel (IV):
hvilket filtreres fra, og det isoleres således: • på den ene side (2S)-isomeren med formel (IV a):
i form av krystaller,
forbindelsen med formel (IV a) behandles deretter med saltsyre for å gi forbindelsen med formel (I), • og på den andre side en blanding av (2S)-isomeren med formel (IV a) og (2R)-
isomeren med formel (IV b) hvor (2R)-isomeren dominerer:
ved inndamping av filtratet,
blandingen behandles deretter med saltsyre for å gi en blanding av (2R)-indolin-2-karboksylsyre og (2S)-indolin-2-karboksylsyre hvor (2R)-syren dominerer,
som racemiseres ved reaksjon med natriumhydroksidløsning,
ved en temperatur på fra 140 til 200 °C,
under et trykk på fra 5 til 15 bar,
for å gi, etter isolering, forbindelsen med formel (III), med hvilken serien av operasjoner beskrevet over gjentas,
deretter, etter å ha utført mellom 2 og 6 sykluser, kombineres alle porsjonene laget opp av forbindelsen med formel (I).
2. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat det kirale amin er (R)-a-metylbenzylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03290879A EP1348684B1 (fr) | 2003-04-09 | 2003-04-09 | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S)-indoline-2-carboxilique, et application à la synthèse du perindopril |
| PCT/FR2004/000857 WO2004092095A1 (fr) | 2003-04-09 | 2004-04-07 | Nouveau procede de synthese de l'acide (2s)-indoline-2- carboxylique, et application a la synthese du perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20055257L NO20055257L (no) | 2005-11-09 |
| NO334199B1 true NO334199B1 (no) | 2014-01-13 |
Family
ID=27798985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20055257A NO334199B1 (no) | 2003-04-09 | 2005-11-09 | Fremgangsmåte for syntesen av (2S)-indolin-2-karboksylsyre |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7196204B2 (no) |
| EP (1) | EP1348684B1 (no) |
| JP (1) | JP5111849B2 (no) |
| KR (1) | KR100722079B1 (no) |
| CN (1) | CN100337996C (no) |
| AR (1) | AR043993A1 (no) |
| AT (1) | ATE319668T1 (no) |
| AU (1) | AU2004230294B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0409095B1 (no) |
| CA (1) | CA2521877C (no) |
| DE (1) | DE60303904T2 (no) |
| DK (1) | DK1348684T3 (no) |
| EA (1) | EA008929B1 (no) |
| EG (1) | EG24152A (no) |
| ES (1) | ES2260585T3 (no) |
| GE (1) | GEP20074257B (no) |
| HK (1) | HK1086816A1 (no) |
| MA (1) | MA27633A1 (no) |
| MX (1) | MXPA05010398A (no) |
| MY (1) | MY138698A (no) |
| NO (1) | NO334199B1 (no) |
| NZ (1) | NZ542396A (no) |
| PL (1) | PL212544B1 (no) |
| PT (1) | PT1348684E (no) |
| SI (1) | SI1348684T1 (no) |
| UA (1) | UA80040C2 (no) |
| WO (1) | WO2004092095A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200507567B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE319668T1 (de) * | 2003-04-09 | 2006-03-15 | Servier Lab | Verfahren zur synthese von (2s)-indolin-2- carbonsäure, und verwendung in der synthese von perindopril |
| CA2488324A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-22 | Apotex Pharmachem Inc. | Optical resolution of n-acetyl-indoline-2-carboxylic acid with phenylglycinol |
| CN100391945C (zh) * | 2005-05-31 | 2008-06-04 | 浙江大学 | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法 |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| JP5176452B2 (ja) * | 2007-09-27 | 2013-04-03 | 住友化学株式会社 | 光学活性なテトラヒドロピラニルグリシン化合物の製造方法 |
| CN101774960B (zh) * | 2009-12-31 | 2011-08-03 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种(2s)-二氢吲哚-2-甲酸的制备方法 |
| CN101823993A (zh) * | 2010-03-31 | 2010-09-08 | 安徽世华化工有限公司 | L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法 |
| CN104672124B (zh) * | 2014-12-31 | 2017-08-22 | 浙江昌明药业有限公司 | 对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸的合成方法 |
| CN112321538A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-02-05 | 都创(上海)医药开发有限公司 | 一种合成单胺保护的哌嗪-（r/s）2-甲酸酯的方法 |
| CN112375028A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-02-19 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 合成（2s）-二氢吲哚-甲酸的方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS535134A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-18 | Sumitomo Chem Co Ltd | Racemization of optical active 2-(4)chlorophenyl)-3-methylbutylic acid |
| JPS58216147A (ja) * | 1982-06-11 | 1983-12-15 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なｎ−アセチル−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フエニルグリシンのラセミ化方法 |
