BG99248A

BG99248A - Single-phase method for the preparation of derivatives of the 3-quinolocarbonic acid

Info

Publication number: BG99248A
Application number: BG99248A
Authority: BG
Inventors: Rudolf Zerbes; Paul Naab; Gerhard Franckowiak; Herbert Diehl
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-12-08
Publication date: 1995-09-29
Also published as: IL111921A0; IL111921A; AU8024494A; HU9403553D0; SK151494A3; NZ270086A; ES2113040T3; CZ288078B6; KR950018008A; NO307180B1; LV11470A; DE4342186A1; CN1109877A; RU94043645A; ZA949830B; JPH07196621A; YU71694A; DE59405376D1; FI945776A; NO944786D0

Description

Настоящото изобретение се отнася до еднофазов метод за получаване на производни на 3-хинолонкарбоновата киселина, заместени в 7-ма позиция с хетероцикли. Съединенията от този вид са известни. Те имат силно антимикробиално действие. Към ton», тях принадлежат активни вещества като напр. Ofloxacin, Ciprofloxacin или Enrofloxacin.

Съединенията от този клас, получени съгласно изобретението са заместени в 7-ма позиция с хетероцикли, които като хетероатом съдържат най-малко един азотен атом, но освен това могат да съдържат и кислород, сяра или други азотни атоми. Тези хетероцикли могат да бъдат също заместени. Като примери за моноциклични заместители могат да се споменат пиперазинил, Nетилпиперазинил, пиролидинил, 3-аминопиролидинил, морфолинил или тиоморфолинил.

Едно изпълнение на настоящото изобретение се отнася до такива производни на 3-хинолонкарбоновата киселина, които са заместени в 7-ма позиция с един бицикличен хетероцикъл, следователно до еднофазов метод за получаване на производни на 3хинолонкарбоновата киселина с обща формула

в която

А означава СН, CF, СС1, С-ОСН₃, С-СН₃, означава Н, халоген, NH₂, СН₃,

Y означава СТЕ или О,

РЦ означава С₁-С₃-алкил, FCH₇CH₇-, циклопропил, евентуално с халоген еднократно до трикратно заместен фенил или циклопропил, R? означава водород, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, С₂-С₅-оксоалкил,СН₂-СО-С₆Н₅, CH₂CH₂CO₂R₆, CH=CH-CO₂R₆ или ch₂ch₂-cn, където R₆ означава водород или С₁-С₃-алкил.

Такива производни на хинолонкарбоновата киселина представляват ценни фармацевтични активни вещества. Те са подходящи за получаване на антимикробиални средства.

Предшестващо състояние на техниката

Досега са известни различни методи за получаване на производни на хинолонкарбоновата киселина.

Според патент ЕР-А-0 167 '63. съединенията с формула (П) (Zp Z-), Z^ — независимо едно от друго флуор или хлор)

		о	П			О 11
		II			!\| I
7	и	и		7	il h


	1	1	1.1				\| ·\|,
				-...........—>			ι ii i \|l
Ζ/'	'Π· ’.....F	%NH		ΖΛ
	ж	А		7„	J
		/ \
		‘...........			Z___Д

(II) (Ш) се циклизират при температури от 60 °C до 300 С в присъствие на основа като алкален флуорид или -карбонат в разтворител като DMF. НМРТ или NMP. В следващ етап естерът (III) се хидролизира до киселината (IV). Тя накрая се превръща с евентуално циклични амини (V), предимно в разтворители до заместените производни ( VI'), ζ,.,

7/

I ж

o 0	o 0
I	.11	C-......xx.	JI	n 3.,
	-OH	Ϊ 1		1......OH
	1	. -R'-. ,-U.......		1
jsF 1	- Ь··¹ - *	N' T
1		- BO ' 7
/ '	' NH
¹	-R'		/___ό
	-----:—>.

(V)

VI.

Общият добив от (II) до (VI) обаче е 56% и не е задоволителен. Освен това при алкалното осапунване на естера (III) могат да се получат и странични продукти, в които Ζ··» е заместен с хидрокси или алкокси, както и олигомери и полимери, особено когато представлява флуор. При провеждане на осапунванепю в кисели условия се освобождава флуороводород, което води до корозия на инсталацията. и до онечистване на веществото с комплексни метални флуориди. Това се отнася особено за случая, когато след циклизацията на (II) go (III). при която се получава HF и се свързва с основа, тази реакционна смес, без предварително изолиране на естера (III), се подложи на кисела хидролиза, при което автоматично се освобождава флуороводородът, свързан преди това с основата.

Според патент ЕР-А-0 275 971, съединенията с формула (XI) могат да се получат, като в реакцията се въведе амина (V) непосредствено преди затварянето на пръстена:

CH,CON α _ή\	ΟΗ,ΟΟΝ Η⁴	Ν'	T
	NH		Cl

.\ц.

(УШ)

След това се синтезира междинното съединение циклопропиламиноакрилат (IX), съответстващо на предходното съединение (II):

	J. .1.. „	i J P Ji. 1
XN	i 1	CH,CON		1 1
H r-		H				4
ΐ	Ν' i i ci	Cl	N'		'Cl	“NH
	(VIII)	1) DMF- диметипформамид 1) цикл cn p опила мш ---------------------------------------->		i.-i (1	K)

• ♦

Циклизацията на (IX) 6 присъствие на силна основа, като напр, NaH, води до получаването на естера (X):

F, Μ--.. ...1 1, ....-4 F ..J	: Ϊ
ON н τ- Ι	X'' 'X	ij Jl	ϊ II μη 1	•Гг сн^сог· F	I I' r ^V·· 1	IΊ.....' N У	'1
		1	1 J, /___\	NaOH ----------->. диоксан		Cl .J

(Щ (X)

Чрез хидролиза на (X) се получава крайното съединение (XI ):

F,

CHjCON | % i Xj

H,N.....„
1 1	Ν'

ί ^он

Общият добив от (VII) go (XI) обаче е само 15%, така че подобен метод е много неикономичен.

От патент ЕР-А-0 350 733 е известен също така един многоетапен метод, според които антибактериално действащи хинолонкарбонови киселини се получават чрез взаимодействие на карбонови киселини (XII, = Н) с частично бициклични амини. Добивът от 60%, като се изхожда от аминоакрилатния етап обаче не е задоволителен. Освен това и тук съществува проблемът от нежелано заместване на халогена в 7-ма позиция е хидрокси или алкокси. особено при алкалната хидролиза на естера (XII, R> = алкил).

Ν'

I

Ri (XII)

Λ. X ]. Rj вж. (I)

Χ^ = халоген, предимно флуор

Тези недостатъци - многоетапен синтез, нисък добив, образуване на корозионни разпадни вещества, онечистване на крайните съединения - затрудняват индустриалното производство на тези активни вещества.

За да се избегне многоетапният метод на синтез, може да се разгледа развитието на т.н. еднофазови методи. Тук синтезът се провежда без изолиране на междинните вещества, в един и същ реакционен съд, чрез последващо добавяне на реактантите. Подобен метод за синтез на междинни съединения от тип (IV) на производни на хинолонкарбоновата киселина (VI) е известен от патент ЕР-А-0 300 311.

Там описаният метод завършва обаче на етап хинолонкарбонова киселина (аналогична на IV), която след това трябва да взаимодейства с амина, който се вкарва в 7-ма позиция. Следователно по-горе изброените недостатъци не могат да се избегнат.

Техническа същност на изобретението

Беше открит един целесъобразен еднофазов метод за получаване на производни на хинолонкарбоновата киселина, заместени с хетероцикли в 7-ма позиция, при който не само напълно отпадат по-горе описаните недостатъци относно образуване на нежелани 7-хидрокси-междинни съединения и корозия на инсталацията от освободения флуороводород, но и желаните « · • « активни вещества (I) са с висока степен на чистота и се получават на база на етап (XIII) или (XXVI) с добив, в ловенето случ аи над 90%.

Съгласно изобретението, киселинен халогенид с формула (XXVI) х,о

Гi!

F,-Χ.

' Хал х/ ’^ча'X, (XXVI) в която хал. Х_? и X_ς означава флуор или хлор и

X и X | имат значенията, дадени във формула (I) взаимодейства или с естер на диметиламиноакриловата киселина с формула (CHq;)₇N-CH=CH-CO(.)R в разтворител, след което чрез прибавяне на амин RpNH_? и аминно заместване в акрилестерната част на първичното съединение се получава аминоакриловият естер (ХШ), или киселинният халогенид (XXVI) реагира веднага с един аминоакрилов естер с формула R|NH-CH=CH-COOR, като в този случаи отпада по-горе описаното аминно заместване, и се получава веднага съединение (ХШ).

Този аминоакрилов остатък с формула (ХШ), в която А, Хф Rj имат значенията, дадени за формула (I), Х_? и Х_я означават халоген, a R представлява обикновен, подходящ за образуване на естер органичен остатък, предимно метил, етил или пропил, се загрява с една помощна основа в същия разтворител и се циклизира до естер (XIV).

След това към тази смес се прибавя хетероцикъл, напр. аминът (XVII) и след приключване образуването на заместеното в

7-ма позиция съединение (XVI), естерната група в 3-та позиция се осапунба чрез прибавяне на една силна основа. След това реакционната смес се неутрализира чрез прибавяне на киселина и утаеното съединение (1) се изолира. Следващата схема онагледява примерно реакционната последователност на еднофазовия метод.

π (СНфХ

OR

2) Ri--NH₂ у б

RjHN

OR

Ϊ

Ο (XXVI)

j	(> II	o II
.1...	JJ	.).1 OR 1
! A’''	' x₂	I I 'X-NH 1 A X
(ХШ)

	1’	O il
осноВа
	^XA-'	1 N

(XIV)

R i N.

| Nil (XVH)

R₂

- (XVI) li Основа

2) Киселина

F	Д..	o Д	C) I Oh
¹	A......'	N ’'
\ /		1 Ri
........Y	(I)

• *

Във формула (I), както и (XIIIц (XIV), (XVI) и (XVII) обозначенията имат следните значения: а - сн, cf, са, с-оащ, с-сн₃,

R - обикновен органичен остатък, подходящ за образуване на естер, предимно етил, метил или пропил,

R1 - СрСуалкил, FCH_?CH_r, циклопропил, евентуално моно- до трикратно заместен с халоген фенил или циклопропил,

R₇ - водород, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, С оксоалкил. СН₂-СО-С₆Н₅, CH₂CH₂CO₂R₆, R’O₂C-CH=C-CO₂R₆, CH=CH-CO₂R₆ или CH₂CH₂-CN, където

R₆ означава водород или С₍-( алкил.

¥ - СН ·, или О,

Х[ - Н, халоген, NH₂, СН₃ и

Х₉ и Х\ са халоген.

За предпочитане синтезът на съединение (I), съгласно изобретението се провежда с етапи (XIII) и (XVII), в които

А означава СН, CF, СС1, С-ОСН₃, С-СН_3?R означава С^-Сд-алкил, С С₃. Si(CH₃)₃,

Rj означава С₇Н₅, евентуално моно- до трикратно заместен с флуор циклопропил или 2.4-дифлуорофенил,

R._? означава 1к СН₂-О-СН₃, СН₂-О-С₆Н₅, СН₂СН₂-СО-СН₃, ch₂ch₂co₂r₆, r₆o₂c-ch=c-co₂r₆, -ch=co₂r₆, ch₂ch₂cn, където R^ означава С₂-С₃-алкил ¥ означава СНили О,

X I означава Н или халоген, и

Х-. и Х₃ означават хлор или флуор.

Особено предпочитани съединения с горната формула са тези, в които

А означава СС1 или CF,

R означава СН₃ или С_?Н₅,

R j означава циклопропил,

R > означава водород,

Y означава CH ₇,

Х| означава водород,

Х _? означава флуор или хлор и X} означава флуор.

Съг ласно изобретението се получават също така и производни на З-хинолонкарбоновата киселина с обща формула

	-N F .1..	1	COOH
i	' ' N !	'’A''	1 N
N.. -f	1		P.j

в която означават а сн, cf, са, с-( )с 11 _ν с-а ц,

Xj Н, халоген, NH₂, СН_?,

Rj С-рС^-алкил., FCH₂CH._?-, циклопропил, евентуа.лно моно- до трикратно заместен с халоген фенил или циклопропил,

R_? водород, евентуално заместен алкил или фенил, или една общоприета, подходяща за защита на азотния атом група, предимно обаче етилова, като без да се изолират междинните етапи, киселинният халогенид с формула (XXVI ) о

JI

Хал

X, (XXVI) в която хал, Х₇ u Х₃ означават флуор или хлор, а А и Х^ имат по-горното значение, взаимодейства в разтворител с естер на д иметиламиноакриловата киселина с формула (CH₃)₂N-CH=CH-COOR след което чрез прибавяне на амин Rj-NH_? и аминно заместване в акрилестерната част на първичното съединение се получава аминоакрилов естер (XIII),

о |ι

Д

4.NH

в която A, Xj и имат значенията, дадени за формула (lb), Х_? и Х₃ означават халоген, a R представлява обикновен, подходящ за образуване на естер органичен остатък, предимно метил, етил, пропил, който се загрява с една помощна основа в разтворител и се циклизира до съединения с обща формула (XIV),

	у	о	О II
F	X	,1	OR
у-	'а'	'Д' {
		R1

(XIV) в която A, R. R], X | и Χ_λ имат предишните значения.

koumo съединения взаимодействат със съединения с обща формула 'N'' I

Rв която

Ry има предишното значение, н се превръщат в естери с обща формула (XXVII)

OR в която A, R. Rp R₇ и Xj имат предишните значения, от коигпо производните на З-хинолонкарбоновата киселина с формула (lb), конто се утаяват чрез неутрализация на реакционната смес.

Към особено предпочитаните съединения (I), които се получават по метода, съгласно изобретението, принадлежат и оптично активните производни, които се получават чрез взаимодействие на (XIII) с енантиомерно чисти амини (XVII a-d), които са описани в патенти DE-A-4 208 789 и DE-A-4 208 792, • · • · ♦

• ·

	13	• ·	·· ·····»· · ·
н		н		н		н
N..		,.Ν.		/X.		1
	nh		. 'nh		νη
		' -4/--- 1		” - 47--· 1

fb)

NH

Особено предпочитани единични съгласно изобретението са напр.

съединения.

получени

COOH

N' (XXX)

8-хлорЛ-имклопропил-7([8,$]-2,8-диазабиидкло[4.3.0]нон-8-ил)-6флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (XXX) и

F

N⁷

О

И соон 'ΝΓ (XVH1)

1-циклопропил-7([8,8]-2,8-диазабии.икло[4.3.0]нон-8-ил)-6,8-дифлуор1.4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (XVIII).

За провеждане на еднофазовня метод, съгласно изобретението, са подходящи всички достъпни инертни органични разтворители. Като примери могат да се назоват • · диметилетиленуреа (DMEU), димеипътропиленурса (DMPU), Nметилкапролактам, трет-бутанол, тетраметилуреа, сулфолан и диметоксиетан. Предимно се използват разтворители, които се смесват с вода като N-метилпиролидон (NMP), дизлим, Ν,Νдиметилформамид (DMF) или диоксан, особено се предпочита ΝΜΡ.

Циклизирането се провежда при възможно най-ниската температура. Обикновено температурите от 60 °C до 100 °C са достатъчни. Това може да се установи с помощта на ориентиращи предварителни опити при избран етап (ХШ) в избрана среда разтворител/помощна основа толкова лесно, колкото и оптималното количество разтворител.

Като помощни основи при циклизирането в органичния синтез могат да се използват обичайните съединения за свързване на киселина. За този етан могат да се споменат напр. калиев трет-бутанолат, бутиллитий, фениллитий, натриев етил ат, натриев хидрид, натриев или калиев карбонат и калиев или натриев флуорид. Може да е целесъобразно използването на излишък от 10 mol-% основа, евентуално и повече.

Предимно се използват натриев или калиев карбонат.

След приключване на циклизацията, при същата, евентуално при повишена температура се добавя допълнително напр. амин (XV) или (XVII). Оптималната температура на реакцията зависи от съединенията, участващи в нея и може да се лесно да се определи с един предварителен опит. Обикновено температури от 60 °C до 100 С са достатъчни.

След като заместването в 7-ма позиция в (XIV) завърши, реакционната смес се разрежда е вода и се охлажда. Обикновено водата е с обема на реакционната смес. След това за осапунването на естерната група се добавя алкална основа, предимно натриева * # • · основа, в еквимоларно количество или в излишък до около '10 тоРЖ Осапунването се провежда предимно при около 60 °C.

След това реакционната смес се разрежда още, при което обикновено се добавя вода с обем два пъти по-голям от този на реакционната смес. pH се регулира на около 7,8 с помощта на минерални киселини, предимно солна киселина или оцетна киселина и евентуално се охлажда до 0-5 °C. Утаеното желано съединение напр, (I) или (1Ь) накрая се изолира чрез филтруване на нутчфилтър.

Съединението (I) или (lb) се получава обикновено с чистота >95% с добив >85%, в повечепю случаи обаче - >90%· на база на изходното съединение (XIII).

Примери за изпълнение на изобретението

Следните примери онагледяват изобретението

1) Синтез на 8-хлор- 1-и,иклопропил-([8,8]-2,8-диа забицик ло- [4,3.0]нон-8-ил) -6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-З-хино линк арбонова киселина (XXX):

о о 1 I
	OR	К,ССц
	’4.NH

F. _ _	ο ..1.. 1 i	Ο Ί ί,Ι OR.
pz	01	1 ν' i

(XX) (XIX) н

^А I......_л ί NH

4...........⁷ (XXIX а)

F...	ο _; .1....	Ο . “OR
Η \ Ζ-... . N -Д^ζ	τ C1	ί ! φ Ν'
\ J \ Λ	A

J • · • ·

1) OH Mq.

2) H+/aq.

16	• · · · ·· • · ·· ! • · · · · * « · · · * .. ·· ···	• · • · · •	* * • · · · · · • »
	F	о II	< >
Ч у /	I 1 L ^!
N —- X	1 Ь	N у
<	V

((XXX)

а) през метилов естер (R = CH_;

10. g КлСО-з и 17,7 g (0.053 mol) XIX (метилов естер) се загряват 50 минути при 60 °C в 30 ml NMP. Добавят се 7.5 g (0,059 mol) SX-пиролопиперидин (XXIXа) и се бърка 90 минути при 90 С. Полученият естер (XXII) се осапунва с 33 g 8,5% натриева основа в продължение на 50 минути при 60 °C. След разреждане със 120 ml вода, pH се регулира на 7.8 с 6N солна киселина. След охлаждане до °C, утаеното съединение (XXX) се отделя върху нутч, измива се с 3 х 100 ml вода и се суши при 80 С под вакуум през нощта.

Добив: 19 g - 86,1% от теор. стойност (при 97,5 тегл.%) i през етилов естер (R = C-,H_S)

20,4 g К_?С( Д и 36,8 g (0.106 mol) XIX се загряват 2,5 часа при 80 °C в 60 ml диглим. Добавят се 15 g (0,118 mol) S,Sпиролопиперидин (XXIXa) и се бърка 4 часа при 90 до 100 °C. Полученият естер (XXII) се осапунва с 60 ml вода и 22 g 45%-на натриева основа в продължение на 2,5 часа при 80 °C. След разреждане с 240 ml вода, pH се регулира на 7.8 с 6N солна киселина. След охлаждане до 5 °C, утаеното съединение (XXX) се филтрува с вакуум, измива се с вода и се суши при 70 °C под вакуум.

Добив: 43 g - 06,5% от теор. стойност (при 96,5 тегл.%)

2) Синтез на 1-циклопропил-7([8,8]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8ил)-6,8-дифлуор-1_?4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (XVIII).

• *

	(_)	о
н	1	\|\|	и. - 'ОСД 2	С_?ССу
F··'	τ'	н	%·ΝΗ
			1

Will.

( i

Р.		1 1
F-'	1 V	'Ν '

(XXIV)

ОД1

NH (XXIXa)

Р„	,А
н _х у-·...
W X	Т	'N
\ ί \ Л	F	А

((XXV)

O

.J

oh

н N _	У........Ух \ 1 F	'N 1
1) OH7aq.		\ J
2) H+/aq.		/ \
--------------------------

((XVIII) r^;

Wer-

20,4 g K₂CO₃ u 35,2 g (0.106 mol) (XXIII) се загряват 1 час npu 60 °C в 60 ml NMP. (След 40 минути, чрез високоефективна течна хроматография (HPLC), се получават 97,6% (XXIV)). Добавят се

15,5 g (0,12 mol) S,S-nupoxonunepuguH (XXIXa). След 2 часа при 80 °C остават още 0.2% (XXIV) (HPLC). След добавяне на 60 ml вода и 12 g NaOH, полученият естер (XXV) се осапунва до (XVIII) в продължение на 4 часа при 60 °C. След разреждане с 240 ml вода, pH се регулира на 7.8 с 6N солна киселина. Съединението се филтрува с вакуум, измива се с вода и се суши при 70 °C под вакуум.

Добив: 38,1 g - 91,4%' от теор. стойност (при 98,9 тегл.%·)

3) Синтез на 1-циклопропил-6-флуор-7ч книперазинил)- и -/-<4етил-1-пиперазинил)-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (XXXIVa, b)

F·,,	,coa o h. il.
i 4	!	⁺ 1	NiC.Hk толузл
	p (Ш₃)Ч

(XXVIa)

О

F-, „С;О₂С_хН₅

F⁷ Ч,- ’'''ψ ’’WHh (XXXI)

(XXXII)

						-
		f ‘1	/------·,	F.	J.....	COjC₃F1₅
Г _Ц			r₇n nh	Г i	1
	1		\ ,/	1,.,.
				(-' N
	4>._			N'
F		'N 1	NMP/ K₂CC)>	\| 1 i N... ,J	i,
		£J.		r₇

XXXI11 )	(XVa R₇ = H)	( XXV! I a R₇ H )
	f XVb R₇ = QHj j	(XXVlIb R-= CjHs

	F '7'		o II	CCXJH
N .(>1I I1	(.)		i 1
NMP		I 1		V,-	'‘Ν' I
		1 N.... R-?	.„-I		,,(

(XXXTVa R_? = Η) (XXXIVI. r₇ = C₂H₅)

35,8 g (1),25 mol) етилов естер на диметиламиноакрилови. киселина и 27,3 g (0,27 mol) шриетиламин се поставят в 50 ml толуол и при 50 °C за 30 минути се добавят на капки 48,6 g (0,25 mol) 2,4,5-трифлуоробензоилхлорид (XXVIа). След това се бърка 1 час при 50 до 55 °C и след това при 30 до 36 °C се добавят на капки

17,3 g (0,28 mol) ледена оцетна киселина и 15,5 g (0,27 mol) циклопропиламин. След 1 час солите се екстрахират със 100 ml вода. Органичната фаза се изпарява при 40 °C под вакуум от водна помпа, Получават се 80,3 g (XXXII) като маслен остатък.

При добавяне на 250 ml N-метилпиролидон, маслото (ХХХ11) се разтваря и се загрява до 80-90 °C с 48,4 g (0,35 mol) калиев карбонат. След 1 час се добавят 86 g (1 mol) пиперазин (XVa). сьотв. 114 g (1 mol) N-етилпиперазин (XVb). Бърка се 1 час при 8090 °C и след това се разрежда със 150 ml вода.

След добавяне на 20 g (0,5 mol) NaOH, температурата се задържа 1 час при 70 °C и след това се разрежда с още 500 ml вода. Малки онечиствания на разтвора се филтруват и pH се регулира на

7,5 с полуконцентрирана солна киселина.

След охлаждане до 0-5 °C и след 2 часа, бетаинът (XXXIV) се филтрува, измива се с 2 х 200 ml вода и веществото се суши през нощта под вакуум.

Добиви: XXXIVa 71,4 g (98,0 тегл.%, HPLC) - 84,5% от теор. стойност

XXXIVb 78,2 g (98,5 тегл.%, HPLC) - 87,0% от теор. стойност.

4) Синтез на 1-циклопропил-6-флуор-7-(1-пиперазинил)- и -7-(4етил-1-пиперазинил)-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (XXXIVa. XXXIVb) • *

С) 1\|	20	» · · · · « • · · · • · · · · · · I	« · • » · · о
JL	CCbCoFR КлГО.		F	1 ,1
	...........- > DMEU		\| i
'Ci	„1		,и_х 1 F'’ 'А,-'·'	'N Д

(XXXV) (XXXIII) + UN NR—-----------------------><X\ a b.

F. ...... JI. CO₃qiL

N x,·· -μ···'

N. - Za

Lr₇ ι XXVI la R₇ = II.

(XXVIIb R₇ = C₂H₅)

1X01

2. HCI

	F	JC соон '7
	- N	'Ν’
ъ	1	4
Rt

(XXXIVa R у = 11.

. XXXI Vb R₇ = C J h)

82,4 g (XXXV) се разтварят в 250 ml DMEU u се загряват c

48.4 g (6,35 mol) калиев карбонат go 100-120 °C

След 2 часа се добавят 86 g (1 mol) пиперазин (XVa), съотв. 114 g (1 mol) N-етилпиперазин (XVb). Бърка се 1 час при 80-90 °C и се разрежда със 150 ml вода.

След добавяне на 20 g (0,5 mol) NaOH, температурата се задържа 1 час при 70 '’С и след това се разрежда с още 500 ml вода. Малки онечиствания на разтвора се филтруват и pH се регулира на

7,5 с полуконцентрирана солна киселина.

Добиви: XXXI Va 73,0 стойност (98,5 тегл.%, HPLC) - 86,8% от теор.

XXXIVb 77,2 g (99,0 тегл.%, HPLC) = 85,1/:¾ от теор.

стойност.

5) 7-(3-амино-1-пиролидинил)-8-х\0р-1-циклопропил-6-флуо р-1,4- дихидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина (XI)

Р	<? о II И X 1)
	ΐ		'’O-CFF к.,са
F·-'	'Г	а	⁴4.NH DMEU

С'1 (Х1\ R=< Н с)

, X	- .	о I..	0 1 - ' ’''ОЛД
F·⁷	1 у	1 ' N
	PJ1	А,

.......... J (XX, R=C₂Hs) ш,соьн

Q р .1 СО,С,Н₅

' у··'
CbgCON		\|
Н ''г '·	Л-,	’......
1 х	Ύ'	1
	а.	.1, / \

(X) (V) • ·

1. NaOH

2.IK 1

	• · · · • · ·	• · ·	• * » * _л
	• * ·	• · ·	« · ♦·*·
	• · ·
	·· ·	1 · ’ *

			o
	F,		..-tax

HiN
		i	1
	Ν'	У	1
		Cl

		(XI)

20,6 g (XIX, R = C₇H₅) се разтварят в 65 ml DMEU u ce загряват 2 часа c 12,2 g калиев карбонат go 100-120 °C

Добавят се 8,5 g 3-ацетамидопиролидин (V), Бърка се 1 час при 80-90 и след това реакционната смес се разрежда с 40 ml вода. Добавят се 10 g NaOH. След 4 часа при 90-100 °C се разрежда с още 125 ml вода, филтрува се и се неутрализира с полуконцентрирана солна киселина.

Твърдото вещество се филтрува, измива се с вода и изопропанол и се суши през нощта под вакуум.

Добив: 17,3 g (XI) (98,7 тегл.%, HPLC) - 83% от теор. стойност

Пример

Синтез на 1-циклопропил-6-флуор-7-( 1-пипер азинил)-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина (XXXIVa)

					o
	coa	со л .:11..		-Ά'·'	JI	('<!(,.11,
Ϊ 1	+					1
		ll -----------------------				1
	'''X (СНзУгХ	mOAJIJA	F		F	ДсНз).

(XXVla): X = F (XXVlb): X = Cl (XXXI) « » (ХХХШ1

ШОШЦО

----------------------- >

NMP

R;N (XXXIIa): X = F (XXXIIb): X = Cl

NH f

->

'N iXVa) (XXVIIaj (XXXTVa) етилов естер на диметиламиноакрилова mol) триетиламин се поставят в 50 ml

35,8 g (0,25 mol) киселина и 27,3 g (0,27 толуол и при 50 °C за 30 минути се добавя на капки смес от 24,3 g (0,125 mol) 2,4,5-трифлуоробензоилхлорид (XXVIа) и 26,3 g (0,125 mol) 2-хлор-4,5-дифлуорбензоилхлорид (XXVIb). След това се бърка 1 час при 50 до 55 °C и след това при 30 до 36 °C се добавят на капки 1.7,3 g (0,28 mol) ледена оцетна киселина и 15,5 g (0,27 mol) циклопропиламин, След 1 час солите се екстрахират със 100 ml вода, Органичната фаза се изпарява при 40 °C под вакуум е водна помпа. Получават се 81,5 g (XXXII a/b) като маслен остатък.

маслото

При добавяне на 250 ml N-метилниролидон, (ХХХПа/Ь) се разтваря и се загрява до 90-120 °C с 48,4 g (0,35 mol) калиев карбонат. След 2 часа се добавят 86 g (1 mol) пиперазин (XVa). Бърка се 1 час при 80-90 °C и след това се разрежда със 150 ml вода.

7,5 с полу концентрирана солна киселина,

стойност

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims

1. Еднофазов метод за получаване на производни на 3хинолонкарбоновата киселина с обща формула (1а)

F Т¹ 0 а Х)Н R' / 'N ¹ ; ’ Ν'' ί R % (1а) в която R’ и R образ уват заедно е азота с които с а свързани, един моно-

или бицикличен хетероцикъл, които евентуално може да съдържа във всички части на пръстена други азотни, кислородни или серни хетеро атоми и които евентуално може да е заместен и в която А означава СН, (Т. CCL ('-<)-( '1 Ц. С-СН₃.

Х| означава Н, халоген, NH_?, СН₃,

R| означава С_ГС₃-алкил, FCH_?CH_r, циклопронил, евентуално с халоген еднократно до трикратно заместен фенил или циклопронил, характеризиращ се с това, че без изолиране на междинните съединения, киселинни халогениди с формула (XXVI) % θ f„ .J-...,.

'·γ·' ‘Хал .1,.

Х/ ''А >

(XXVI) в която хал, Х₇ u X^ означава флуор или хлор и А и Х| имаш по-горе дадените значения, взаимодействат или с естер на диметиламиноакриловата киселина с формула ('CH^)._?N-CH=CHCOOR в разтворител, след което чрез прибавяне на амин RpNH_? и аминно заместване в акрилестерната част на първичното съединение се получава амино акриловият естер (XIII), или киселинният халогенид реагира веднага с един аминоакрилов естер с формула R.|NH-CH=CH-COOR, като в този случаи отпада погоре описаното аминно заместване, и се получава веднага съединение (XIII)

F. X·! 0 И О 1 ; ' OR /' ’ Δ ~' V X. 1 Ri

(XIII) където A, Хр Rj имат значенията, дадени за формула (1а), Х_о и Х^ означават халоген, a R представлява обикновен, подходящ за образуване на естер органичен остатък, предимно метил, етил или пропил, се загрява с една помощна основа в разтворител, при което се циклизират до съединения с обща формула (XIV)

i I F .1 0 li o OR 1 A ’n 1 1 Ri

(XIV)

6 която A, R, Rj u X·^ имат предишните значения, които без междинно изолиране, чрез взаимодействие с хетероциклични съединения

R'

NT1

R'· (V) където

R | и R _? имат горните значения, се превръщат в естери с обща формула

Чай·»·

F ¹ X |1 1 R’ - J. У 'а 'N R” 1 R

о

Д

OR в която A. R. Rj. R’, R” имат (XXVIII) предишните значения, от които чрез алкално осапунване на естерната група се получават производните на З-хинолонкарбоновата киселина с формула (1а), които се утаяват чрез неутрализация на реакционната смес.

2. Еднофазов метод, съгласно претенция 1, за получаване на производни на З-хинолонкарбоновата киселина с обща формула (1в),

р ^Х1 j; ii А. /ΧΟΗ 'N ^А^Х '^X'N^X 1 7 ^R1

(lb) в която

А означава CH, CF, CC1, C-OCH₃, C-CH_υ

X J ОЗНачава Η, халогсн. N (I _?, СН ₃,

R-Ι означава С|-С₃-алкил, FCH₉CH_?-, циклопропил, евентуално моно- до трикратно заместен с халоген фенил или циклопропил,

R₇ означава водород, евентуално заместен алкил или фенил, или една общоприета, подходяща за защита на азотния атом група, предимно обаче етилова, характеризиращ се с това, че без да се изолират междинните съединения, киселинният халогенид с формула (XXVI)

II

F„

Хал

X/ ' А'..... Х₂ (XXVI) в която хал, Х_? и Х₃ означават флуор или хлор, а А и Х₃ имат значението, съгласно претенция 1, взаимодейства в разтворител с естер на диметиламиноакриловата киселина с формула (CH₃)₂N-CH=CH-COOR след което чрез прибавяне на амин Rj-NH₂ и аминно заместване в акрилестерната част на първичното съединение се получава аминоакриловият естер (XIII),

Xi

F ..X

X₃ ^Z ''А.

х₂ • * където A, Xj u Rj имат значенията, дадени за формула (lb), Х_? и Х_? означават халоген, a R представлява обикновен,, подходящ за образуване на естер органичен остатък, предимно метил, етил, пропил, които се загрява с една помощна основа в разтворител и се циклизира до съединения с обща формула (XIV),

Х₁ о о

F Г Д 1 ‘ ) 1 OR V 'А ''N' R1

в която A, R, R_1? Х^ и Х₃ имат предишните значения, които съединения взаимодействат със съединения с обща формула (XV) н

I ,N_.

N

I r₇ (XV) в която

R- има предишното значение, и се превръщат в естери с обща формула. (XXVII)

X οо f ,ЛII

У''OR . '....... _Т ,-'^J

АN

NR,

R/

..XXVII) • · в която A, R, Rp R₇ u Х| имат предишните значения, от които чрез алкално осапунване на естерната група се получават производни на 3-хинолонкарбоновата киселина с формула (lb), които се утаяват чрез неутрализация на реакционната смес.

3. Еднофазов метод за получаване на производни на 3хинолонкарбоновата киселина с обща формула (Г)

F

κ, А.....~-·Ν ' · A J / / \_____-Y

X о ! ‘ II

л... А.. соон .1.

А.....''Ν''

I ^Rl (I) в която

А означава (ΊΙ. CF, СС1, ('-()(Ά, С-СН₃,

XI означава Н, халоген, ΝΗ_?, СН₃,

Υ означава СН_? или О,

R| означава СрС₃-алкил, FCH_?CH._?-, циклопропил, евентуално с халоген еднократно до трикратно заместен фенил или ицклопропил, <

Ro означ ава водород, 5 -метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, С₂-С₅-оксоаАкил, СН₂-СО-С₀Н₅, CH₂CH₂CO₂R₆, R₆O₂C-CH=CCO₂R₆, -CH=CH-CO₂R₆ или ch₂ch₂-cn, където

R₆ означава водород или С-рСуалкил.

характеризиращ се с това, че без да се изолират междинните съединения, киселинният халогенид с формула

A

Ο 'Хал

X,.

в която хал, Хо и Х^ означават флуор или хлор, а А и Х| имат значението, дадено за формула (I), взаимодейства в разтворител с естер на диметиламиноакриловата киселина с формула (CH₇)_ON-CH = CI1COOR, след което чрез прибавяне на амин Rj-NH_? и аминно заместване в акрилестерната част на първичното съединение, се получава аминоакриловият естер (XIII), х< оо

I РII

Р .1 Ji. 1.1 ' \ .Оor

I

Ri (XIII) където A, Xj u Rj имат значенията, дадени за формула (I), Х₂ и Х> означават халоген, a R представлява обикновен, подходящ за образуване на естер органичен остатък, предимно метил, етил или фенил, който се загрява с една помощна основа в разтворител и се циклизират до съединения с обща формула (XIV),

X, о о

I II ^!1 р ...J-,.. А. ...е,..

........' 'o' OR

Ix/^z 'A ' Ν' к

• · в която A, R_? Rp Х| и имат предишните значения, които съединения взаимодействат със съединения с обща формула (XVII)

R,

А.

NH в която

R 7 означ ава водород, 5-метил-2-оксо- 1,3-диоксолен-4-ил-метил, С₂-С₅-оксо алкил, СН₂-СО-С₆Н₅, CH₂CH₂CO₂R₆, R₆O₂C-CH=CCO₂R₆, -CH=CH-CO₂R₆ или ch₂ch₂-cn,

Y означ ава Cl I или О, и се превръщат в естери с обща формула (XVI)

F,.....2.., X j | ^:<'А / , ' N ' 1 N- А ........j >V·-·· Ri V -......Y

в кожно A, R, R j, Ry Y и Х| имат предишните значения, от които чрез алкално осапунване на естери ат а група се получават производни на 3-хинолонкарбоновата киселина с формула (I), които се утаяват чрез неутрализация на реакционната смес,

4. Метод, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че се използват акрилестери с формула (XIII), в к оято

А означава СН, CF, СС1, С-ОСНу С-СНу “W

V)

R означава обикновен органичен остатък, подходящ за образуване на естер,

R| означава СуСу алкил, FCH_?CH_r, циклопропил, евентуално моно- до трикратно заместен с халоген фенил или циклопропил,

Xi означава Н, халоген. NH-,. СЩ и

Х₉ и Ху означават халоген.

а като съединения с формула (XVII) се използват такива, в които R_? означава водород, СН₂-О-СН₂, СН^-О-С^Н^, СН₉СН-)-СО-С1Д, ch₂ch₂co₂r₆, r₆o₂c-ch=c-co₂r₆, -ch=co₂r₆, ch₂ch₂cn, където

R₍₁ означава Cj-Cyалкил.

Ύ означава СН₂ или О.

5 Метод, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че като киселинни халогениди с формула (XXVI) се използват такива, в к·. чип·. >

А означава СН, \ I означава водород,

Х₉ означава флуор или хлор и

Х₂ означава флуор, и като съединения с формула (XV) - такива, в които

R- означава водород или етил.

6, Метод, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се използват акрилестери с формула (XIII), в които

А означава (’(Ί или СЕ,

R означава СН₂ или (XIR.

R| означава циклопропил,

XI означава водород,

Хо означава флуор или хлор и

Х₃ означава флуор, и като съединения (XVII) такива, в които

R._? означава водород и r ·

Y означава СН_?.

7. Метод, съгласно претенции 1, 3, 4 и 6, характеризираш, се с това, че съединенията е формула (XVII) представляват енантиомерни вещества.

8. Метод, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съединението с формула (XVII) представлява енантиомерно съединение от групата съединения е формула (XXIXa) go (XXIXd)

н н Η .N... ^N- 1 ,Ν у 'NH NH • NH 1 / / ί. / 1.

(Ь) (_с) (d) (XXIX a-d)

9. Метод, съгласно претенции 1 до 8, характеризиращ се с това, че за циклизирането на съединение с формула (XIII) се използва калиев карбонат. като помощна основа.