BRPI0114633B1 - Pharmaceutical composition with delayed dosage in multiparticle multiple units - Google Patents

Abstract

"formulações farmacêuticas com liberação retardada". a distribuição de uma droga é controlada de forma a conferir um retardo antes de liberação após administração através de formulação da droga com um agente de rompimento a fim de proporcionar um núcleo e revestimento do núcleo com uma membrana regulatória compreendendo um polímero de formação de gel solúvel em água e um polímero de formação de película insolúvel em água.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COM LIBERAÇÃO RETARDADA NA FORMA DE DOSAGEM EM UNIDADES MÚLTIPLAS DE MULTIPARTÍCULAS". A presente invenção refere-se a preparações farmacêuticas e especial mente a preparações farmacêuticas com liberação retardada. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas com liberação retardada as quais liberam uma droga após um retardo seguindo administração ao paciente. Formulações preferidas podem liberar a droga rapidamente após tal retardo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O desenvolvimento de conhecimento cronobiológico conforme descrito, por exemplo, por Lemmer em Journal of Controlled Release 16 (1991) 63-74 e Lemmer, European Heart Journal (1998) 19 (Suplemento C) C50-C58, levou a um interesse pela cronoterapêutica, que é a liberação de uma droga no corpo em sincronismo com o ritmo biológico. O papel dos ritmos circadianos no funcionamento do corpo e, conseqü ente mente, as necessidades terapêuticas têm sido investigados em particular. A atividade ca rdi ova seu lar, as funções pulmonar, hepática, gastrointestinal e renal são todas conhecidas por seguirem ritmos circadianos e, por exemplo, a motili-dade gástrica, pH gástrico e secreção enzimática variam durante o dia. Dado que as atividades hepática e renal também variam, então, espera-se também que em seguida à absorção, o metabolismo e a excreção sigam o mesmo padrão. Os efeitos terapêuticos e tóxicos das drogas podem, portanto, mostrar uma variação significativa durante o curso de um dia. É preferível que os ritmos biológicos sejam levados em consideração quando um novo sistema de distribuição de droga é desenvolvido. A meta é projetar um sistema que permita que a distribuição da droga seja dissociada do ato de administração da droga e seja sincronizada com o ritmo biológico, de acordo com a cronoterapêutica, A administração da droga pode, então, ocorrer em um momento conveniente, ao invés de um momento orientado pela distribuição da droga.

Para se dirigir a tais necessidades, um sistema de distribuição de droga programado, pulsado ou disparado é mais adequado, ao invés de uma forma de dosagem com liberação controlada ou com liberação normal convencional. Esse sistema podería proporcionar uma ou mais das seguintes vantagens: • produzir benefícios máximos com efeitos colaterais mínimos; • evitar tolerância à droga; • superar uma perda com primeiro passe saturável via o trato gastrointestinal; • reduzir a freqüência de dose e o nível de dose e, assim, au-mentr a confiança do paciente; • distribuir a droga no momento mais necessário.

Algumas formas de dosagem com liberação retardada já são conhecidas. A ruptura mecânica de um revestimento de liberação retardada proporciona um mecanismo para um sistema com liberação retardada. Em uma proposta, é feita uma formulação compreendendo um núcleo contendo uma droga e um agente de intumescimento, revestido com um polímero permeável, mas insolúvel em água, veja Ueda e outros em Journal of Drug Targetting, 1994, 2, 35-44. Após o dispositivo ser oralmente administrado, a água permeia no núcleo, o qual se hidrata e intumesce. A tensão causada pelo intumescimento rompe o revestimento a fim de possibilitar a liberação da droga. Em uma variação, diferentes filtros foram usados, incluindo um agente efervescente, os quais foram cheios em cápsulas e revestidos com polímeros insolúveis em água.

Santus, G. e Baker, R., 1995, Journal of Controlled Release 35 (1995) 1, revisaram a literatura usando o conceito de pressão osmótica no controle da liberação de droga. Dispositivos com uma única unidade tais como comprimidos, cápsulas duras e moles e outras bombas osmóticas mecânicas foram revistos e analisados. Os autores concluíram que sistemas osmóticos poderíam ser usados eficazmente para determinar o momento e a taxa da liberação da droga. Assim, o agente de intumescimento no núcleo é substituído com um agente osmótico e o núcleo é revestido com uma membrana semipermeável. A pressão osmótica, assim, exerce uma tensão sobre a membrana rompendo-a e, assim, resultando em uma liberação rápida da droga. Essa tecnologia é adequável para dispositivos tendo uma baixa proporção de área de superfície/volume, tais como formas de dosagens unitárias únicas, por exemplo, comprimidos.

Outro tipo de sistema de distribuição conta com a hidratação ou erosão. Um exemplo notável consiste em uma cápsula insolúvel em água cheia de uma droga tamponada com um hidrogel e revestida com uma tampa solúvel em água. Após a cápsula ser oralmente administrada, a tampa se dissolve e o tampão de hidrogel se torna completamente hidratado após um determinado período de tempo e é expelido, desse modo, permitindo uma liberação rápida e completa da droga. Tal dispositivo, referido como o dispositivo Pulsincap® foi descrito por Scherer. D.D.S. em 1991 veja Pharma. J., Vol. 247, 138. Um sistema de liberação de droga pulsátil alternativo é descrito por Krogel e Bodmeier em Pharmaceutical Research, 1998, 15, 474, usando-se um tampão passível de erosão formado através de compressão ou a partir de um fundido como um fechamento a um corpo impermeável da cápsula.

Ainda outro sistema de distribuição baseado em hidratação e erosão é aquele descrito por Pozzi e outros em Journal of Controlled Relea-se, 1994, 31, 99-108. O dispositivo é um núcleo sólido revestido com uma camada de tensoativo hidrofóbico, aplicada como uma dispersão aquosa, a qual um polímero hidrossolúvel é adicionado a fim de melhorar a adesão ao núcleo. O revestimento se reidrata e redispersa em um ambiente aquoso em um momento proporcional à espessura da película. Assim, o revestimento foi projetado para ser completamente removido após um atraso de tempo predeterminado, dependendo da espessura do revestimento. Não é esperado que os diferentes ambientes fisiológicos e químicos através do trato gastrointestinal alterem significativamente o tempo de liberação.

Um outro sistema com liberação retardada compreende um núcleo sólido de droga, um ácido orgânico tal como ácido succínico e revestido com um revestimento espesso de Eudragit RS, veja Narisawa e outros, 1994, Pharm. Res. Vol. 11, 111 e Narisawa e outros, International Journal of Pharmaceutics 148 (1997) 85-91. O Eudragit RS é um copolímero sintetiza- do a partir de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com um baixo nível de grupos amônio quaternários. A película formada por esse polímero é insolúvel em água com baixa permeabilidade. Quando de hidratação completa, a água gradualmente penetra a membrana no núcleo e dissolve o ácido orgânico. A interação polímero/ácido resultante induz a uma alteração estrutural na película de revestimento, aumentando a permeabilidade, o que intensifica a liberação da droga.