| DE3571969D1 (en) * | 1984-05-30 | 1989-09-07 | Du Pont | Preparation of optically-active alpha-substituted phenylacetic acids |
| DE3727411A1 (de) * | 1986-08-19 | 1988-03-24 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von 2-indolincarbonsaeure |
| JPH0780823B2 (ja) * | 1986-08-26 | 1995-08-30 | 東ソー株式会社 | 光学活性フェニルアラニンのラセミ化方法 |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| JP2513001B2 (ja) * | 1988-11-01 | 1996-07-03 | 山川薬品工業株式会社 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 |
| JP3010694B2 (ja) * | 1990-07-09 | 2000-02-21 | 日産化学工業株式会社 | ２―（３―ベンゾイル）フェニルプロピオン酸のラセミ化法 |
| NL9001703A (nl) * | 1990-07-27 | 1992-02-17 | Westspur Investment Ltd | Werkwijze voor de bereiding van s(+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftaleen-azijnzuur. |
| US5220053A (en) * | 1992-01-24 | 1993-06-15 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| ES2061403B1 (es) * | 1993-04-16 | 1995-06-16 | Medichem Sa | Procedimiento de obtencion del acido d-(-) -3 acetiltio-2- metilpropionico. |
| JPH08151344A (ja) * | 1994-09-26 | 1996-06-11 | Nagase & Co Ltd | ２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法 |
| US5677469A (en) * | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
| ATE319668T1 (de) * | 2003-04-09 | 2006-03-15 | Servier Lab | Verfahren zur synthese von (2s)-indolin-2- carbonsäure, und verwendung in der synthese von perindopril |
-
2003
- 2003-04-09 AT AT03290879T patent/ATE319668T1/de active
- 2003-04-09 SI SI200330204T patent/SI1348684T1/sl unknown
- 2003-04-09 ES ES03290879T patent/ES2260585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 EP EP03290879A patent/EP1348684B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 DK DK03290879T patent/DK1348684T3/da active
- 2003-04-09 PT PT03290879T patent/PT1348684E/pt unknown
- 2003-04-09 DE DE60303904T patent/DE60303904T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-07 CN CNB200480009239XA patent/CN100337996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 KR KR1020057019123A patent/KR100722079B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 EA EA200501557A patent/EA008929B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 GE GEAP20049046A patent/GEP20074257B/en unknown
- 2004-04-07 US US10/552,676 patent/US7196204B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 JP JP2006500165A patent/JP5111849B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 AU AU2004230294A patent/AU2004230294B2/en not_active Ceased
- 2004-04-07 MX MXPA05010398A patent/MXPA05010398A/es active IP Right Grant
- 2004-04-07 WO PCT/FR2004/000857 patent/WO2004092095A1/fr active Application Filing
- 2004-04-07 ZA ZA200507567A patent/ZA200507567B/xx unknown
- 2004-04-07 BR BRPI0409095A patent/BRPI0409095B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 CA CA2521877A patent/CA2521877C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 AR ARP040101173A patent/AR043993A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-07 NZ NZ542396A patent/NZ542396A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 PL PL377832A patent/PL212544B1/pl unknown
- 2004-04-08 MY MYPI20041284A patent/MY138698A/en unknown
- 2004-07-04 UA UAA200510564A patent/UA80040C2/uk unknown
-
2005
- 2005-09-19 MA MA28504A patent/MA27633A1/fr unknown
- 2005-10-09 EG EGNA2005000629 patent/EG24152A/xx active
- 2005-11-09 NO NO20055257A patent/NO334199B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-19 HK HK06106955A patent/HK1086816A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-05 US US11/649,980 patent/US7323575B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO334199B1 (no) | Fremgangsmåte for syntesen av (2S)-indolin-2-karboksylsyre | |
| US6774259B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)]-1-carboxybutyl-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| JP4377412B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的塩の合成方法 | |
| US6818788B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
| EP1354876B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril | |
| NO333957B1 (no) | Fremgangsmåte for syntesen av perindopril og dens farmasøytiske akseptable salter | |
| TWI675023B (zh) | 製備雷米普利（ｒａｍｉｐｒｉｌ）之方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |