JP5111849B2 - S−インドリン−2−カルボン酸を合成する新規な方法、およびペリンドプリルの合成におけるその適用 - Google Patents
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Description
で示される(2S)−インドリン−2−カルボン酸の工業的合成のための新規な方法に関する:
で示される塩を得て、これを濾取し、こうして、
・一方では、式(IVa):
で示される(2S)異性体を結晶形態で単離して、次いで、式(IVa)の化合物を塩酸で処理して、式(I)の化合物を得、
・他方では、式(IVa)の(2S)異性体と、式(IVb):
で示される(2R)異性体との混合物((2R)異性体が大部分を占める)を、濾液の蒸発によって得て、次いで、該混合物を塩酸で処理して、(2R)−インドリン−2−カルボン酸と(2S)−インドリン−2−カルボン酸との混合物((2R)酸が大部分を占める)を得て、これを、140〜200℃の温度、5〜15バールの圧力下で、水酸化ナトリウム溶液との反応によってラセミ化して、単離後に、式(III)の化合物を得て、それを用いて、上記の一連の操作を反復して、そうして、2〜6回のサイクルを実施した後に、式(I)の化合物で構成されるすべての部分を併せることを特徴とする方法に関するものである。
で示される化合物を得て、これをキラルなアミンと反応させて、式(IV):
で示される塩を得て、これを濾取し、こうして、
・一方では、式(IVa):
で示される(2S)異性体を結晶形態で単離して、次いで、式(IVa)の化合物を塩酸で処理して、式(I)の化合物を得、
・他方では、式(IVa)の(2S)異性体と、式(IVb):
で示される(2R)異性体との混合物((2R)異性体が大部分を占める)を、濾液の蒸発によって得て、次いで、該混合物を塩酸で処理して、(2R)−インドリン−2−カルボン酸と(2S)−インドリン−2−カルボン酸との混合物((2R)酸が大部分を占める)を得、これを用いて、所望ならば上記の一連の操作を反復して、そうして、1〜6回のサイクルを実施した後に、式(I)の化合物で構成されるすべての部分を併せることを特徴とする上記の方法の変法にも関するものである。
工程A:ラセミ性インドリン−2−カルボン酸の分割
(R)−α−メチルベンジルアミン3.7kgを、エタノール中のインドリン−2−カルボン酸5kgの溶液に加え、次いで、混合物を2時間撹拌し、濾過した。
工程Aで捕集した白色沈澱物を、イソプロパノールから再結晶させ、次いで水13リットルに溶解し、1N塩酸溶液12リットルを加えた。2時間撹拌した後、沈澱物を濾取し、次いで洗浄かつ乾燥して、(2S)−インドリン−2−カルボン酸(「第一部分」)を、結晶の形態で、98%の化学的純度、および99.5%より高い鏡像異性体純度で得た(1.80kg)。
工程Aで捕集した濾液を蒸発させ、得られた残渣を、水13リットルに溶解し、次いで1N塩酸溶液12リットルを加えた。2時間撹拌した後、沈澱物を濾取し、次いで洗浄かつ乾燥して、インドリン−2−カルボン酸を、(2R)および(2S)鏡像異性体の、(2R)鏡像異性体が大部分を占める混合物の形態で得た(2.6kg)。
オートクレーブに、工程A2で得た沈澱物(2.6kg)、次いで水12リットル、および8.65N水酸化ナトリウム溶液3.1リットルを導入し、次いで、7バールの圧力下、170℃に3時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲の温度にさせ、次いで反応器に移し、次いで、温度を20〜25℃に保ちつつ、濃塩酸を加えて、3.4のpHに到達させた。
工程Bで得たラセミ性インドリン−2−カルボン酸(2.34kg)を、工程Aの手順に従って分割した。
Claims (4)
- 式(I):
・一方では、式(IVa):
・他方では、式(IVa)の(2S)異性体と、式(IVb):
これを、140〜200℃の温度、5〜15バールの圧力下で、水酸化ナトリウム溶液との反応によってラセミ化して(但し、ラセミ化はアルカリ金属塩を添加せずに実施される)、単離後に、式(III)の化合物を得て、それを用いて、上記の一連の操作を反復して、そうして、2〜6回のサイクルを実施した後に、式(I)の化合物で構成されるすべての部分を併せることを特徴とする合成法。 - 式(I):
・一方では、式(IVa):
・他方では、式(IVa)の(2S)異性体と、式(IVb):
- ペリンドプリルまたは薬学的に許容され得るその塩の合成法であって、式(III)の化合物を、請求項1の方法に従って式(I)の中間化合物へと転換し、次いで、式(I)の中間化合物を、ペリンドプリルまたは薬学的に許容され得るその塩へと転換する合成法。
- ペリンドプリルまたは薬学的に許容され得るその塩の合成法であって、式(V)の化合物を、請求項2の方法に従って式(I)の中間化合物へと転換し、次いで、式(I)の中間化合物を、ペリンドプリルまたは薬学的に許容され得るその塩へと転換する合成法。
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