Uma abordagem similar à acima é descrita em Ishibashi e outros, International Journal of Pharmaceutics, 168 (1998) 31-40. Esse dispositivo compreende uma mistura de droga e ácido orgânico transformada em núcleos sólidos os quais são cheios em cápsulas de gelatina. A cápsula é revestida com três camadas poliméricas diferentes; uma camada interna consistindo em polímero catiônico dissolvido em fluido ácido, uma camada intermediária solúvel em água e uma camada externa consistindo em materiais entéricos dissolvidos em um pH acima de 5. A camada intermediária serve para impedir o contato direto entre as camadas interna e externa. O desempenho previsto desse produto é que a liberação da droga é impedida no estômago pela camada polimérica externa, após esvaziamento gástrico, as camadas externa e intermediária se dissolvem rapidamente, mas a camada polimérica interna permanece para impedir a liberação da droga no intestino e, então, quando o pH dentro da cápsula diminui gradualmente com a dissolução do ácido orgânico e a camada polimérica interna é dissolvida pelo fluido ácido, o conteúdo de droga é rapidamente liberado.

Uma abordagem simples para retardar a liberação de droga conta unicamente com o comportamento entérico de alguns polímeros, pelo que o retardo é dependente do tempo de residência gástrico. Dispositivos desse tipo, os quais compreendem cápsulas, esferóides e glóbulos em comprimidos, podem ser revestidos com polímeros que se dissolvem apenas em um médio com pH de 5 ou maior. O núcleo revestido sobreviverá ao baixo pH no estômago e liberará seus conteúdos rapidamente no meio alcalino da parte superior do intestino. A distribuição sistêmica de peptídeos e proteínas terapêuticas via o cólon pode ser obtida a partir de uma forma de dosagem com liberação retardada. Recentemente, o rápido desenvolvimento sem precedentes da biotecnologia e a engenharia genética resultaram na disponibilidade de um número significativo de peptídeos e proteínas a um custo razoável. A distribuição colônica tem atraído muito interesse, veja, por exemplo, Banga e Chien em International Journal of Pharmaceutics, 48 (1988) 15-50; Fix em Pharmaceutical Research, 13 (1996) 1760; e Ziv e outros, Journal of Phar-maceutical Sciences, 83 (1994) 792. Dentre várias vias, intensivamente estudada são distribuição colônica em virtude da baixa acidez das enzimas pancreáticas, atividade reduzida da peptidase na membrana com borda pe-niciliforme e o fato de se evitar o primeiro passe no fígado.

As tecnologias disponíveis para a liberação retardada de composições farmacêuticas têm uma série de desvantagens. O desenvolvimento de um sistema o qual é dependente da condição fisiológica do trato gastrointestinal, não é afetado pela condição de jejum e alimentação dos pacientes oferecem um estímulo considerável.

Um objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica a qual é capaz de liberação retardada e, então, rápida, do ingrediente ativo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de liberação retardada. Com tal composição, existe um retardo ou atraso na liberação da droga seguindo a administração. A composição compreende um núcleo o qual inclui uma droga e um agente de rompimento. Existe um revestimento na membrana regulatória sobre o núcleo formado a partir de uma mistura de um polímero de formação de gel solúvel em água e um polímero de formação de película insolúvel em água. O polímero de formação de película insolúvel em água forma um revestimento de película sobre o núcleo junto com o polímero de formação de gel solúvel em água e serve para regular a entrada de água. Sem estar ligado à teoria, admite-se que após administração da composição a um pa- ciente, existe um retardo enquanto o fluido gástrico e outros hidratam o polímero solúvel em água do revestimento da membrana regulatória a fim de formar um gel. Com o passar do tempo, esse gel é, então, gradualmente dissipado a fim de permitir que o fluido atinja o agente de rompimento e cause ruptura, estiramento ou outro rompimento da integridade da membrana restante. Com essa perda de integridade, há a liberação da droga. Essa teoria poderia explicar como é possível proporcionar, por exemplo, uma liberação retardada, por exemplo, de pelo menos uma ou duas horas e, então, uma liberação rápida e completa durante um número predeterminado de horas seguidas.

CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS A composição pode ser uma forma de dosagem unitária tal como um comprimido ou losango mas é, de preferência, uma forma de dosagem em unidades múltiplas compreendendo multipartículas, por exemplo, glóbulos ou esferóides. As multipartículas podem estar contidas em uma cápsula tal como uma cápsula de gelatina dura ou um sachê ou podem ser transformadas em comprimidos através de compressão.

Geralmente, considera-se que multipartículas com elevada proporção de área de superfície/volume não são adequadas para a tecnologia disponível de liberação retardada. Para retardar a permeação da água nos núcleos em multipartículas, uma membrana de regulação de água é proporcionada pela presente invenção. A pressão exercida pelo agente de rompimento é, então, suficiente para romper a membrana restante após hidrata-ção completa.

Exemplos de agentes de rompimento adequados para as composições da presente invenção incluem polímeros com a capacidade de se expandir quando de hidratação, tal como hidroxipropilcelulose inferior substituída (LH-11®, LH-21® e LH20®, Shin-Etsu Chemical, Japão), glicolato de amido de sódio (Explotab®, Edward Mendell USA), carboximetilcelulose de sódio-croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol®, FMC USA) e carbômeros (Car-bopol® 971 p e Carbopol® 974p, BF Goodrich, US).

Outros exemplos adicionais de agentes de rompimento adequa- dos incluem compostos os quais podem gerar pressão osmótica interna dentro da membrana, tais como cloreto de sódio, sulfato de magnésio e outros eletrólitos ou sacarose, manitol, outros açúcares e álcoois poliídricos. A necessidade de expansão ou agentes osmóticos pode, possivelmente, ser eliminada quando uma elevada carga de droga solúvel em água é usada, uma vez que uma droga solúvel em água poderia atuar como um agente osmótico para gerar a pressão interna requerida quando de hi-dratação.

Além do agente de rompimento e da droga, os núcleos também podem incluir um ou mais excipientes convencionais. No caso de esferóides, tais excipientes podem incluir auxiliares de esferonização tais como celulose microcristalina (Avicel PH 101) e aglutinantes tal como hidroxipropilmetilce-lulose. Auxiliares de esferonização alternativos que podem ser usados incluem outros graus de celulose microcristalina, lactose e outros açúcares. Outros agentes de modificação de liberação tais como tensoatívos (por exemplo, tween 80 e outros tensoatívos iônicos e não-iônicos).

Os núcleos podem ter um diâmetro de 0,5 a 4,0 mm, de preferência 0,5 a 2,0 mm e mais preferivelmente 1,0 a 2,0 mm, antes de revestimento.

De preferência, o núcleo çontérç 5 a 80% efn peso de substância ativa e 0 a 50%, de preferência 10 a 30% em peso de agente de intu-mescimento ou 0 a 50%, de preferência 10 a 30% em peso de agente osmótico. No caso de esferóides, auxiliares de esferonização e aglutinantes podem estar presentes em quantidades convencionalmente requeridas para se obter esferonização satisfatória e poder somar 5 a 90% em peso, por exemplo, núcleos esferóides podem ser preparados contendo(5 a 90% em peso de agente de esferonização, tal como celulose microcristalina e 0 a 1% em peso de aglutinantes; O polímero de formação de gel solúvel em água do revestimento da membrana regulatória é, de preferência, uma hidróxi alquil celulose com grau de viscosidade elevada, tal como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou metil celulose. O polímero de formação de película insolúvel em água do revestimento da membrana regulatória é, de preferência, uma alquil celulose, tal como etil celulose. De preferência, o polímero proporciona liberação independente do pH. O revestimento pode conter polímero de formação de gel solúvel em água e polímero de formação de película insolúvel em água em uma ampla faixa de proporções. Em particular, a alteração dos componentes da solução de revestimento e do nível de revestimento também pode modificar o tempo de atraso ou tempo de retardo. Proporções do componente da solução de revestimento de polímero de formação de película insolúvel em água (etil celulose):polímero de formação de gel com elevado grau de viscosidade (HPMC ou metil celulose) de 10:90-90:10, de preferência 20:80-80:20, com ou sem outros ingredientes tais como lubrificantes e agentes de antiopacifi-cação incluem talco, estearato de magnésio, monoestearato de glicerol e sílica fundida, podem ser eficazmente usados para modificar o perfil de liberação. O tempo de atraso entre a dosagem e o início da liberação também pode ser modificado através de alteração da quantidade de revestimento aplicado. Um ganho de tão pouco quanto 2,5% ou 10% a tão alto quanto 100%, de preferência 20-70% em peso de revestimento é requerido para produzir o retardo e o perfil de liberação. O revestimento pode conter, adicionalmente, excipientes de revestimento convencionais tais como plastificantes, por exemplo, citrato de trietila ou sebacato de dibutila, agentes de antiopacificação, por exemplo, talco, estearato de magnésio, monoestearato de glicerol ou sílica fundida e tensoativos não-iônicos, aniônicos ou catiônicos, por exemplo, tween 80 ou lauril sulfato de sódio e outros agentes de modificação de revestimento.

Em um meio aquoso tal como meio de dissolução in vitro ou fluido gástrico in vivo, acredita-se que o polímero solúvel em água se hidrata, tipicamente, a fim de produzir um gel espesso. A exposição contínua ao meio aquoso podería ainda hidratar o polímero solúvel em água que gradualmente se dissolve e é removido, deixando atrás uma rede porosa de re- vestimento insolúvel em água. O retardo de tempo da liberação do ingrediente ativo pode ser ajustado através de variação da quantidade do revestimento, bem como da proporção do polímero solúvel em água:insolúvel em água. Plastificantes, agentes de anti opacificação e outros agentes de modificação de revestimento tais como tensoativos, também podem ser usados para modificar o tempo de atraso. A liberação rápida e essencialmente completa da droga é obtida através de estiramento mecânico e de preferência ruptura do revestimento como um resultado do intumescimento ou pressão osmótica causada pela hidratação do núcleo.

Concretizações preferidas dos dispositivos da invenção não liberam substancialmente nenhum ingrediente ativo (por exemplo menos do que 10%, de preferência menos do que 5%, mais preferivelmente menos do que 2% e mais preferivelmente menos do que 1%) no período de atraso de até 1 a 6 horas, de preferência 1 a 4 horas e mais preferivelmente 1 a 2 horas. É preferido que após o retardo, substancialmente todo o conteúdo de ingrediente ativo (por exemplo mais do que 50%, de preferência mais do que 75%, mais preferivelmente mais dos que 90% e preferivelmente mais do que 95 ou 99%) é liberado durante um período de liberação de não mais do que 6 horas, mais preferivelmente durante um período de até 4 horas, por exemplo, 1 a 4 horas, ainda mais preferivelmente até 2 horas, por exemplo, 1 a 2 horas. Em uma variação, existe uma liberação controlada da droga, por exemplo, durante um período de 2 a 12 horas.

Nas concretizações preferidas usando-se agentes de intumescimento, a composição do núcleo é, de preferência, uma que quando o núcleo está completamente hidratado, se expande a 20% a 100% de seu volume seco.

Em uma outra concretização, a invenção também proporciona um método para a preparação das composições, a qual compreende o revestimento de um núcleo contendo uma mistura de uma droga e agente de rompimento com uma mistura de um polímero de formação de gel solúvel em água e um polímero de formação de película insolúvel em água. A presente invenção é adequada para muitos tipos de drogas. Exemplos de tais drogas incluem hipnóticos, antiinflamatórios, esteróides, anti-helmínticos, antifúngicos, anticânceres, proteínas e peptídeos. Hipnóticos adequados incluem Zolpidem, Zoplicone e Zalaplan; antiinflamatórios adequados incluem ácido 5-amino-salicílico, diclofenac e indometacina; este-róídes adequados incluem, por exemplo, corticosteróides, de preferência fluticasona, budesonídeo e meta-sulfobenzoato de sódio prednisolona; anti-helmínticos, antifúngicos, anticânceres, proteínas e peptídeos.

Outra classe de compostos adequados incluem os compostos reivindicados no WO 96/40628, tal como 4-(4’-fluorofenóxi)benzaldeído de semicarbazona. No texto do WO, os compostos são para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, mas o WO 98/47869 descreve seu uso para o bloqueio dos canais de sódio e para o tratamento de dor crônica.

Na formulação dos produtos da invenção, 0,1-500 mg de ingrediente ativo, de preferência 1-100 mg, podem ser carregados nos núcleos esferóides. Os componentes com liberação modificada tais como agentes osmóticos e/ou de expansão e os auxiliares de esferonização podem ser variados de 5-80% do peso total dos núcleos esferóides.

Uma aplicação importante para um sistema de distribuição retardada é a distribuição de um hipnótico de atuação breve pela manhã. Vários distúrbios psiquiátricos tais como ansiedade, depressão e abuso de drogas e álcool são causas comuns de perturbações do sono as quais podem resultar em um despertar precoce. Drogas hipnóticas de atuação breve são frequentemente usadas para o tratamento de insônia relacionada à ansiedade e depressão. Tartarato de Zolpidem (5-10 mg) e Zoplicone (7,5-15 mg) são tomados no momento de dormir em uma forma de dosagem de liberação normal convencional e estão comercialmente disponíveis. Essas e outras drogas similares têm um rápido início de ação terapêutica com uma concentração máxima de pico no plasma dentro de 2 horas e uma meia-vida de eliminação em torno de 2 horas.

Na presente invenção, uma nova forma de dosagem sólida com um retardo de duas horas de liberação seguido por uma liberação rápida e completa durante 2-3 horas é postulada para distribuir otimamente uma droga hipnótica sedativa de atuação breve adequada. O sistema de distribuição pode controlar eficazmente o tempo de atraso da liberação da forma de dosagem e é inalterado pela condição fisiológica do trato gastrointestinal (por exemplo, pH, motilidade, tempo de residência), do estado de jejum ou alimentação do paciente e pelo estado de sono ou de despertar do paciente. Assim, é proposto que uma forma de dosagem com liberação retardada de um hipnótico de atuação breve é superior àquela de uma com liberação normal convencional. A forma de dosagem com liberação retardada é projetada para ser tomada antes de ir para a cama, mas libera a droga no momento mais necessário, por exemplo, antes de despertar nas primeiras horas da manhã. Esse tipo de forma de dosagem podería proporcionar as seguintes vantagens sobre aquela de uma com liberação normal convencional: • menor dose é requerida - o paciente recebe a droga antes de despertar • dose menor significa menor toxicidade, tolerância melhorada e menos sintomas de ressaca pela manhã.

Outro exemplo é adequar o ritmo biológico da seção gástrica. H2-bloqueadores tais como cimetidina, ranitidina, poderíam ser distribuídos a fim de assegurar que eles obtêm efeito máximo na manhã quando a secreção de ácido está no máximo.

Asma noturna é um evento muito comum em pacientes asmáticos, portanto, é aconselhável distribuir drogas antiasmáticas tais como teofi-lina nas primeiras horas antes do tempo normal de despertar. Uma composição com liberação retardada da presente invenção poderá proporcionar a quantidade requerida da droga em seu tempo necessário máximo.

Beta-bloqueadores e bloqueadores do canal de cálcio, em geral reduzem a elevada pressão sangüínea mais eficazmente durante o dia do que durante a noite.

Um outro exemplo está na administração de drogas não-esteroi-dais antiinflamatórias para tratar artrite. É comum ter inflexibilidade das arti- culações pela manhã na artrite e o sistema com liberação retardada pode ser tomado no momento de dormir para distribuir a droga exatamente antes de despertar e obter um benefício máximo para o paciente. A forma de dosagem com liberação retardada também pode ser explorada para distribuir duas dosagens em uma forma de dosagem única em uma forma de perfil pulsátil na qual uma elevada concentração de ativo combinada com uma baixa concentração é desejável. Uma formulação de droga com liberação imediata pode ser revestida sobre ou diretamente enchida com a forma de dosagem com liberação retardada em uma única cápsula. A primeira parte de liberação imediata da droga será tornada disponível tão logo após a cápsula for ingerida. A segunda parte da dose será tornada disponível após o período de retardo predeterminado de uma maneira rápida ou com liberação controlada. Cloridrato de diltiazem e cloridrato de metilfeni-dato estão dentre outras drogas recomendadas para um perfil pulsátil.

Essa abordagem também pode ser aplicada para distribuir drogas antieméticas para enfermidades pós-operatórias. A forma de dosagem com liberação retardada pode ser fornecida como uma pré-medicação antes da operação, quando o paciente não está vomitando, a fim de liberar a droga quando ela é mais necessária.

Uma forma de dosagem com liberação retardada também podería encontrar uma aplicação principal para distribuição colônica de droga. A distribuição de droga ao cólon tem vantagens com relação aos efeitos locais, tal como o tratamento tópico de doenças tais como síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Crohn, carcinoma do cólon e muitas infecções bacterianas e helmínticas. Um tempo de trânsito de 3 a 4 horas através do intestino delgado parece ser independente da condição fisiológica ou do tipo e quantidade de alimento presente, veja Davis e outros, International Journal of Pharmaceutics 21 (1986) 167-177. Para distribuição colônica, o objetivo principal é assegurar o local de liberação, ao invés do tempo de liberação. Para essa finalidade, as formulações da presente invenção tais como as micropartículas terão, tipicamente, um revestimento entérico adicional. A esse respeito, a duração de passagem das micropartículas através do estômago pode ser altamente variável, mas o tempo de trânsito através do trato intestinal é mais previsível. Portanto, o revestimento entérico poderia se dissolver em cerca de 1 hora após as micropartículas deixarem o estômago e o revestimento com liberação retardada pode, então, proporcionar um retardo de tempo de, por exemplo, duas ou três horas além disso. O tempo levado para atingir a região ileocecal, essencialmente a junção do intestino delgado e do cólon, é cerca de três a quatro horas, de modo que as micropartículas com revestimento entérico podem assegurar distribuição ao cólon. O retardo fornecido pelo revestimento entérico pode ser variado através de aplicação de diferentes pesos do revestimento entérico, bem como através de variação da natureza do revestimento.

Muitos corticosteróides tais como budesonídeo, fluticasona e meta-sulfobenzoato de sódio prednisolona são os primeiros tratamentos de base de doenças do intestino inflamatório agudas e recorrentes, especialmente no tratamento de colite ulcerativa e doença de Crohn. Da mesma forma que outros esteróides, eles não são suficientemente local-específicos, com uma ampla variedade de efeitos colaterais em virtude de absorção sistêmica. O intestino delgado é o principal local de absorção de droga. Evitar a liberação da droga no intestino delgado poderia eliminar completamente ou reduzir significativamente a absorção sistêmica. As drogas selecionadas acima possuem absorção sistêmica inferior, em particular na região do co-lón. A introdução dessas drogas na tecnologia de liberação retardada ainda reduzirá a absorção sistêmica e, consequentemente, os efeitos colaterais. A forma de dosagem sólida do budesonídeo está disponível como esteróides em cápsulas. A partir da composição dos conteúdos não-ativos, acredita-se que o produto é formulado como liberação sustentada e sobre revestido com um revestimento entérico. Foi descrito que 68% e 69% do budesonídeo total absorvido, a partir dessa formulação, estavam no íleo e colón ascendente em 8 indivíduos saudáveis em jejum e alimentados, respectivamente. A dose diária recomendada para indução de remissão é de 9 mg uma vez ao dia pela manhã durante até 8 semanas.

Propionato de fluticasona é outro candidato esteróide e é atual- mente usado para o tratamento de asma e foi usado na boca no tratamento de doença de Crohn e colite ulcerativa. Em virtude da baixa biodisponibilida-de, foi descrito que a fluticasona seria capaz de exercer ação antiinflamatória tópica sem qualquer ou com efeitos colaterais mínimos. A dose oral recomendada para a fluticasona é de 5 mg quatro vezes ao dia para um sistema de distribuição não-especifico. Dose ou frequência menor pode ser recomendada para um sistema de liberação retardada.

Meta-sulfobenzoato de sódio prednisolona (PSMB) é um análogo de prednisolona recentemente testado em dispositivos de distribuição colônica no tratamento de doenças de síndrome do intestino irritável. O PSMB é um composto muito polar, o qual é deficientemente absorvido com uma biodisponibilidade muito baixa. O PSMB está disponível no mercado para o tratamento de colite ulcerativa e doença de Crohn na forma de ene-mas líquidos e espuma para aplicação retal. A dose recomendada é equivalente a 20 mg de prednisolona. 157 mg de meta-sulfobenzoato de sódio prednisolona é aproximadamente equivalente a 100 mg de prednisolona. A resistência à dose de baixa a moderada dos três corticosterói-des acima (3, 5 e 32 mg de budesonídeo, fluticasona e PSMB, respectivamente) torna os mesmos candidatos potenciais para a tecnologia de liberação retardada da presente invenção. Uma carga de droga de 1 a 50%, por exemplo, 10-20% nos núcleos esferóides leva a um nível maior de outros aditivos essenciais, tais como auxiliares de esferonização e agente de rompimento a fim de melhorar a qualidade dos esferóides e intensificar a liberação pronta e completa da droga após o tempo determinado.

Embora formas de dosagem em uma única unidade retardada tais como comprimidos e cápsulas sejam mais fáceis de desenvolver, formas de dosagem em multiunidades tais como multipartículas, glóbulos e esferóides em particular têm vantagens farmacêuticas pronunciadas as quais incluem: • fluxo ótimo, • mistura eficaz, • revestimento eficaz, • encapsulação e tableteamento reproduzíveis.

Além disso, elas oferecem muitas vantagens terapêuticas: • trânsito uniforme através do trato gastrointestinal, inalterado pela condição fisiológica e o estado de alimentação ou jejum do indivíduo, • menor risco de queda da dose, • menos irritante ao trato gastrointestinal, • a liberação da droga cobre uma área mais ampla no local de absorção. O esvaziamento gástrico das formas de dosagem é altamente variável, dependendo da condição fisiológica, estado de alimentação ou jejum e do formato, tamanho e estado físico da forma de dosagem.

As multiunidades preferidas podem ser produzidas através de esferonização por extrusão, o que é bem-conhecido por aqueles versados na técnica. Tipicamente, materiais os quais são adequados para rompimento mecânico não são fáceis de esferonizar, uma vez que eles intumescem e se expandem dramaticamente quando de amassamento a úmido. Aqui, usou-se uma combinação com um polímero para atuar como um aglutinante e um agente de arredondamento, por exemplo, HPMC, PVP. Os agentes de aglutinação podem ser primeiro dissolvidos em água ou misturados a seco com os outros ingredientes antes de amassamento a úmido.

As dificuldades de obtenção de tensão mecânica suficiente para romper o revestimento em uma multiunidade com uma grande proporção de área de superfície:volume são superadas através de processamento a fim de maximizar o tamanho do esferóide úmido e minimizar o tamanho do esferói-de seco. Os esferóides têm, tipicamente, de 0,5-1,5 mm de diâmetro, contudo, para fins da presente invenção, uma faixa superior de tamanho de 1,0-2,0 mm é mais preferível para se obter uma proporção menor de área de superfície:volume. Para se obter a faixa superior de tamanho, especialmente na presença do agente de expansão, extrudatos maiores são requeridos. Portanto, orifícios maiores de diâmetro do extrusor são requeridos, por exemplo, 1,3-2,0 mm de diâmetro (o tamanho máximo é estimado como sendo de 3 mm).

Após o processo de amassamento a úmido e extrusão, devido à hidratação/expansão dos polímeros, os esferóides são transformados em seu tamanho máximo. Quando de secagem, os esferóides grandes se contraem em um tamanho menor fixo. A fim de assegurar que os esferóides úmidos se contrariam ao menor tamanho possível, um processo de secagem em baixa taxa é necessário para evitar a formação de incrustação, o que podería limitar o processo natural de contração uniforme. A secagem rápida leva a esferóides maiores com grandes vazios dentro da estrutura. Nesse último caso, expansão pela hidratação se daria às custas dos vazios ao invés do volume total da esfera.

Através de inclusão de um aglutinante na formulação do núcleo, extrusão em um diâmetro maior e secagem de uma maneira a fim de assegurar estiramento máximo dos esferóides, são unicamente capazes de processar os agentes de rompimento mecânico e proporcionar as forças de rompimento necessárias normalmente associadas com unidades simples maiores. Adicionalmente, a nova combinação de revestimento de um polímero solúvel em água altamente viscoso e um formador de película insolúvel em água proporciona retardo suficiente para a liberação, ao mesmo tempo em que ainda é capaz de ser rompido pelas forças mecânicas do núcleo.

Tecnologia convencional de esferonização por extrusão foi adotada para produzir núcleos esferóides em multiunidades. Outras tecnologias tais como granulação em tambor/panela ou granulador giratório Glatt/reves-tidor e carregamento da droga sobre glóbulos de açúcar também podem ser usadas para a fabricação dos núcleos esferóides. O primeiro estágio da preparação dos núcleos esferóides é mistura a seco dos ingredientes em um misturador planetário ou de elevado ci-salhamento tal como Gral ou Vactron. A mistura a seco é, então, amassada pela adição gradual do aglutinante (usualmente água). A massa úmida é, então, alimentada através de um extrusor, por exemplo, Alexanderwerk, contudo, extrusores com parafusos simples e duplos, o extrusor Caleva e extrusores Nica (tipo com tela) podem ser igualmente usados para fabricar os núcleos esferóides. A formatação do extrudado em esferóides redondos é realizada colocando-se o extrudado sobre a placa de espiralamento de um esferonizador, por exemplo, Caleva, embora outros esferonizadores tal como Nica possam ser usados. Os efeitos do tempo de esferonização, velocidade de esferonização e peso de carregamento afetam a qualidade e o rendimento dos esferóides. Os núcleos esferóides úmidos são secos em um secador com leito fluidizado, por exemplo, aeromático, embora outros métodos de secagem tais como forno ou microondas possam ser usados. A aplicação do revestimento em película é obtida através de revestimento por pulverização em um secador com leito fluidizado.

Fatores que poderíam ter um efeito significativo sobre a qualidade dos núcleos esferóides fabricados e/ou a qualidade e uniformidade do revestimento são como segue: A mistura a seco e a massificação a úmido influenciam a uniformidade do conteúdo e também a plasticidade da massa. O tempo de mistura, qualidade da água e o método de adição são os principais fatores sobre a qualidade dos núcleos esferóides juntamente com o tempo de esferonização, velocidade e carga. A secagem dos esferóides deverá ser iniciada em uma baixa taxa a fim de evitar formação de incrustações e, conseqüentemente, núcleos de baixa densidade de elevada porosidade; uma temperatura de iniciação de 20-60°C, de preferência 30-40°C, seguida por 60-100°C, de preferência 40-80°C são condições ideais para secagem dos esferóides expandidos. Secagem rápida leva a esferóides maiores com grandes vazios dentro da estrutura e, como um resultado, a expansão pela hidratação será às custas dos vazios ao invés do volume total do esferóide.

No processo de revestimento, as temperaturas de entrada, saída e do produto afetam a qualidade e uniformidade do revestimento; 30-80°C, de preferência 40-60°C, 20-50°C, de preferência 25-35°C e 20-40°C são desejáveis para as temperaturas de entrada, saída e do produto, respectivamente.

Ar de atomização a 0,5-3 bar, de preferência 1-2 bar, ar de flui-dização, 50-300 m3, de preferência 70-150 m3 e taxa de pulverização de 5- 100, de preferência 10-70 g/minuto/kg de carga de esteróide são as condições ótimas para revestimento eficaz e uniforme.

EXEMPLOS DA INVENÇÃO A presente invenção é ilustrada por meio dos exemplos não-limitativos a seguir.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Os exemplos referem-se aos desenhos em anexo, nos quais: As Figuras 1 :i e 1:ii compreendem um conjunto de fotomicrogra-fias seguindo a hidratação de um produto revestido referido no Exemplo 4; A Figura 2 mostra os dados de dissolução com relação aos produtos preparados no Exemplo 1;

As Figuras 3 e 4 mostram os dados de dissolução com relação aos produtos preparados no Exemplo 2; A Figura 5 mostra os dados de dissolução com relação aos produtos preparados no Exemplo 3; A Figura 6 mostra os dados de dissolução com relação aos produtos preparados no Exemplo 4; A Figura 7 mostra os dados de dissolução com relação aos produtos preparados no Exemplo 1;

As Figuras 8 a 11 mostram os dados de dissolução com relação aos produtos preparados no Exemplo 7.

Exemplo 1 a. Núcleos Esferóides de Expansão, código do lote F667/101: (Tabela 1) Os núcleos foram feitos através de mistura a seco e granulação a úmido dos seguintes ingredientes: Água purificada foi usada como fluido de granulação (1,69 kg/kg de sólidos). A mistura a seco e a granulação a úmido foram realizadas em um misturador de elevado cisalhamento Collette Gral 10 durante 5 e 9 minutos, respectivamente. A quantidade de fluido de granulação usada era de 1,69 kg por kg de sólido e foi adicionada gradualmente durante 3 minutos. A massa úmida foi extrudada usando-se um extrusor Alexan-derwerk provido com um cilindro perfurado de 1,3 mm de diâmetro. Os ex-trudados foram, então, esferonizados em esferóides com um tamanho de 1,3 mm de diâmetro usando-se um esferonizador Caleva Modelo 15G operando em uma carga de 0,4 kg e a 800 rpm durante 6 minutos. A secagem foi realizada em um Aeromatic Strea 1 em uma temperatura de entrada de 40°C durante os 30 primeiros minutos de secagem a fim de minimizar a formação de incrustações e assegurar contração completa dos núcleos e continuada a 60°C durante 105 minutos até um peso constante. b. Revestimento com liberação retardada dos núcleos esferóides: (tabela 2) Na solução de revestimento, uma proporção de 55:45 de etil celulose (EC) de formação de película (polímero insolúvel em água):hidroxipro-pilmetilcelulose (HPMC) de formação de gel (polímero solúvel em água), foi usada. Citrato de trietila (plastificante) e metanol/cloreto de metileno (solventes) foram usados de acordo com a formulação na tabela 2. O revestimento foi realizado usando-se um revestidor por pulve- rização em leito fluidizado Aeromatic Strea 1. A temperatura de entrada de ar era de 52-56°C e a temperatura de saída era de 30-34°C. A pressão do ar de atomização era de 1,5-1,6 bar e a taxa de pulverização era de 6-11 g/minuto. A carga de produto era de 0,350 kg.

Quatro níveis diferentes de revestimento foram adicionados ao lote de núcleo de expansão F667/101. F669/06, F671/17, F671/47A e F671/47B tinham revestimentos de 3,0, 4,6, 5,5 e 6,6 kg de solução de re-vestimento/1,0 kg de glóbulos esferóides, respectivamente. A taxa e o perfil de dissolução são mostrados na Figura 2. O procedimento para preparar o lote F671/47A foi repetido a fim de proporcionar um lote F671/98C. O procedimento para preparar o lote F671/47B foi repetido a fim de proporcionar o lote F671/98D. A taxa e o perfil de dissolução para esses lotes comparativos são mostrados na Figura 7. Exemplo 2 a. Núcleos Esferóides de Expansão, código do lote F666/57: (tabela 3) Água purificada foi usada como fluido de granulação a 0,75 kg/kg de sólidos.

Um tamanho de lote de 800 g foi feito de acordo com a tabela 3 acima. Todos os processos de fabricação eram conforme aqueles do exemplo 1.

Os núcleos esferóides feitos dos extrudatos de 1,00 mm estavam em seu estágio de expansão máxima antes de secagem. Quando de secagem, contração ocorreu produzindo núcleos esferóides de menos do que 1,00 mm de tamanho médio. Os núcleos esferóides secos foram divididos de acordo com sua distribuição de tamanho de partícula em dois lotes. Núcleos esferóides grandes de < 1,8 - > 0,9 mm foram selecionados para outro revestimento. Núcleos esferóides finos de < 0,9 mm do lote F666/57 foram misturados com 0,5% de estearato de magnésio e talco. Os núcleos esferóides misturados foram, então, comprimidos em comprimidos côncavos normais de 5,0 mm. b. Revestimento com liberação retardada dos núcleos esferóides comprimidos: (tabela 4) Núcleos esferóides finos de < 0,9 mm do lote F666/57 foram misturados com 0,5% de estearato de magnésio e talco. Os núcleos esferóides misturados foram, então, comprimidos em comprimidos côncavos normais de 5,0 mm (F666/74). A solução de revestimento, etil celulose:HPMC (60:40) foi usada para revestir os núcleos esferóides comprimidos em três níveis diferentes, 1,0, 2,0 e 3,0 kg/1,0 kg de comprimidos, códigos de lotes F666/77A, F666/77/B e F666/77C, respectivamente. c. Revestimento com liberação retardada dos núcleos esferóides: (tabela 51 Os núcleos esferóides maiores de F666/57 foram revestidos com o mesmo revestimento, por exemplo, 60:40 (ECiHPMC). Dois níveis de revestimento, 4,0 kg e 6,0 kg de solução de revestimento/1,0 kg de núcleos esferóides, foram aplicados a F666/98 e F666/106, respectivamente.

Os resultados de dissolução (Figuras 3 e 4) indicam claramente o efeito significativo da área de superfície/volume sobre o nível de revestimento e, consequentemente, a taxa e o perfil de liberação.

Exemplo 3 O Exemplo 3 compreende núcleos esferóides osmóticos de liberação imediata contendo cloreto de diltiazem como uma droga e um revestimento com liberação modificada. a. Núcleos esferóides osmóticos F666/118: (tabela 6) Água purificada a 0,68 kg/kg de sólidos foi usada para granula- ção.

Um lote de núcleos esferóides de 800 g foi feito com 15% de cloreto de sódio como agente osmótico, 20% de carga de droga e 65% de celulose microcristalina como auxiliar de esferonização (F666/18). O processamento foi conforme no exemplo 1. A mistura a seco e a granulação a úmido foram realizadas em um misturador com cisalhamento elevado Coliette Grall 10 durante 5 e 6 minutos, respectivamente. Moldagem (extrusão) foi realizada usando-se o ex-trusor Alexanderwerk guarnecido com um cilindro perfurado de 1,0 mm de diâmetro. Os extrudados foram, então, esferonizados em esferóides com tamanho médio de 1,0 mm. A secagem foi realizada em um Aeromatic Strea 1 em uma temperatura de entrada de 60°C durante 105 minutos até um peso constante. b. Revestimento com liberação retardada:(tabela 7) Na solução de revestimento, polímero de etil celulose (EC) de formação de película insolúvel em água:polímero de hidroxipropilmetilcelulo-se (HPMC) de formação de gel solúvel em água a 60:40 foram usados. Ci-trato de trietila (plastificante) e metanol/cloreto de metileno foram usados de acordo com a formulação na tabela 7 acima.

Um total de 1,4 e 4,2 kg de solução de revestimento/1,0 kg de núcleos esferóides foi aplicado para F666/46 e F666/65, respectivamente.

Embora quase toda a droga fosse liberada na primeira hora do lote com baixo nível de revestimento (F666/46), o tempo de retardo de duas horas seguido por uma rápida liberação requerido pela invenção foi observado em um lote com alto nível de revestimento (F666/65) (Figura 5). Exemplo 4 a. Núcleos Esferóides de Expansão: (tabela 81 F667/43 Um lote de núcleos esferóides com tamanho de lote de 800 g (F667/43) foi feito de Hidroxipropilcelulose inferior substituída (LH-20) a 30% em peso/peso, 10% em peso/peso de cloridrato de diltiazem, 0,5% de HPMC com elevado grau de viscosidade e 59,5% de Avicel PH101. O lote fabricado foi dividido em dois sublotes iguais para revestimento com duas soluções de revestimento diferentes. Cada sublote foi revestido separadamente sob as mesmas condições, aplicando duas soluções de revestimento diferentes. b. Revestimento com liberação retardada de núcleos esferóides (60:40):(tabela 91 O primeiro lote (F667/50) foi revestido com a solução de revestimento mostrada acima. A solução de revestimento foi feita de polímero de formação de película insolúvel em água (etil celulose):polímero de formação de gel solúvel em água (HPMC com elevado grau de viscosidade) a 60:40. Um total de 4,0 kg de solução de revestimento/1,0 kg de núcleos esferóides foi adicionado. c. Revestimento com liberação retardada dos núcleos esferóides (50:50): (tabela 10) O segundo lote foi revestido sob condições idênticas com uma proporção menor do polímero de formação de película, uma proporção de 50:50 de polímero de formação de película insolúvel em água (etil celulo-se):polímero de formação de gel solúvel em água (elevado grau de viscosidade). O mesmo nível de revestimento foi aplicado, um total de 4,0 kg de solução de revestimento/1,0 kg de núcleos esferóides. A taxa e o perfil de liberação eram significativamente diferentes com relação aos dois lotes. Quanto maior proporção de polímero de formação de película (etil celulose), menor o tempo de retardo observado para a mesma quantidade de revestimento (Figura 6). A expansão e a ruptura mecânica do produto F667/76, o qual é F667/50 com 1,5 kg extra de solução de revestimento além daquela para o F667/50, são mostradas nas fotomicro-grafias das Figuras 1:i e 1:ii. As fotomicrografias foram tomadas das multiu-nidades de hidratação em temperatura ambiente ligeiramente agitadas em 50 ml de água purificada, onde: A é a esfera seca; B é a esfera seca lavada com água; C é 15 minutos em água; D é 45 minutos em água; E é 75 minutos em água; F é 90 minutos em água; G é 180 minutos em água; H é 180 minutos em água/seca; I é 240 minutos em água; J é 330 minutos em água; K é 24 horas em água/seca.

Exemplo 5 Uma formulação de esferóides revestidos para ácido 5-amino-salicílico é feita para distribuição colônica.

Os ingredientes para os esferóides são como segue: % em peso/peso Ácido 5-amino-salicílico 50,0 Celulose microcristalina Ph. Eur Avicel PH101 24,75 HPC LH20 24,75 HPMCK100M 0,5 Agua purificada Ph. Eur qs Os esferóides foram feitos a partir desses ingredientes de uma maneira similar aos exemplos precedentes. Aos esferóides é fornecido um revestimento com liberação retardada usando-se os seguintes ingrediente: % em peso/peso Etilcelulose N10 USNF 4,03 Methocel K100M 3,30 Citrato de trietila 0,22 Cloreto de metileno 37,07 Metanol BP 1973 55,38 Aos esferóides com o revestimento com liberação retardada é, então, fornecido um revestimento entérico usando-se os seguintes ingredientes: Peso Eudragit L 30D-55 USNF (30% de sólidos) 24,1 Citrato de trietila USNF 1,40 Talco Ph Eur 2,40 Agua purificada Ph Eur 20,7 A água é colocada em um recipiente adequado e o talco e citrato de trietila são lentamente adicionados usando-se um misturador com elevada velocidade adequado/emulsificador a fim de proporcionar uma dispersão isenta de grumos. A suspensão de Eudragit é peneirada usando-se uma peneira de 0,25 mm e misturada usando-se um misturador com pás de elevada velocidade. A mistura é, então, gradualmente adicionada à dispersão isenta de grumos e a mistura é continuada durante o processo de revestimento. Exemplo 6 Uma formulação hipnótica-ativa é preparada de uma maneira similar aos Exemplos 1 a 4 usando-se 5-10 mg de tartarato de Zolpidem e 7,5-15 mg de Zolpiclone, proporcionando um retardo de 2 a 3 horas antes do início da liberação.

Exemplo 7 Outro trabalho foi realizado com as formulações de ácido 5-amino-salicílico (5ASA), para distribuição colônica. 50-60% de 5ASA foram carregados sobre os núcleos com o auxiliar de esferonização, celulose microcristalina (Avicel PH 102); o auxiliar de rompimento, hidroxipropil celulose inferior substituída (LH20); e o aglutinan-te, hidroxipropilmetilcelulose com elevado grau de viscosidade (HPMC). Baixo nível de aglutinante (rnenos de 1,0%) é requerido para melhorar a qualidade dos esferóides. Vários lotes de núcleos foram fabricados e individualmente revestidos com diferentes soluções de revestimento. HPMC K100M e HPMC K4M e a combinação dos dois foi investigada. Soluções de revestimento com proporções de etil celulose (EC):HPMC a 40:60, 50:50 e 60:40 foram testadas. Além disso, um lote de núcleo foi dividido em três sublotes baseado em sua distribuição de tamanho de partícula. Os três lotes selecionados foram: > 1,4 - < 1,6 mm, < 2,0 mm e > 2,0 mm. Vários exemplos da formulação do núcleo e formulação de solução de revestimento junto com a liberação da droga a partir dos produtos esferóides finais são apresentados abaixo. A - Núcleos esferóides, carga de droga de 50%, diferentes níveis de revestimento.

Formulação do núcleo (F676/30) Material Peso 5 ASA 50,0 Avicel PH101 25,75 HPC LH20 24,75 HPMC K100M 0,5 Formulação de revestimento* (F676/49A, B, C, F676/59) Material % em peso/peso Etil celulose 4,03 HPMC K100M 3,30 Citrato de trietila 0,22 Cloreto de metileno 37,07 * Os ganhos teóricos de peso são 5,7, 11,3, 13,7, 17,6% em peso/peso para F676/49A, B, C e F676/59, respectivamente. B - Núcleos esferóides, carga de droga de 60%, diferentes graus de FIPMC· Formulação do núcleo (F676/66) Material % em peso/peso 5 ASA 60,0 Avicel PH101 19,75 HPCLH20 19,75 HPMCK100M 0,5 Metanol 62,34 Formulações de revestimento (F676/72B, F676/95B, F676/105B) Material % em peso/peso Etil celulose 4,0 4,0 4,0 HPMCK100M 4,0 2,0 HPMC K4M - 2,0 4,0 Citrato de trietila 0,24 0,24 0,24 Cloreto de metileno 30,0 30,0 30,0 Metanol 61,8 61,8 61,8 Revestidos ao mesmo ganho teórico de peso de 27% em peso/peso. C - Diferente distribuição de tamanho de partícula.

Formulação do núcleo (F676/58) Material % em peso/peso 5 ASA 60,0 Avicel PH101 9,75 HPC LH20 29,5 HPMCK100M 0,75 Formulação de revestimento (F687/59 (> 1,6-<2,0 mm), F687/66 (> 2,0 mm), F687/73 (> 1,4 - < 1,6 mm)) Material % em peso/peso Etil celulose 3,51 HPMCK100M 3,51 Citrato de trietila 0,21 Cloreto de metileno 30,26 Metanol 55,38 D - Núcleos esferóides, carga de droga de 60%, revestidos com revestimento com liberação retardada (DR) e entérico (EC).

Formulação do núcleo (F687/58A) Material % em peso/peso 5 ASA 60,0 Avicel PH101 9,75 HPC LH20 29,5 HPMCK100M 0,75 Formulação DR (F687/83) Material % em peso/peso Etil celulose 3,51 HPMCK100M 3,51 Citrato de trietila 0,21 Cloreto de metileno 30,26 Metanol 62,34 Formulação EC (F676/81 A) Eudragit L30D-55 49,6 Citrato de trietila 2,3 Talco 4,9 Água 43,1 A liberação percentual peso/peso de 5ASA ao longo do tempo foi medida para os vários produtos e plotada a fim de proporcionar as Figuras de 8 a 10. Para a Figura 11, o perfil de dissolução em um pH de 1,2 e um pH de 6,8 é mostrado.

Exemplo 8 Para esteróides tais como budesoinídeo, fluticasona e meta-sulfobenzoato de sódio prednisolona, formulações típicas são como segue: Núcleos esferóides: % em peso/peso Este róide (ativo) 1-50 Avicel PH101 (auxiliar de esferonização) 30-70 HPC LH-20 (agente de rompimento) 30-70 HPMC de elevado grau de viscosidade (Aglutinante) 0-1 Solução de revestimento: % em peso/peso polímero de formação de película insolúvel em água:polímero de formação de gel solúvel em água 40:60 50:50 60:40 Etil celulose 3,2 4,0 4,8 HPMC de elevado grau de viscosi- 4,8 4,0 3,2 dade K100M/K4M

Citrato de trietila 0,24 0,24 0,24 Cloreto de metileno 30,0 30,0 30,0 Metanol 61,8 61,8 61,8 REIVINDICAÇÕES

Claims (12)

1. Composição farmacêutica com liberação retardada, caracterizada pelo fato de que é uma forma de dosagem em unidades múltiplas de multipartículas, cada unidade compreendendo um núcleo o qual inclui uma droga e um agente de rompimento selecionado dentre um ou mais de uma hidroxipropilcelulose inferior substituída, glicolato de amido de sódio, carbo-ximetilcelulose de sódio, croscarmelose de sódio, carbômero, cloreto de sódio, sulfato de magnésio, outros eletrólitos, açúcares e álcoois poliídricos e compreende ainda um ganho entre 20% e 100% em peso de revestimento de um revestimento de membrana regulatória sobre o núcleo formado a partir de uma mistura de uma hidroxipropilmetilcelulose com elevado grau de viscosidade e uma alquil celulose, em que a hidroxipropilmetilcelulose com elevado grau de viscosidade é uma hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade na faixa de 75.000 mPa.s a 140.000 mPa.s, em que a dita composição libera menos do que 10% da droga no período de atraso de 1 a 6 horas após a administração e, após dito período de atraso, libera mais do que 90% da droga durante um período de liberação de não mais do que 6 horas.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a alquil celulose é etil celulose.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o revestimento de membrana regulador compreende etil celulose e o hidroxipropilmetilcelulose com elevado grau de viscosidade em uma proporção de 20:80 a 80:20% em peso de etil celulose : hidroxipropilmetilcelulose com elevado grau de viscosidade.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o núcleo inclui um ou mais excipientes.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o núcleo é um esferóide e inclui um auxiliar de esferoniza-ção.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o auxiliar de esferonização é celulose microcristalina.

7. Composição de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que o esferóide ainda inclui um aglutinante.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é hidroxipropilmetilcelulose.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de droga é de 0,1 a 500 mg.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o período de atraso é de até 1 a 2 horas após a administração.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a droga é selecionada do grupo consistindo em hipnóticos, antiinflamatórios, esteróides, anti-helmínticos, antifúngicos, anticânceres, proteínas e peptídeos, semicarbazonas, H2-bloqueadores, drogas antiasmáticas, beta-bloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio, NSAIDs e drogas antieméticas.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o núcleo é obtenível pela extru-são de uma mistura compreendendo a droga e o agente de rompimento a-través de orifícios extrusores com um diâmetro de 1,3-2,0 mm.